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El exceso de glicina ocasiona una sobreestimulaci&#243;n de los receptores inhibidores de glicina&#44; siendo responsable de la aparici&#243;n de hipoton&#237;a y apnea&#44; y sobre los receptores excitatorios del N-metil-D-aspartato &#40;NMDAR&#41; provocando un da&#241;o neuronal citot&#243;xico por estimulaci&#243;n de receptores adicionales glicin&#233;rgicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cl&#237;nica y una relaci&#243;n de glicina en l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo &#40;LCR&#41;&#47;plasma<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;08 y la ausencia de la aciduria org&#225;nica son esenciales para el diagn&#243;stico&#46; Su confirmaci&#243;n requiere la medici&#243;n de la actividad del enzima GCS en el tejido hep&#225;tico&#44; o el estudio gen&#233;tico en fibroblastos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El tratamiento pretende la reducci&#243;n de los niveles plasm&#225;ticos de glicina por la conjugaci&#243;n de benzoato de sodio y por la administraci&#243;n de antagonistas del receptor de NMDA como la ketamina o el dextrometorfano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;7</span></a>&#46; Sin embargo&#44; las consecuencias neurol&#243;gicas de la HNC son devastadoras&#44; incluso si el tratamiento se instaura precozmente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;8</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se describe un caso cl&#237;nico de un neonato con una forma cl&#225;sica de HNC que presenta una nueva mutaci&#243;n&#58; Reci&#233;n nacido a t&#233;rmino que ingres&#243; por hipoton&#237;a severa presentando a los 2 d&#237;as movimientos miocl&#243;nicos y apnea recurrente evolucionando al coma&#46; Se demostr&#243; agenesia del cuerpo calloso con atrofia cerebral severa y un patr&#243;n brote-supresi&#243;n en el electroencefalograma&#46; Ante estos hallazgos se sospech&#243; HNC&#44; demostr&#225;ndose altos niveles de glicina en plasma y LCR&#44; y una alta proporci&#243;n de glicina LCR&#47;plasma &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; El an&#225;lisis gen&#233;tico en fibroblastos demostr&#243; una mutaci&#243;n en homocigosis del gen <span class="elsevierStyleItalic">GLDC</span> con una &#250;nica sustituci&#243;n en el nucle&#243;tido 1742 del ex&#243;n 15&#44; dando lugar a un cambio de prolina por arginina en la posici&#243;n 581&#58; &#40;c&#46;1742C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> G&#47;p&#46;P581R&#41;&#46; Aunque no se demostr&#243; consanguinidad en los progenitores&#44; ambos padres presentaron la misma mutaci&#243;n en heterocigosis&#46; El tratamiento se inici&#243; con f&#225;rmacos tradicionales como benzoato de sodio y dextrometorfano a los 11 d&#237;as de vida&#44; desapareciendo los movimientos miocl&#243;nicos y el estado de coma&#46; Se asoci&#243; una dieta restringida en prote&#237;nas&#44; glicina y otros amino&#225;cidos convertibles en esta como la treonina y la serina con ganancia ponderal adecuada&#46; Se mantuvo una situaci&#243;n neurol&#243;gica severa&#44; pero sin convulsiones y con niveles plasm&#225;ticos de glicina dentro de rangos normales&#46; No se registraron m&#225;s episodios de apnea&#44; y progresivamente adquiri&#243; llanto y degluci&#243;n&#46; A los 9 meses&#44; inger&#237;a la mayor parte de la alimentaci&#243;n por v&#237;a oral con mioclonias pero sin crisis convulsivas&#44; y atrofia cortical progresiva con retraso psicomotor grave&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante sospechar este error innato del metabolismo en reci&#233;n nacidos con episodios de apnea&#44; hipoton&#237;a y evoluci&#243;n a coma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; e iniciar el estudio precozmente&#44; ya que la HNC puede no detectarse en el screening realizado mediante t&#225;ndem masas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Se han descrito s&#237;ntomas cl&#237;nicos muy heterog&#233;neos en esta enfermedad&#44; algunos de ellos por mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">GLDC</span> identificados en estado heterocigoto&#44; homocigotos o compuestos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Algunas de las mutaciones est&#225;n asociadas con una actividad residual de la glicina decarboxilasa y la identificaci&#243;n de estas y la asociaci&#243;n a formas at&#237;picas puede ayudar a predecir qu&#233; pacientes pueden tener un fenotipo m&#225;s leve&#44; as&#237; como aquellos que puedan responder a la intervenci&#243;n terap&#233;utica temprana&#46; No obstante&#44; hay que considerar que la glicina posiblemente tambi&#233;n induce una lesi&#243;n prenatal grave en el sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta nueva mutaci&#243;n ha podido condicionar la evoluci&#243;n referida en este ni&#241;o&#46; No se ha descrito anteriormente una variante polim&#243;rfica en la uni&#243;n de la glicina&#46; Por otra parte&#44; esta mutaci&#243;n en homocigosis afecta a una posici&#243;n altamente conservada en la evoluci&#243;n filogen&#233;tica y tiene una alta probabilidad de ser pat&#243;gena y de ser la responsable de la enfermedad del paciente&#46; De este estudio se puede deducir que esta nueva mutaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">GLDC</span> en homocigosis da lugar a una forma neonatal de HNC en la que las crisis convulsivas han sido muy infrecuentes y con una inicial respuesta al tratamiento instaurado&#46; No obstante&#44; debemos ser cautos al describir fenotipos asociados a nuevas mutaciones que se refieran a un &#250;nico caso&#46; El conocer la etiolog&#237;a gen&#233;tica y poder aconsejar a las familias es fundamental para prevenir nuevos casos y tener en cuenta consideraciones bio&#233;ticas en el tratamiento de esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fechas de an&#225;lisis de glicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Plasma &#40;&#956;mol&#47;L&#41; &#40;N&#58; 81-436&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">LCR &#40;&#956;mol&#47;L&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Ratio LCR&#47;plasma &#40;N&#58; 0&#44;09--0&#44;097&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10 d&#237;as de vida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;651&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">262&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 mes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">315&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Una nueva mutación en el gen GLDC en la hiperglicinemia no cetósica
A new mutation in the GLDC gene in non-ketotic hyperglycinaemia
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V. Rodríguez-Beníteza, J.A. Arranzb, C. Mataa, J.L. Pérez-Naveroc, M. Gil-Camposc,
Autor para correspondencia
mercedes_gil_campos@yahoo.es

