La formulación de los medicamentos pediátricos sigue planteando un problema a nivel mundial, especialmente para enfermedades como la tuberculosis, que precisan terapias combinadas, prolongadas y un adecuado cumplimiento1. En este documento un grupo de expertos españoles en tuberculosis infantil, y en el área de medicamentos pediátricos, proponen diversas estrategias que pueden ser útiles para facilitar el tratamiento de los niños con tuberculosis en España.

Entre febrero y marzo de 2015 la Red Española de Estudio de la Tuberculosis Pediátrica2 (pTBred) desarrolló la primera fase del Proyecto Magistral1, una encuesta focalizada en conocer cómo se administran los medicamentos antituberculosos en niños en nuestro país. Se envió a todas las instituciones pertenecientes a dicha red. Los resultados reflejaron una falta de consenso nacional en la administración de antituberculosos en niños, propiciada por la escasez de presentaciones pediátricas específicas. La mayoría de los pediatras prescriben comprimidos, que se deben triturar y diluir, mientras que el resto prescriben fórmulas magistrales (FM), cuyas preparaciones y concentraciones difieren entre los diferentes servicios de farmacia hospitalarios1.

La heterogeneidad en la administración de estos fármacos podría poner en riesgo el exquisito cumplimiento que precisa el tratamiento de la tuberculosis. Ante esta situación pTBred propuso elaborar un pionero documento sobre la administración de medicación antituberculosa en niños, dirigido especialmente a la población infantil que no es susceptible de deglutir formas farmacéuticas sólidas1. Se prioriza la elaboración de suspensiones de isoniacida, pirazinamida y etambutol, pues las formas farmacéuticas líquidas son las que se adaptan mejor a dicha población. No se incluye rifampicina, pues se trata del único antituberculoso de primera línea que está comercializado en suspensión3. Además, se analiza la posibilidad de uso de formas farmacéuticas pediátricas con concentraciones fijas de antituberculosos, según las dosis necesarias en niños, ajustadas por kg de peso. El documento ha sido elaborado y consensuado con los principales expertos en tuberculosis y en medicamentos pediátricos del ámbito nacional, y está respaldado por sociedades científicas de reconocido prestigio.

La isoniacida es un fármaco fácilmente soluble en agua4, incompatible con azúcares como la sacarosa5, con máxima estabilidad6 a pH 6. En niños malnutridos, en infectados por el VIH, en lactantes alimentados con lactancia materna exclusiva y en embarazadas que reciben isoniacida se recomienda la suplementación con piridoxina, debido a la interacción de la isoniacida con el metabolismo de esta vitamina.

En España no se dispone de solución oral de isoniacida, aunque sí existe en otros países, pudiéndose importar como medicamento extranjero a una concentración de 10mg/mL. Esta concentración es la recomendada en diferentes formularios7,8 y la que se elabora como FM con mayor frecuencia. Sin embargo, en niños con pesos superiores a 5kg, y hasta que son capaces de deglutir los comprimidos comercializados, esta concentración implica la administración de elevados volúmenes.

Las FM recogidas en los formularios de referencia en España utilizan como excipiente el sorbitol7,8. Sin embargo, su uso puede presentar problemas de intolerancia y efecto laxante osmótico a dosis altas7,9. La elaboración de una formulación más concentrada (50mg/ml) permitiría reducir el volumen a administrar y disminuir la cantidad de sorbitol, facilitando la dosificación y el cumplimiento, y reduciendo los posibles efectos adversos asociados a los excipientes.

Por su sencillez en la elaboración, compatibilidad de excipientes y posibilidad de mejorar la adherencia al tratamiento, se propone la FM con la concentración de 50mg/ml. En la tabla 1 se especifican ambas concentraciones. En su elaboración debe utilizarse la isoniacida como materia prima y no como medicamento comercializado, ya que se ha observado pérdida de actividad con estos últimos, por su contenido en lactosa10. Se recomienda asociar siempre de rutina la vitamina B6.

La pirazinamida se presenta como polvo cristalino blanco, escasamente soluble en agua. Forma suspensiones que sedimentan con facilidad, pudiendo redispersarse con la agitación. En España no se dispone de una presentación comercializada de pirazinamida en suspensión oral11, pero sí está disponible en algunos países a una concentración de 50mg/ml.

