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Vol. 85. Núm. 6.
Páginas 323.e1-323.e11 (Diciembre 2016)
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Vol. 85. Núm. 6.
Páginas 323.e1-323.e11 (Diciembre 2016)
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DOI: 10.1016/j.anpedi.2016.06.012
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Recomendaciones para la elaboración y administración de fármacos antituberculosos en niños. Segunda fase del Proyecto Magistral de la Red Española de Estudio de la Tuberculosis Pediátrica (pTBred)
Recommendations for the preparation and administration of antituberculosis drugs in children. Second phase of the Magistral Project of the Spanish Network for the Study of Paediatric Tuberculosis (pTBred)
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Roi Piñeiro Péreza,b,c,
Autor para correspondencia
roipineiro@telefonica.net

Autor para correspondencia.
, Begoña Santiago Garcíaa,b, Belén Rodríguez Marrodánd, Fernando Baquero-Artigaoa,b, Cecilia M. Fernández-Llamazaresc,d, María Goretti López-Ramosd, Joan Vinent Genestard, David Gómez-Pastrana Durána,e, María José Mellado Peñaa,b,c, Grupo de Trabajo del Proyecto Magistral de pTBred
a Red Española de Estudio de la Tuberculosis Pediátrica (pTBred)
b Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP)
c Comité de Medicamentos de la Asociación Española de Pediatría (CM-AEP)
d Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH)
e Sociedad Española de Neumología Pediátrica (SENP)
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Tablas (9)
Tabla 1. Fórmulas magistrales de la isoniacida. Propuestas del documento
Tabla 2. Fórmula magistral de la pirazinamida. Propuesta del documento
Tabla 3. Fórmula magistral del etambutol. Propuesta del documento
Tabla 4. Dosis pediátricas de fármacos antituberculosos orales de primera línea según las recomendaciones de la OMS
Tabla 5. FDC disponibles en España
Tabla 6. Nuevos FDC pediátricos para el tratamiento de la tuberculosis en niños (OMS y TB Alliance, 2015)
Tabla 7. Dosis recomendadas de Rimstar® en niños de más de 30kg
Tabla 8. Dosis recomendadas de Rifater® en niños de más de 30kg
Tabla 9. Dosis recomendadas de Rifinah® en niños de más de 30kg
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Resumen

La Red Española de Estudio de la Tuberculosis Pediátrica ha evidenciado una falta de consenso nacional en la administración de antituberculosos en niños, propiciada por la escasez de presentaciones pediátricas específicas. Es prioritario homogeneizar el tratamiento de la tuberculosis en niños en nuestro país. Un grupo de expertos españoles en tuberculosis infantil y en el área de medicamentos pediátricos proponen una actuación conjunta, con la finalidad de mejorar esta situación en nuestro medio. Para ello se constituye un Grupo de Trabajo, liderado por pTBred, en el que participan otras 5 sociedades e instituciones científicas. Se proponen las siguientes fórmulas magistrales en forma de suspensión o solución oral para el tratamiento de la tuberculosis en niños: isoniacida 50mg/ml, pirazinamida 100mg/ml y etambutol 50mg/ml. Se especifican materias primas, periodo de validez y condiciones de conservación y administración. Se establecen recomendaciones para el uso de fármacos combinados a dosis fijas. Si no se consigue la dosis apropiada mediante fármacos combinados a dosis fijas, y no se dispone de fórmula magistral, se recomienda la administración mediante comprimidos triturados. El adecuado cumplimiento terapéutico y la administración de dosis óptimas de los fármacos antituberculosos constituyen pilares fundamentales en el control y erradicación de la enfermedad. La oportunidad de disponer de este documento multidisciplinar en España favorecerá el correcto tratamiento de la tuberculosis pediátrica, y será una guía útil para todos los pediatras y farmacéuticos que lo precisen.