Autor para correspondencia.
a Unidad de Neonatología, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, España
b Unidad Metabólica, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, España
c Unidad de Metabolismo e Investigación Pediátrica, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, España. Instituto Maimónides de Investigación Biomédica, Córdoba (IMIBIC), España
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Tabla 1. Niveles plasmáticos y en líquido cefalorraquídeo de glicina para el diagnóstico y la evolución de un paciente pediátrico con hiperglicinemia no cetósica
Texto completo
Sr. Editor,

La hiperglicinemia no cetósica (HNC) es una enfermedad autosómica recesiva por una deficiencia en la división del sistema enzimático de la glicina mitocondrial (GCS) que presenta un complejo de cuatro proteínas codificadas en cuatro cromosomas diferentes. Defectos genéticos en cualquiera de las tres primeras han sido descritos en pacientes con diferentes fenotipos de HNC1–3. Hasta un 80% de pacientes tienen mutaciones diferentes en el gen glicina-decarboxilasa (GLDC)4 con supresión del gen GLDC en el 20%5,6. El exceso de glicina ocasiona una sobreestimulación de los receptores inhibidores de glicina, siendo responsable de la aparición de hipotonía y apnea, y sobre los receptores excitatorios del N-metil-D-aspartato (NMDAR) provocando un daño neuronal citotóxico por estimulación de receptores adicionales glicinérgicos3.

La clínica y una relación de glicina en líquido cefalorraquídeo (LCR)/plasma>0,08 y la ausencia de la aciduria orgánica son esenciales para el diagnóstico. Su confirmación requiere la medición de la actividad del enzima GCS en el tejido hepático, o el estudio genético en fibroblastos6. El tratamiento pretende la reducción de los niveles plasmáticos de glicina por la conjugación de benzoato de sodio y por la administración de antagonistas del receptor de NMDA como la ketamina o el dextrometorfano3,7. Sin embargo, las consecuencias neurológicas de la HNC son devastadoras, incluso si el tratamiento se instaura precozmente3,8.