La elaboración de una suspensión de pirazinamida a concentración de 10mg/ml está referenciada en algunos formularios12, si bien la FM más ampliamente referenciada es la de 100mg/ml, incluida en diferentes formularios nacionales e internacionales7,12–14. Por su facilidad de preparación y amplia documentación disponible, es la FM propuesta en este documento (tabla 2). Para su elaboración, la materia prima debería ser la primera opción, aunque también podría elaborarse a partir de comprimidos comerciales, tal y como se realiza en los estudios de estabilidad de la fórmula13.

El etambutol hidrocloruro es un polvo cristalino blanco, higroscópico, inodoro y de sabor amargo4,15–17. Una solución acuosa al 2% tiene un pH de 3,7-4. Presenta actividad óptica al tener 2 átomos de carbono quirales. El etambutol es el nombre que se le da al isómero dextro. El isómero levo no es activo y se relaciona con la neuropatía óptica15. El etambutol presenta una buena biodisponibilidad por vía oral y se elimina principalmente inalterado por orina16.

No existe ninguna formulación líquida oral comercializada en el mundo. En nuestro país solo disponemos de comprimidos de 400mg, muy difíciles de partir o dispersar. Existen comprimidos de 100mg en otros países17.

La concentración de etambutol en la mayoría de las FM oscila entre 25, 50 y 100mg/ml, y se preparan a partir de etambutol polvo o de los comprimidos, según la disponibilidad de materia prima18–20. La FM de etambutol propuesta en este documento18–21 (concentración 50mg/ml) se refleja en la tabla 3.

Dadas las características que presenta la fisiopatología de la tuberculosis, resulta imprescindible la asociación de varios fármacos con el objetivo de curar la enfermedad y prevenir la aparición de resistencias.

En la población pediátrica está perfectamente justificado promover el desarrollo de formulaciones que faciliten la adherencia al tratamiento. Idealmente, debería disponerse de una FM conjunta con los fármacos orales de primera línea: isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol. Sin embargo, esto es complicado de conseguir.

Las FM en forma de suspensión oral tienen un periodo de caducidad más reducido, ya que los principios activos en solución o suspensión se degradan más rápidamente que las formas sólidas, y pueden presentar problemas de compatibilidad e interacción entre sus componentes. El número de medicamentos comercializados por la industria farmacéutica a nivel mundial, en solución con 2 o más principios activos, es anecdótico.

Los fármacos antituberculosos tienen características físico-químicas diferentes. La isoniacida es incompatible con azúcares como la sacarosa5, y el vehículo de elección es el sorbitol7,8. Es mucho más soluble en agua que el etambutol y la pirazinamida, y forma soluciones acuosas. La pirazinamida es la menos soluble y las formulaciones resultantes son suspensiones. La pirazinamida y el etambutol pueden formularse con sacarosa15,22.

No se dispone de bibliografía que respalde la estabilidad físico-química de una formulación combinada con 3 o 4 fármacos antituberculosos en solución o suspensión. Esta información sería necesaria para garantizar la calidad y seguridad que precisaría dicha formulación, sobre todo en un tratamiento tan complejo como el de la tuberculosis, y en una población tan sensible como la pediátrica.

En algunos países existen comercializados kits23 con 3 fármacos formulados individualmente en forma líquida. Desde el punto de vista de la formulación magistral, la elaboración y estandarización en mg/ml de fórmulas líquidas monocomponentes de antituberculosos sería la estrategia terapéutica más adecuada para la población pediátrica, y más segura desde el punto de vista galénico. El reto se plantea en la optimización de los volúmenes a administrar por cada medicamento, acordes a la edad del paciente, y que al mismo tiempo sean compatibles con la estabilidad físico-química de cada fórmula. Estos kits no están disponibles en España.

Las presentaciones farmacéuticas que combinan 2, 3 o 4 fármacos antituberculosos en un solo comprimido (fixed-dose-combinations [FDC]) tienen indudables ventajas frente a la administración individual de los fármacos. Facilitan la adherencia y minimizan los errores de dosificación, disminuyendo el riesgo de fracaso terapéutico y la selección de cepas resistentes. Sin embargo, su desarrollo conlleva importantes dificultades técnicas. En los últimos años ha sido posible gracias a una sofisticada infraestructura de laboratorios farmacéuticos24.

Numerosos estudios farmacocinéticos han demostrado que la dosis por kg de antituberculosos en niños debe ser mayor que la correspondiente en adultos25–27. Estos hallazgos, junto con la baja toxicidad de los fármacos antituberculosos descrita en población pediátrica28, determinaron en el año 2010 la actualización de las dosis de estos medicamentos en niños29 por parte de la OMS (tabla 4). Estas dosis son las recomendadas actualmente por el Comité de Medicamentos de la Asociación Española de Pediatría30. En el año 2014 la OMS realiza una segunda actualización, que reduce el rango inferior de la dosis recomendada de isoniacida a 7mg/kg, para facilitar el desarrollo de FDC dirigidas a población pediátrica31.

