Presentamos el caso de una recién nacida a término, fruto de un embarazo sin incidencias. Peso bajo para la edad gestacional. Los padres eran primos carnales de origen paquistaní, con 2 hijos varones sanos de embarazos anteriores. El examen inicial reveló megalocórnea y microcoria bilaterales.
En la primera semana de vida, experimentó letargo, desaturaciones de oxígeno y bradicardia. La analítica de sangre detectó acidosis metabólica grave (pH: 7,17; PCO2: 51mmHg; HCO3: 18,6mmol/l y EB: –9mmol/l) con hipoproteinemia, hipoalbuminemia (proteína total: 2,8g/dl y albúmina: 1,4g/dl) y creatinina elevada: 1,03mg/dl. El análisis de orina objetivó proteinuria en rango nefrótico (600mg/dl). La resonancia magnética craneal mostró alteraciones leves de la señal a nivel de la sustancia blanca periventricular. En combinación con las anomalías oculares, estos hallazgos llevaron a sospechar de síndrome de Pierson (SP).
La paciente recibió tratamiento sintomático. A pesar de las medidas de soporte, desarrolló insuficiencia renal progresiva (creatinina y urea máximas: 3,07mg/dl y 142mg/dl, respectivamente), con múltiples alteraciones del equilibrio ácido-base y de electrolitos, anemia e hipertensión arterial sistémica descontrolada.
A los 2 meses de edad, el cuadro evolucionó a un shock cardiogénico, que no respondió al tratamiento. Teniendo en cuenta el curso clínico de la enfermedad y su pésimo pronóstico, se acordó retirar el soporte vital. La paciente falleció pocas horas después.
Se llevó a cabo estudio genético de la paciente. Se recogió una muestra de sangre en K3-EDTA y se extrajo el ADN linfocitario para estudio molecular. Se obtuvieron fragmentos de ADN amplificados de los 32 exones codificantes y las regiones intrónicas adyacentes del gen LAMB2 mediante PCR. Los fragmentos fueron sometidos a cribado de mutaciones mediante secuenciación directa con un analizador Applied Biosystems® 3500 DX, y se compararon con la secuencia consenso del transcrito NM_002292.3. El análisis detectó una variante sospechosa en homocigosis (c.1405+2dupT) en el intrón 10 del gen LAMB2, que posteriormente se confirmó con el hallazgo de la misma mutación en heterocigosis en ambos progenitores. Esta mutación no se ha documentado previamente en las bases de datos en las que realizamos las búsquedas (HGMD®, LOVD, ExAC Browser y 1000 genomas), ni como polimorfismo ni en asociación con el SP. No obstante, la mutación podría afectar el sitio donante de splicing en el intrón 10, dando lugar a un splicing aberrante y a una proteína disfuncional.
El SP es una enfermedad autosómica recesiva infrecuente y letal. Sus manifestaciones características incluyen malformaciones oculares y síndrome nefrótico congénito. Se produce por mutaciones en el gen LAMB2, localizado en el cromosoma 3p21, que codifica la proteína laminina beta-2. La laminina beta-2 se expresa en la membrana basal glomerular, donde contribuye al anclaje y diferenciación de los pedicelos de los podocitos1. La pérdida de integridad de esta membrana produce proteinuria e hipoalbuminemia masivas, lo que lleva a enfermedad renal terminal y, en la mayoría de los casos, a la muerte en los primeros meses de vida. La laminina beta-2 también se expresa en el tejido conjuntivo de las estructuras oculares y nerviosas, causando un amplio abanico de disfunción ocular y neurológica.
Actualmente se conocen 52 mutaciones asociadas al SP (HGMD®). Algunas de las mutaciones conocidas en el gen LAMB2 muestran una correlación genotipo/fenotipo. Se han descrito distintas mutaciones, en algunos casos asociadas con la pérdida total de la función de la proteína y en otros manteniendo parcialmente la función2–4. La mutación detectada en nuestra paciente no se había descrito anteriormente, ni como polimorfismo ni asociada al SP. Según los resultados de los programas de predicción mutation t@sting y Human Splicing Finder, lo más probable es que la mutación afecte a la región de corte y empalme del intrón 10 del LAMB2, lo que daría como resultado el splicing aberrante de la proteína laminina beta-2 y su disfunción. Además, se han descrito otras mutaciones patogénicas en c.1405+1G>A5 y c.1405+3A>T66, que afectarían a la misma región de splicing que la mutación en nuestra paciente, lo que apoya la hipótesis de su patogenicidad.
En las enfermedades autosómicas recesivas (AR), las mutaciones de novo son infrecuentes, y los individuos heterocigóticos no suelen presentar manifestaciones clínicas. Considerando que esta mutación puede ser patogénica, y teniendo en cuenta la herencia AR de esta enfermedad, la presencia de esta mutación en homocigosis es la causa más probable de la enfermedad de nuestra paciente.
En este tipo de enfermedades es importante conocer la causa genética, para poder establecer el riesgo de recurrencia, y ofrecer asesoramiento genético adecuado y opciones para prevenir su recurrencia en familias afectadas. En las enfermedades AR, cuando ambos progenitores son portadores sanos, el riesgo de recurrencia es del 25%.
Para confirmar la patogenicidad de esta mutación es necesaria la publicación de otros casos de pacientes con SP con la misma mutación, junto con la realización de ensayos funcionales, que no siempre están disponibles. Si llega a confirmarse, es probable que esta mutación, en particular, esté asociada con un fenotipo grave, ya que la enfermedad en nuestra paciente fue de comienzo neonatal con alteraciones oculares, renales y neurológicas, y una evolución letal a los 2 meses de edad.