Palabras clave:
Tuberculosis
Niños
Guía de práctica clínica
Fármacos antituberculosos
Formulación magistral
Abstract

The Spanish Network for the Study of Paediatric Tuberculosis has shown a lack of national consensus on the treatment of tuberculosis in children, partly due to the unavailability of paediatric presentations of antituberculosis drugs. The harmonisation of tuberculosis treatment in children is a priority in Spain. A joint action is proposed by a group of Spanish experts in childhood tuberculosis and in the area of Paediatric Pharmacology. To this end, a pTBred-led workgroup of members from five scientific bodies has been created. Drug pharmaceutical compounding in oral suspensions or oral solutions are recommended as follows: isoniazid 50mg/mL, pyrazinamide 100mg/mL, and ethambutol 50mg/mL. Raw materials, period of validity, and storage conditions are specified. Recommendations for the use of fixed-dose combination drugs are also established. If oral solutions/suspensions or fixed-dose combination drugs are not appropriate, the use of crushed tablets is recommended. Adherence to treatment and optimal dosing of antituberculosis drugs are critical in the control and eradication of TB. This multidisciplinary document provides an opportunity to promote the appropriate treatment of paediatric tuberculosis in Spain, and should become a useful tool for paediatricians and pharmacists.

Keywords:
Tuberculosis
Children
Clinical practice guideline
Antituberculosis drugs
Drug pharmaceutical compounding
Texto completo
Introducción y estado del arte

La formulación de los medicamentos pediátricos sigue planteando un problema a nivel mundial, especialmente para enfermedades como la tuberculosis, que precisan terapias combinadas, prolongadas y un adecuado cumplimiento1. En este documento un grupo de expertos españoles en tuberculosis infantil, y en el área de medicamentos pediátricos, proponen diversas estrategias que pueden ser útiles para facilitar el tratamiento de los niños con tuberculosis en España.

Entre febrero y marzo de 2015 la Red Española de Estudio de la Tuberculosis Pediátrica2 (pTBred) desarrolló la primera fase del Proyecto Magistral1, una encuesta focalizada en conocer cómo se administran los medicamentos antituberculosos en niños en nuestro país. Se envió a todas las instituciones pertenecientes a dicha red. Los resultados reflejaron una falta de consenso nacional en la administración de antituberculosos en niños, propiciada por la escasez de presentaciones pediátricas específicas. La mayoría de los pediatras prescriben comprimidos, que se deben triturar y diluir, mientras que el resto prescriben fórmulas magistrales (FM), cuyas preparaciones y concentraciones difieren entre los diferentes servicios de farmacia hospitalarios1.

La heterogeneidad en la administración de estos fármacos podría poner en riesgo el exquisito cumplimiento que precisa el tratamiento de la tuberculosis. Ante esta situación pTBred propuso elaborar un pionero documento sobre la administración de medicación antituberculosa en niños, dirigido especialmente a la población infantil que no es susceptible de deglutir formas farmacéuticas sólidas1. Se prioriza la elaboración de suspensiones de isoniacida, pirazinamida y etambutol, pues las formas farmacéuticas líquidas son las que se adaptan mejor a dicha población. No se incluye rifampicina, pues se trata del único antituberculoso de primera línea que está comercializado en suspensión3. Además, se analiza la posibilidad de uso de formas farmacéuticas pediátricas con concentraciones fijas de antituberculosos, según las dosis necesarias en niños, ajustadas por kg de peso. El documento ha sido elaborado y consensuado con los principales expertos en tuberculosis y en medicamentos pediátricos del ámbito nacional, y está respaldado por sociedades científicas de reconocido prestigio.

Fórmula magistral de isoniacida

La isoniacida es un fármaco fácilmente soluble en agua4, incompatible con azúcares como la sacarosa5, con máxima estabilidad6 a pH 6. En niños malnutridos, en infectados por el VIH, en lactantes alimentados con lactancia materna exclusiva y en embarazadas que reciben isoniacida se recomienda la suplementación con piridoxina, debido a la interacción de la isoniacida con el metabolismo de esta vitamina.

En España no se dispone de solución oral de isoniacida, aunque sí existe en otros países, pudiéndose importar como medicamento extranjero a una concentración de 10mg/mL. Esta concentración es la recomendada en diferentes formularios7,8 y la que se elabora como FM con mayor frecuencia. Sin embargo, en niños con pesos superiores a 5kg, y hasta que son capaces de deglutir los comprimidos comercializados, esta concentración implica la administración de elevados volúmenes.