Las FDC de fármacos antituberculosos disponibles en España basan su posología en el rango terapéutico de las dosis empleadas en adultos, y solo están autorizadas para su uso a partir de cierta edad y/o peso (tabla 5). Su utilización fuera de ficha técnica en niños más pequeños conlleva a menudo la necesidad de fraccionar o triturar los comprimidos, con riesgo de alterar la biodisponibilidad de los fármacos y, especialmente, de administrar dosis inadecuadas, subóptimas o elevadas de algún componente.

Cuando las FDC se utilizan dentro del rango de edad y peso autorizados por ficha técnica, solo Rifinah® (isoniacida+rifampicina) se adecua a las dosis pediátricas establecidas por la OMS. Por el contrario, las FDC disponibles que incluyen 3 y 4 fármacos no alcanzan la dosis recomendada de isoniacida, que debe ajustarse mediante la administración adicional de dicho medicamento. Aumentar el número de comprimidos de las FDC para alcanzar el rango terapéutico de isoniacida supondría la administración de dosis excesivas de etambutol en el caso de Rimstar®, o de rifampicina y pirazinamida en el caso de Rifater®. En 2009 la OMS estableció unas recomendaciones para el uso de las FDC en niños según el peso, y advirtió de que ninguna de las combinaciones disponibles entonces era adecuada para su prescripción en pediatría32.

El desarrollo de FDC exclusivamente pediátricas precisa adaptar las dosis al rango de seguridad y eficacia en el niño, y favorecer su deglución mediante formulaciones líquidas o dispersables. Las presentaciones líquidas son más fáciles de administrar, pero los comprimidos dispersables ofrecen ventajas en lugares con pocos recursos, ya que facilitan su conservación, transporte y almacenamiento. La adición de edulcorantes y saborizantes, a menudo necesaria para mejorar la palatabilidad, supone un riesgo incrementado de interacción con los principios activos33.

Tras solventar estos problemas, TB Alliance y la OMS, en colaboración con UNITAID y USAID, promovieron el desarrollo y distribución de las primeras FDC adecuadas para el tratamiento de la TB pediátrica34,35 en menores de 25kg. Se trata de comprimidos dispersables que contienen isoniacida 50mg, rifampicina 75mg y pirazinamida 150mg para la fase de inducción, y la misma dosificación, sin la pirazinamida, para la fase de mantenimiento (tabla 6). El comprimido es pequeño, puede disolverse fácilmente en agua y tiene buen sabor. En esta formulación no se ha incorporado el etambutol, que debe añadirse por separado, en caso de desconocer la sensibilidad de la cepa del paciente o del caso índice. Esto podría solventarse con el diseño de una FDC con la misma dosificación de isoniacida, rifampicina y pirazinamida, pero que incorporase 100mg etambutol por comprimido. Esta nueva alternativa supondría una notable mejora en el tratamiento convencional de la tuberculosis en niños.

Sin embargo, estas nuevas FDC pediátricas también plantean ciertos inconvenientes. Por un lado, la dosis se establece de acuerdo con rangos muy amplios de peso, lo que conlleva un riesgo de sobredosificación, especialmente en los niños más pequeños. Las dosis recomendadas en menores de 4kg todavía no se han establecido, debido a la falta de datos farmacocinéticos. A partir de 25kg, la OMS recomienda administrar las FDC de adultos, pese a los problemas potenciales de infradosificación y toxicidad previamente mencionados. En nuestra opinión, esto se podría solucionar administrando 5 comprimidos de las FDC pediátricas a los niños entre 20 y 29kg, y 6 comprimidos a los niños entre 30 y 39kg. En pacientes con peso igual o superior a los 40kg podrían emplearse las FDC comercializadas para el tratamiento de la tuberculosis en el adulto, ajustando si es necesario con la administración adicional de alguno de los fármacos por separado.

