Carta al Editor
Una nueva mutación en el gen GLDC en la hiperglicinemia no cetósica
A new mutation in the GLDC gene in non-ketotic hyperglycinaemia
V. Rodríguez-Beníteza, J.A. Arranzb, C. Mataa, J.L. Pérez-Naveroc, M. Gil-Camposc,
Autor para correspondencia
a Unidad de Neonatología, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, España
b Unidad Metabólica, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, España
c Unidad de Metabolismo e Investigación Pediátrica, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, España. Instituto Maimónides de Investigación Biomédica, Córdoba (IMIBIC), España
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Hasta un 80% de pacientes tienen mutaciones diferentes en el gen glicina-decarboxilasa (<span class="elsevierStyleItalic">GLDC)</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> con supresión del gen GLDC en el 20%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>. El exceso de glicina ocasiona una sobreestimulación de los receptores inhibidores de glicina, siendo responsable de la aparición de hipotonía y apnea, y sobre los receptores excitatorios del N-metil-D-aspartato (NMDAR) provocando un daño neuronal citotóxico por estimulación de receptores adicionales glicinérgicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La clínica y una relación de glicina en líquido cefalorraquídeo (LCR)/plasma<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,08 y la ausencia de la aciduria orgánica son esenciales para el diagnóstico. Su confirmación requiere la medición de la actividad del enzima GCS en el tejido hepático, o el estudio genético en fibroblastos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. El tratamiento pretende la reducción de los niveles plasmáticos de glicina por la conjugación de benzoato de sodio y por la administración de antagonistas del receptor de NMDA como la ketamina o el dextrometorfano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,7</span></a>. Sin embargo, las consecuencias neurológicas de la HNC son devastadoras, incluso si el tratamiento se instaura precozmente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,8</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se describe un caso clínico de un neonato con una forma clásica de HNC que presenta una nueva mutación: Recién nacido a término que ingresó por hipotonía severa presentando a los 2 días movimientos mioclónicos y apnea recurrente evolucionando al coma. Se demostró agenesia del cuerpo calloso con atrofia cerebral severa y un patrón brote-supresión en el electroencefalograma. Ante estos hallazgos se sospechó HNC, demostrándose altos niveles de glicina en plasma y LCR, y una alta proporción de glicina LCR/plasma (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). El análisis genético en fibroblastos demostró una mutación en homocigosis del gen <span class="elsevierStyleItalic">GLDC</span> con una única sustitución en el nucleótido 1742 del exón 15, dando lugar a un cambio de prolina por arginina en la posición 581: (c.1742C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> G/p.P581R). Aunque no se demostró consanguinidad en los progenitores, ambos padres presentaron la misma mutación en heterocigosis. El tratamiento se inició con fármacos tradicionales como benzoato de sodio y dextrometorfano a los 11 días de vida, desapareciendo los movimientos mioclónicos y el estado de coma. Se asoció una dieta restringida en proteínas, glicina y otros aminoácidos convertibles en esta como la treonina y la serina con ganancia ponderal adecuada. Se mantuvo una situación neurológica severa, pero sin convulsiones y con niveles plasmáticos de glicina dentro de rangos normales. No se registraron más episodios de apnea, y progresivamente adquirió llanto y deglución. A los 9 meses, ingería la mayor parte de la alimentación por vía oral con mioclonias pero sin crisis convulsivas, y atrofia cortical progresiva con retraso psicomotor grave.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante sospechar este error innato del metabolismo en recién nacidos con episodios de apnea, hipotonía y evolución a coma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, e iniciar el estudio precozmente, ya que la HNC puede no detectarse en el screening realizado mediante tándem masas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Se han descrito síntomas clínicos muy heterogéneos en esta enfermedad, algunos de ellos por mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">GLDC</span> identificados en estado heterocigoto, homocigotos o compuestos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Algunas de las mutaciones están asociadas con una actividad residual de la glicina decarboxilasa y la identificación de estas y la asociación a formas atípicas puede ayudar a predecir qué pacientes pueden tener un fenotipo más leve, así como aquellos que puedan responder