Las FM recogidas en los formularios de referencia en España utilizan como excipiente el sorbitol7,8. Sin embargo, su uso puede presentar problemas de intolerancia y efecto laxante osmótico a dosis altas7,9. La elaboración de una formulación más concentrada (50mg/ml) permitiría reducir el volumen a administrar y disminuir la cantidad de sorbitol, facilitando la dosificación y el cumplimiento, y reduciendo los posibles efectos adversos asociados a los excipientes.

Por su sencillez en la elaboración, compatibilidad de excipientes y posibilidad de mejorar la adherencia al tratamiento, se propone la FM con la concentración de 50mg/ml. En la tabla 1 se especifican ambas concentraciones. En su elaboración debe utilizarse la isoniacida como materia prima y no como medicamento comercializado, ya que se ha observado pérdida de actividad con estos últimos, por su contenido en lactosa10. Se recomienda asociar siempre de rutina la vitamina B6.

Tabla 1.

Fórmulas magistrales de la isoniacida. Propuestas del documento

Isoniacida 10mg/ml
Solución oral 
Isoniacida 1g
Sorbitol 70% solución 50ml
Agua conservante c.s.p. 100ml
Contiene sorbitol (0,35g/ml), metilparabén y propilparabén
Plazo de validez: 30 días
Conservación: en nevera, protegido de la luz y del aire 
Isoniacida 50mg/ml
Solución oral 
Isoniacida 5g
Sorbitol 70% solución 50ml
Agua conservante c.s.p. 100ml
Contiene sorbitol (0,35g/ml), metilparabén y propilparabén
Plazo de validez: 30 días
Conservación: en nevera, protegido de la luz y del aire 
Fórmula magistral de pirazinamida

La pirazinamida se presenta como polvo cristalino blanco, escasamente soluble en agua. Forma suspensiones que sedimentan con facilidad, pudiendo redispersarse con la agitación. En España no se dispone de una presentación comercializada de pirazinamida en suspensión oral11, pero sí está disponible en algunos países a una concentración de 50mg/ml.

La elaboración de una suspensión de pirazinamida a concentración de 10mg/ml está referenciada en algunos formularios12, si bien la FM más ampliamente referenciada es la de 100mg/ml, incluida en diferentes formularios nacionales e internacionales7,12–14. Por su facilidad de preparación y amplia documentación disponible, es la FM propuesta en este documento (tabla 2). Para su elaboración, la materia prima debería ser la primera opción, aunque también podría elaborarse a partir de comprimidos comerciales, tal y como se realiza en los estudios de estabilidad de la fórmula13.

Tabla 2.

Fórmula magistral de la pirazinamida. Propuesta del documento

Pirazinamida 100mg/ml
Suspensión oral 
Pirazinamida 10g
Jarabe simple c.s.p. 100ml
Contiene sacarosa (0,8g/ml)
Plazo de validez: 30 días
Conservación: en nevera o temperatura ambiente. Proteger de la luz
Agitar antes de usar 
Fórmula magistral de etambutol

El etambutol hidrocloruro es un polvo cristalino blanco, higroscópico, inodoro y de sabor amargo4,15–17. Una solución acuosa al 2% tiene un pH de 3,7-4. Presenta actividad óptica al tener 2 átomos de carbono quirales. El etambutol es el nombre que se le da al isómero dextro. El isómero levo no es activo y se relaciona con la neuropatía óptica15. El etambutol presenta una buena biodisponibilidad por vía oral y se elimina principalmente inalterado por orina16.

No existe ninguna formulación líquida oral comercializada en el mundo. En nuestro país solo disponemos de comprimidos de 400mg, muy difíciles de partir o dispersar. Existen comprimidos de 100mg en otros países17.

La concentración de etambutol en la mayoría de las FM oscila entre 25, 50 y 100mg/ml, y se preparan a partir de etambutol polvo o de los comprimidos, según la disponibilidad de materia prima18–20. La FM de etambutol propuesta en este documento18–21 (concentración 50mg/ml) se refleja en la tabla 3.

Tabla 3.