Solo las FDCs pediátricas que han sido precualificadas36 por la OMS ofrecen garantías de calidad, seguridad y eficacia comparables a las que se aplican en la Unión Europea. Desafortunadamente, la combinación de 50mg de isoniacida y 75mg de rifampicina (con o sin 150mg de pirazinamida) no ha sido todavía precualificada por la OMS, encontrándose actualmente en fase de evaluación. En países de alta prevalencia de tuberculosis se distribuyen a través del Global TB Drug Facility de la OMS. En nuestro entorno, una vez superado el procedimiento de precualificación, lo deseable es poder disponer de estas nuevas FDC pediátricas a través de su solicitud como medicamento extranjero a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

Los fármacos antituberculosos, con independencia de su formulación, deben tomarse preferentemente por la mañana, en ayunas y de forma secuencial, sin mezclar en el mismo vaso, cuchara o jeringa oral.

Para la administración de dosis inferiores a las de los comprimidos el uso de formulaciones líquidas permite mejor el ajuste de dosis, por lo que es lo ideal y la primera opción que propone el documento, junto con las nuevas FDC pediátricas.

Los comprimidos deben tomarse preferentemente enteros. En caso de que el paciente tenga problemas para deglutirlos, todas las formulaciones sólidas de fármacos antituberculosos pueden manipularse para facilitar su administración. Los comprimidos pueden triturarse y las cápsulas pueden abrirse37–39. Esta opción se debe reservar solo para los siguientes casos: cuando la dosis se ajusta al contenido de una forma sólida o a medio comprimido, cuando el niño rechaza las formas líquidas por sus características organolépticas o cuando no se dispone de otro tipo de formulación.

El fármaco triturado tiene un sabor más intenso que los fragmentos de mayor tamaño37. Por ello, en niños es habitual que los fármacos deban mezclarse con alimentos, aunque esta opción debería reservarse solo para casos de intolerancia gastrointestinal. La medicación mezclada debe desecharse tras 30min si no se ha administrado37–39. Debe tenerse en cuenta que la suspensión del fármaco triturado en líquido puede dar lugar a problemas de agregación, sedimentación o precipitación40, con una posible pérdida de estabilidad.

En el caso de la isoniacida, el alimento debe ser bajo en grasas, ya que enlentecen su absorción y, si es posible, con baja concentración en azúcares, que lo inactivarían37–39. En el caso de los lactantes se puede disolver en una cucharada de agua templada y mezclarse con una pequeña cantidad de leche materna o fórmula de continuación37–39.

El etambutol puede administrarse con una pequeña cantidad de zumo o compota de manzana37–40. Tarda 10min en disolverse39. No se recomienda mezclarlo con otro tipo de líquidos o jarabes, pues puede no ser estable, o no enmascarar el sabor amargo del fármaco39,40. Por último, no existe restricción para la administración del comprimido triturado de pirazinamida con ningún alimento.

En todos los casos, la cantidad de alimento a añadir debe ser pequeña, de manera que se asegure que el niño toma la dosis completa37–39.

En caso de vómitos, la dosis se puede repetir si han pasado menos de 30min desde la administración. En caso de olvidar una dosis se debe administrar el fármaco tan pronto como sea posible, siempre que falten al menos 12h antes de la siguiente toma37–40.

En el caso de las FDC de adultos están formulados como comprimidos recubiertos. Los excipientes del recubrimiento son los habituales de cualquier proceso de compresión normal, por lo que no cabe esperar interferencias en la absorción del fármaco una vez triturado. Si se decide utilizar FDC de adultos en pediatría, en niños con un peso>30kg, las dosis recomendadas se resumen en la tablas 7–9.

Se presenta un documento de expertos y multidisciplinar que establece recomendaciones para el tratamiento de la tuberculosis en niños, focalizado sobre todo en aquellos que aún no han desarrollado la capacidad de deglutir formas farmacéuticas sólidas. El documento propone la preparación de FM de isoniacida, pirazinamida y etambutol con la mejor concentración posible para su uso en niños, establece recomendaciones sobre el uso de las FDC autorizadas en nuestro país, e invita a las autoridades competentes a acelerar la llegada a España de las nuevas FDC pediátricas, una vez que superen el proceso de precualificación. En casos en los que el uso de formulación líquida no sea posible, el documento propone formas de administración mediante comprimidos triturados, mezcladas con alimentos en casos de intolerancia gastrointestinal.

Consideramos este documento como una oportunidad sin precedentes en nuestro país, que será de gran utilidad para pediatras y farmacéuticos. El estricto cumplimiento del tratamiento, y asegurar la administración de dosis óptimas de fármacos, constituyen pilares fundamentales en el control y erradicación de la tuberculosis. Conseguir este objetivo en el caso de los niños es sin duda lo que pretende este documento.

Proyecto avalado por todas las sociedades e instituciones firmantes. Proyecto financiado por la Beca de Investigación de la AEP 2013.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.