a la intervención terapéutica temprana. No obstante, hay que considerar que la glicina posiblemente también induce una lesión prenatal grave en el sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,5</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta nueva mutación ha podido condicionar la evolución referida en este niño. No se ha descrito anteriormente una variante polimórfica en la unión de la glicina. Por otra parte, esta mutación en homocigosis afecta a una posición altamente conservada en la evolución filogenética y tiene una alta probabilidad de ser patógena y de ser la responsable de la enfermedad del paciente. De este estudio se puede deducir que esta nueva mutación en <span class="elsevierStyleItalic">GLDC</span> en homocigosis da lugar a una forma neonatal de HNC en la que las crisis convulsivas han sido muy infrecuentes y con una inicial respuesta al tratamiento instaurado. No obstante, debemos ser cautos al describir fenotipos asociados a nuevas mutaciones que se refieran a un único caso. El conocer la etiología genética y poder aconsejar a las familias es fundamental para prevenir nuevos casos y tener en cuenta consideraciones bioéticas en el tratamiento de esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">LCR: líquido cefalorraquídeo.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fechas de análisis de glicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Plasma (μmol/L) (N: 81-436) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">LCR (μmol/L) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Ratio LCR/plasma (N: 0,09--0,097) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 días de vida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.651 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td 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| 2024 Noviembre | 27 | 11 | 38 |
| 2024 Octubre | 496 | 37 | 533 |
| 2024 Septiembre | 230 | 35 | 265 |
| 2024 Agosto | 270 | 59 | 329 |
| 2024 Julio | 238 | 39 | 277 |
| 2024 Junio | 243 | 28 | 271 |
| 2024 Mayo | 294 | 33 | 327 |
| 2024 Abril | 258 | 31 | 289 |
| 2024 Marzo | 203 | 26 | 229 |
| 2024 Febrero | 281 | 39 | 320 |
| 2024 Enero | 249 | 20 | 269 |
| 2023 Diciembre | 254 | 16 | 270 |
| 2023 Noviembre | 351 | 26 | 377 |
| 2023 Octubre | 301 | 28 | 329 |
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| 2023 Agosto | 184 | 19 | 203 |
| 2023 Julio | 202 | 28 | 230 |
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| 2023 Marzo | 194 | 22 | 216 |
| 2023 Febrero | 216 | 19 | 235 |
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| 2022 Diciembre | 105 | 18 | 123 |
| 2022 Noviembre | 128 | 38 | 166 |
| 2022 Octubre | 80 | 44 | 124 |
| 2022 Septiembre | 66 | 37 | 103 |
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| 2022 Julio | 56 | 36 | 92 |
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| 2022 Mayo | 105 | 34 | 139 |
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| 2022 Marzo | 73 | 31 | 104 |
| 2022 Febrero | 85 | 22 | 107 |
| 2022 Enero | 69 | 22 | 91 |
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| 2021 Noviembre | 79 | 36 | 115 |
| 2021 Octubre | 90 | 67 | 157 |
| 2021 Septiembre | 75 | 37 | 112 |
| 2021 Agosto | 48 | 31 | 79 |
| 2021 Julio | 48 | 34 | 82 |
| 2021 Junio | 78 | 42 | 120 |
| 2021 Mayo | 63 | 27 | 90 |
| 2021 Abril | 114 | 97 | 211 |
| 2021 Marzo | 101 | 38 | 139 |
| 2021 Febrero | 69 | 19 | 88 |
| 2021 Enero | 62 | 34 | 96 |
| 2020 Diciembre | 52 | 24 | 76 |
| 2020 Noviembre | 83 | 23 | 106 |
| 2020 Octubre | 67 | 22 | 89 |
| 2020 Septiembre | 46 | 13 | 59 |
| 2020 Agosto | 40 | 21 | 61 |
| 2020 Julio | 61 | 13 | 74 |
| 2020 Junio | 41 | 4 | 45 |
| 2020 Mayo | 45 | 12 | 57 |
| 2020 Abril | 49 | 16 | 65 |
| 2020 Marzo | 37 | 20 | 57 |
| 2020 Febrero | 55 | 19 | 74 |
| 2020 Enero | 46 | 20 | 66 |
| 2019 Diciembre | 61 | 16 | 77 |
| 2019 Noviembre | 34 | 10 | 44 |
| 2019 Octubre | 36 | 15 | 51 |
| 2019 Septiembre | 51 | 22 | 73 |
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| 2019 Julio | 53 | 17 | 70 |
| 2019 Junio | 43 | 22 | 65 |
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| 2019 Marzo | 48 | 15 | 63 |
| 2019 Febrero | 88 | 24 | 112 |
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| 2018 Noviembre | 67 | 17 | 84 |
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| 2017 Marzo | 35 | 2 | 37 |
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| 2016 Noviembre | 67 | 6 | 73 |
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| 2014 Noviembre | 2 | 0 | 2 |
| 2014 Octubre | 3 | 0 | 3 |
| 2014 Septiembre | 3 | 2 | 5 |
| 2014 Agosto | 4 | 2 | 6 |
| 2014 Julio | 10 | 2 | 12 |
| 2014 Junio | 13 | 3 | 16 |
| 2014 Mayo | 8 | 3 | 11 |
| 2014 Abril | 16 | 7 | 23 |
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| 2014 Febrero | 25 | 11 | 36 |
| 2014 Enero | 43 | 31 | 74 |
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