Fórmula magistral del etambutol. Propuesta del documento

Etambutol 50mg/ml
Solución oral 
Etambutol 5g
Ácido cítrico monohidratado 0,3g
Agua estéril 30ml
Jarabe simple c.s.p. 100ml
Contiene sacarosa (0,6g/ml)
Plazo de validez: 30 días
Conservación: temperatura ambiente
No es necesario agitar antes de usar 
Fórmula magistral conjunta ¿es posible?

Dadas las características que presenta la fisiopatología de la tuberculosis, resulta imprescindible la asociación de varios fármacos con el objetivo de curar la enfermedad y prevenir la aparición de resistencias.

En la población pediátrica está perfectamente justificado promover el desarrollo de formulaciones que faciliten la adherencia al tratamiento. Idealmente, debería disponerse de una FM conjunta con los fármacos orales de primera línea: isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol. Sin embargo, esto es complicado de conseguir.

Las FM en forma de suspensión oral tienen un periodo de caducidad más reducido, ya que los principios activos en solución o suspensión se degradan más rápidamente que las formas sólidas, y pueden presentar problemas de compatibilidad e interacción entre sus componentes. El número de medicamentos comercializados por la industria farmacéutica a nivel mundial, en solución con 2 o más principios activos, es anecdótico.

Los fármacos antituberculosos tienen características físico-químicas diferentes. La isoniacida es incompatible con azúcares como la sacarosa5, y el vehículo de elección es el sorbitol7,8. Es mucho más soluble en agua que el etambutol y la pirazinamida, y forma soluciones acuosas. La pirazinamida es la menos soluble y las formulaciones resultantes son suspensiones. La pirazinamida y el etambutol pueden formularse con sacarosa15,22.

No se dispone de bibliografía que respalde la estabilidad físico-química de una formulación combinada con 3 o 4 fármacos antituberculosos en solución o suspensión. Esta información sería necesaria para garantizar la calidad y seguridad que precisaría dicha formulación, sobre todo en un tratamiento tan complejo como el de la tuberculosis, y en una población tan sensible como la pediátrica.

En algunos países existen comercializados kits23 con 3 fármacos formulados individualmente en forma líquida. Desde el punto de vista de la formulación magistral, la elaboración y estandarización en mg/ml de fórmulas líquidas monocomponentes de antituberculosos sería la estrategia terapéutica más adecuada para la población pediátrica, y más segura desde el punto de vista galénico. El reto se plantea en la optimización de los volúmenes a administrar por cada medicamento, acordes a la edad del paciente, y que al mismo tiempo sean compatibles con la estabilidad físico-química de cada fórmula. Estos kits no están disponibles en España.

Fármacos combinados a dosis fijas en pediatría

Las presentaciones farmacéuticas que combinan 2, 3 o 4 fármacos antituberculosos en un solo comprimido (fixed-dose-combinations [FDC]) tienen indudables ventajas frente a la administración individual de los fármacos. Facilitan la adherencia y minimizan los errores de dosificación, disminuyendo el riesgo de fracaso terapéutico y la selección de cepas resistentes. Sin embargo, su desarrollo conlleva importantes dificultades técnicas. En los últimos años ha sido posible gracias a una sofisticada infraestructura de laboratorios farmacéuticos24.

Numerosos estudios farmacocinéticos han demostrado que la dosis por kg de antituberculosos en niños debe ser mayor que la correspondiente en adultos25–27. Estos hallazgos, junto con la baja toxicidad de los fármacos antituberculosos descrita en población pediátrica28, determinaron en el año 2010 la actualización de las dosis de estos medicamentos en niños29 por parte de la OMS (tabla 4). Estas dosis son las recomendadas actualmente por el Comité de Medicamentos de la Asociación Española de Pediatría30. En el año 2014 la OMS realiza una segunda actualización, que reduce el rango inferior de la dosis recomendada de isoniacida a 7mg/kg, para facilitar el desarrollo de FDC dirigidas a población pediátrica31.

Tabla 4.