Se describe un caso clínico de un neonato con una forma clásica de HNC que presenta una nueva mutación: Recién nacido a término que ingresó por hipotonía severa presentando a los 2 días movimientos mioclónicos y apnea recurrente evolucionando al coma. Se demostró agenesia del cuerpo calloso con atrofia cerebral severa y un patrón brote-supresión en el electroencefalograma. Ante estos hallazgos se sospechó HNC, demostrándose altos niveles de glicina en plasma y LCR, y una alta proporción de glicina LCR/plasma (tabla 1). El análisis genético en fibroblastos demostró una mutación en homocigosis del gen GLDC con una única sustitución en el nucleótido 1742 del exón 15, dando lugar a un cambio de prolina por arginina en la posición 581: (c.1742C> G/p.P581R). Aunque no se demostró consanguinidad en los progenitores, ambos padres presentaron la misma mutación en heterocigosis. El tratamiento se inició con fármacos tradicionales como benzoato de sodio y dextrometorfano a los 11 días de vida, desapareciendo los movimientos mioclónicos y el estado de coma. Se asoció una dieta restringida en proteínas, glicina y otros aminoácidos convertibles en esta como la treonina y la serina con ganancia ponderal adecuada. Se mantuvo una situación neurológica severa, pero sin convulsiones y con niveles plasmáticos de glicina dentro de rangos normales. No se registraron más episodios de apnea, y progresivamente adquirió llanto y deglución. A los 9 meses, ingería la mayor parte de la alimentación por vía oral con mioclonias pero sin crisis convulsivas, y atrofia cortical progresiva con retraso psicomotor grave.

Tabla 1.

Niveles plasmáticos y en líquido cefalorraquídeo de glicina para el diagnóstico y la evolución de un paciente pediátrico con hiperglicinemia no cetósica

Fechas de análisis de glicina  Plasma (μmol/L) (N: 81-436)  LCR (μmol/L)  Ratio LCR/plasma (N: 0,09--0,097) 
10 días de vida  1.651  262  0,16 
1 mes  675     
2 meses  315     
4 meses  515     
9 meses  382     

LCR: líquido cefalorraquídeo.

Es importante sospechar este error innato del metabolismo en recién nacidos con episodios de apnea, hipotonía y evolución a coma3, e iniciar el estudio precozmente, ya que la HNC puede no detectarse en el screening realizado mediante tándem masas9. Se han descrito síntomas clínicos muy heterogéneos en esta enfermedad, algunos de ellos por mutaciones del gen GLDC identificados en estado heterocigoto, homocigotos o compuestos4. Algunas de las mutaciones están asociadas con una actividad residual de la glicina decarboxilasa y la identificación de estas y la asociación a formas atípicas puede ayudar a predecir qué pacientes pueden tener un fenotipo más leve, así como aquellos que puedan responder a la intervención terapéutica temprana. No obstante, hay que considerar que la glicina posiblemente también induce una lesión prenatal grave en el sistema nervioso central3,5.

Esta nueva mutación ha podido condicionar la evolución referida en este niño. No se ha descrito anteriormente una variante polimórfica en la unión de la glicina. Por otra parte, esta mutación en homocigosis afecta a una posición altamente conservada en la evolución filogenética y tiene una alta probabilidad de ser patógena y de ser la responsable de la enfermedad del paciente. De este estudio se puede deducir que esta nueva mutación en GLDC en homocigosis da lugar a una forma neonatal de HNC en la que las crisis convulsivas han sido muy infrecuentes y con una inicial respuesta al tratamiento instaurado. No obstante, debemos ser cautos al describir fenotipos asociados a nuevas mutaciones que se refieran a un único caso. El conocer la etiología genética y poder aconsejar a las familias es fundamental para prevenir nuevos casos y tener en cuenta consideraciones bioéticas en el tratamiento de esta enfermedad10.

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