Dosis pediátricas de fármacos antituberculosos orales de primera línea según las recomendaciones de la OMS

Dosis diaria recomendada mg/kg (rango)Dosis (rango) en mg/día según peso corporal
5kg  10kg  15kg  20kg  30kg  40kg  50kg 
INH
10 (7-15)  50 (35-75)  100 (70-150)  150 (105-225)  200 (140-300)  300 (210-300)  300 (280-300)  300 
RIF
15 (10-20)  75 (50-100)  150 (100-200)  225 (150-300)  300 (200-400)  450 (300-600)  600 (400-600)  600 
PZA
35 (30-40)  175 (150-200)  350 (300-400)  525 (450-600)  700 (600-800)  1050 (900-1200)  1400 (1200-1600)  1750 (1500-2000) 
ETH
20 (15-25)  100 (75-125)  200 (150-250)  300 (225-375)  400 (300-500)  600 (450-750)  800 (600-1000)  1000 (750-1250) 

ETH: etambutol; INH: isoniacida; PZA: pirazinamida; RIF: rifampicina.

Las FDC de fármacos antituberculosos disponibles en España basan su posología en el rango terapéutico de las dosis empleadas en adultos, y solo están autorizadas para su uso a partir de cierta edad y/o peso (tabla 5). Su utilización fuera de ficha técnica en niños más pequeños conlleva a menudo la necesidad de fraccionar o triturar los comprimidos, con riesgo de alterar la biodisponibilidad de los fármacos y, especialmente, de administrar dosis inadecuadas, subóptimas o elevadas de algún componente.

Tabla 5.

FDC disponibles en España

FDC comercializadas  2 fármacos
INH:RIF
(Rifinah®
3 fármacos
INH:RIF:PZA
(Rifater®
4 fármacos
INH:RIF:PZA:ETH
(Rimstar®
Composición (mg)
INH:RIF:PZA:ETH 
150:300  50:120:300  75:150:400:275 
Presentación  Comprimidos
recubiertos 
Comprimidos
recubiertos 
Comprimidos
recubiertos 
Indicación ficha técnica (edad y peso)  >12 años
>50kg 
>12 años  >8 años
>30kg 
Comprimidos/día ficha técnica  2 comprimidos  <40kg: 3 comprimidos
40-49kg: 4 comprimidos
50-64kg: 5 comprimidos
>65kg: 6 comprimidos 
30-37kg: 2 comprimidos
38-54kg: 3 comprimidos
55-70kg: 4 comprimidos
>70kg: 5 comprimidos 

ETH: etambutol; FDC: fixed-dose combination; INH: isoniacida; PZA: pirazinamida; RIF: rifampicina.

Cuando las FDC se utilizan dentro del rango de edad y peso autorizados por ficha técnica, solo Rifinah® (isoniacida+rifampicina) se adecua a las dosis pediátricas establecidas por la OMS. Por el contrario, las FDC disponibles que incluyen 3 y 4 fármacos no alcanzan la dosis recomendada de isoniacida, que debe ajustarse mediante la administración adicional de dicho medicamento. Aumentar el número de comprimidos de las FDC para alcanzar el rango terapéutico de isoniacida supondría la administración de dosis excesivas de etambutol en el caso de Rimstar®, o de rifampicina y pirazinamida en el caso de Rifater®. En 2009 la OMS estableció unas recomendaciones para el uso de las FDC en niños según el peso, y advirtió de que ninguna de las combinaciones disponibles entonces era adecuada para su prescripción en pediatría32.

El desarrollo de FDC exclusivamente pediátricas precisa adaptar las dosis al rango de seguridad y eficacia en el niño, y favorecer su deglución mediante formulaciones líquidas o dispersables. Las presentaciones líquidas son más fáciles de administrar, pero los comprimidos dispersables ofrecen ventajas en lugares con pocos recursos, ya que facilitan su conservación, transporte y almacenamiento. La adición de edulcorantes y saborizantes, a menudo necesaria para mejorar la palatabilidad, supone un riesgo incrementado de interacción con los principios activos33.

Tras solventar estos problemas, TB Alliance y la OMS, en colaboración con UNITAID y USAID, promovieron el desarrollo y distribución de las primeras FDC adecuadas para el tratamiento de la TB pediátrica34,35 en menores de 25kg. Se trata de comprimidos dispersables que contienen isoniacida 50mg, rifampicina 75mg y pirazinamida 150mg para la fase de inducción, y la misma dosificación, sin la pirazinamida, para la fase de mantenimiento (tabla 6). El comprimido es pequeño, puede disolverse fácilmente en agua y tiene buen sabor. En esta formulación no se ha incorporado el etambutol, que debe añadirse por separado, en caso de desconocer la sensibilidad de la cepa del paciente o del caso índice. Esto podría solventarse con el diseño de una FDC con la misma dosificación de isoniacida, rifampicina y pirazinamida, pero que incorporase 100mg etambutol por comprimido. Esta nueva alternativa supondría una notable mejora en el tratamiento convencional de la tuberculosis en niños.

Tabla 6.

Nuevos FDC pediátricos para el tratamiento de la tuberculosis en niños (OMS y TB Alliance, 2015)

Rango de peso (kg)N.° de comprimidos
Intensificación
(INH:RIF:PZA 50:75:150) 
Mantenimiento
(INH:RIF 50:75) 
4-7 
8-11 
12-15 
16-24 
>25  FDC adulto

ETH: etambutol; FDC: fixed-dose combination; INH: isoniacida; PZA: pirazinamida; RIF: rifampicina.

Sin embargo, estas nuevas FDC pediátricas también plantean ciertos inconvenientes. Por un lado, la dosis se establece de acuerdo con rangos muy amplios de peso, lo que conlleva un riesgo de sobredosificación, especialmente en los niños más pequeños. Las dosis recomendadas en menores de 4kg todavía no se han establecido, debido a la falta de datos farmacocinéticos. A partir de 25kg, la OMS recomienda administrar las FDC de adultos, pese a los problemas potenciales de infradosificación y toxicidad previamente mencionados. En nuestra opinión, esto se podría solucionar administrando 5 comprimidos de las FDC pediátricas a los niños entre 20 y 29kg, y 6 comprimidos a los niños entre 30 y 39kg. En pacientes con peso igual o superior a los 40kg podrían emplearse las FDC comercializadas para el tratamiento de la tuberculosis en el adulto, ajustando si es necesario con la administración adicional de alguno de los fármacos por separado.

Solo las FDCs pediátricas que han sido precualificadas36 por la OMS ofrecen garantías de calidad, seguridad y eficacia comparables a las que se aplican en la Unión Europea. Desafortunadamente, la combinación de 50mg de isoniacida y 75mg de rifampicina (con o sin 150mg de pirazinamida) no ha sido todavía precualificada por la OMS, encontrándose actualmente en fase de evaluación. En países de alta prevalencia de tuberculosis se distribuyen a través del Global TB Drug Facility de la OMS. En nuestro entorno, una vez superado el procedimiento de precualificación, lo deseable es poder disponer de estas nuevas FDC pediátricas a través de su solicitud como medicamento extranjero a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

Administración de la medicación

Los fármacos antituberculosos, con independencia de su formulación, deben tomarse preferentemente por la mañana, en ayunas y de forma secuencial, sin mezclar en el mismo vaso, cuchara o jeringa oral.

Para la administración de dosis inferiores a las de los comprimidos el uso de formulaciones líquidas permite mejor el ajuste de dosis, por lo que es lo ideal y la primera opción que propone el documento, junto con las nuevas FDC pediátricas.

Los comprimidos deben tomarse preferentemente enteros. En caso de que el paciente tenga problemas para deglutirlos, todas las formulaciones sólidas de fármacos antituberculosos pueden manipularse para facilitar su administración. Los comprimidos pueden triturarse y las cápsulas pueden abrirse37–39. Esta opción se debe reservar solo para los siguientes casos: cuando la dosis se ajusta al contenido de una forma sólida o a medio comprimido, cuando el niño rechaza las formas líquidas por sus características organolépticas o cuando no se dispone de otro tipo de formulación.

El fármaco triturado tiene un sabor más intenso que los fragmentos de mayor tamaño37. Por ello, en niños es habitual que los fármacos deban mezclarse con alimentos, aunque esta opción debería reservarse solo para casos de intolerancia gastrointestinal. La medicación mezclada debe desecharse tras 30min si no se ha administrado37–39. Debe tenerse en cuenta que la suspensión del fármaco triturado en líquido puede dar lugar a problemas de agregación, sedimentación o precipitación40, con una posible pérdida de estabilidad.

En el caso de la isoniacida, el alimento debe ser bajo en grasas, ya que enlentecen su absorción y, si es posible, con baja concentración en azúcares, que lo inactivarían37–39. En el caso de los lactantes se puede disolver en una cucharada de agua templada y mezclarse con una pequeña cantidad de leche materna o fórmula de continuación37–39.

El etambutol puede administrarse con una pequeña cantidad de zumo o compota de manzana37–40. Tarda 10min en disolverse39. No se recomienda mezclarlo con otro tipo de líquidos o jarabes, pues puede no ser estable, o no enmascarar el sabor amargo del fármaco39,40. Por último, no existe restricción para la administración del comprimido triturado de pirazinamida con ningún alimento.

En todos los casos, la cantidad de alimento a añadir debe ser pequeña, de manera que se asegure que el niño toma la dosis completa37–39.

En caso de vómitos, la dosis se puede repetir si han pasado menos de 30min desde la administración. En caso de olvidar una dosis se debe administrar el fármaco tan pronto como sea posible, siempre que falten al menos 12h antes de la siguiente toma37–40.

En el caso de las FDC de adultos están formulados como comprimidos recubiertos. Los excipientes del recubrimiento son los habituales de cualquier proceso de compresión normal, por lo que no cabe esperar interferencias en la absorción del fármaco una vez triturado. Si se decide utilizar FDC de adultos en pediatría, en niños con un peso>30kg, las dosis recomendadas se resumen en la tablas 7–9.

Tabla 7.

Dosis recomendadas de Rimstar® en niños de más de 30kg

  Combinaciones basadas en Rimstar®Dosis
Peso  Comprimidos
H:R:Z:E
75:150:400:275 
Comprimidos
H 50 
Comprimidos H 150  Comprimidos
Z 250 
N.° total
comprimidos 
H
Total
(mg) 
H
Dosis
(mg/kg) 
R
Total
(mg) 
R
Dosis
(mg/kg) 
Z
Total
(mg) 
Z
Dosis
(mg/kg) 
E
Total
(mg) 
E
Dosis
(mg/kg) 
30  300  10,0  300  10,0  1.050  35,0  550  18,3 
31  300  9,7  300  9,7  1.050  33,9  550  17,7 
32  300  9,4  300  9,4  1.050  32,8  550  17,2 
33  275  8,3  450  13,6  1.200  36,4  825  25,0 
34  275  8,1  450  13,2  1.200  35,3  825  24,3 
35  275  7,9  450  12,9  1.200  34,3  825  23,6 
36  275  7,6  450  12,5  1.200  33,3  825  22,9 
37  275  7,4  450  12,2  1.200  32,4  825  22,3 
38  275  7,2  450  11,8  1.200  31,6  825  21,7 
39  275  7,1  450  11,5  1.200  30,8  825  21,2 
40  0,5  3,5  300  7,5  450  11,3  1.200  30,0  825  20,6 
41  0,5  4,5  300  7,3  450  11,0  1.450  35,4  825  20,1 
42  0,5  4,5  300  7,1  450  10,7  1.450  34,5  825  19,6 
43  0,5  4,5  300  7,0  450  10,5  1.450  33,7  825  19,2 
44  300  6,8  600  13,6  1.600  36,4  1100  25,0 
45  300  6,7  600  13,3  1.600  35,6  1100  24,4 
46  300  6,5  600  13,0  1.600  34,8  1100  23,9 
47  300  6,4  600  12,8  1.600  34,0  1100  23,4 
48  300  6,3  600  12,5  1.600  33,3  1100  22,9 
49  300  6,1  600  12,2  1.600  32,7  1100  22,4 
50  300  6,0  600  12,0  1.600  32,0  1100  22,0 
51  300  5,9  600  11,8  1.600  31,4  1100  21,6 
52  300  5,8  600  11,5  1.600  30,8  1100  21,2 
53  300  5,7  600  11,3  1.600  30,2  1100  20,8 
54  300  5,6  600  11,1  1.850  34,3  1100  20,4 
55  300  5,5  600  10,9  1.850  33,6  1100  20,0 
56  300  5,4  600  10,7  1.850  33,0  1100  19,6 
57  300  5,3  600  10,5  1.850  32,5  1100  19,3 
58  300  5,2  600  10,3  1.850  31,9  1100  19,0 
59  300  5,1  600  10,2  1.850  31,4  1100  18,6 
60  300  5,0  600  10,0  1.850  30,8  1100  18,3 
61  300  4,9  600  9,8  1.850  30,3  1100  18,0 
62  1,5  5,5  300  4,8  600  9,7  1.975  31,9  1100  17,7 
63  1,5  5,5  300  4,8  600  9,5  1.975  31,3  1100  17,5 
64  1,5  5,5  300  4,7  600  9,4  1.975  30,9  1100  17,2 
65  1,5  5,5  300  4,6  600  9,2  1.975  30,4  1100  16,9 
Tabla 8.

Dosis recomendadas de Rifater® en niños de más de 30kg

  Combinaciones basadas en Rifater®Dosis
Peso  Comprimidos
H:R:Z
50:120:300 
Comprimidos
H 50 
Comprimidos
Z 250 
Comprimidos
E 400 
N.° total
comprimidos 
H
Total
(mg) 
H
Dosis
(mg/kg) 
R
Total
(mg) 
R
Dosis
(mg/kg) 
Z
Total
(mg) 
Z
Dosis
(mg/kg) 
E
Total
(mg) 
E
Dosis
(mg/kg) 
30  1,5  6,5  250  8,3  480  16,0  1.200  40,0  600  20,0 
31  1,5  6,5  250  8,1  480  15,5  1.200  38,7  600  19,4 
32  250  7,8  480  15,0  1.200  37,5  800  25,0 
33  250  7,6  480  14,5  1.200  36,4  800  24,2 
34  250  7,4  480  14,1  1.200  35,3  800  23,5 
35  250  7,1  480  13,7  1.200  34,3  800  22,9 
36  300  8,3  480  13,3  1.200  33,3  800  22,2 
37  300  8,1  480  13,0  1.200  32,4  800  21,6 
38  300  7,9  480  12,6  1.200  31,6  800  21,1 
39  300  7,7  480  12,3  1.200  30,8  800  20,5 
40  300  7,5  480  12,0  1.200  30,0  800  20,0 
41  300  7,3  600  14,6  1.500  36,6  800  19,5 
42  300  7,1  600  14,3  1.500  35,7  800  19,0 
43  300  7,0  600  14,0  1.500  34,9  800  18,6 
44  300  6,8  600  13,6  1.500  34,1  800  18,2 
45  300  6,7  600  13,3  1.500  33,3  800  17,8 
46  300  6,5  600  13,0  1.500  32,6  800  17,4 
47  300  6,4  600  12,8  1.500  31,9  800  17,0 
48  300  6,3  600  12,5  1.500  31,3  800  16,7 
49  300  6,1  600  12,2  1.500  30,6  800  16,3 
50  300  6,0  600  12,0  1.500  30,0  800  16,0 
51  300  5,9  600  11,8  1.750  34,3  800  15,7 
52  300  5,8  600  11,5  1.750  33,7  800  15,4 
53  300  5,7  600  11,3  1.750  33,0  800  15,1 
54  10  300  5,6  600  11,1  1.750  32,4  1.200  22,2 
55  10  300  5,5  600  10,9  1.750  31,8  1.200  21,8 
56  10  300  5,4  600  10,7  1.750  31,3  1.200  21,4 
57  10  300  5,3  600  10,5  1.750  30,7  1.200  21,1 
58  10  300  5,2  600  10,3  1.750  30,2  1.200  20,7 
59  11  300  5,1  600  10,2  2.000  33,9  1.200  20,3 
60  11  300  5,0  600  10,0  2.000  33,3  1.200  20,0 
61  11  300  4,9  600  9,8  2.000  32,8  1.200  19,7 
62  11  300  4,8  600  9,7  2.000  32,3  1.200  19,4 
63  11  300  4,8  600  9,5  2.000  31,7  1.200  19,0 
64  11  300  4,7  600  9,4  2.000  31,3  1.200  18,8 
65  11  300  4,6  600  9,2  2.000  30,8  1.200  18,5 
Tabla 9.

Dosis recomendadas de Rifinah® en niños de más de 30kg

  Combinaciones basadas en Rifinah®Dosis administrada
Peso  Comprimidos
H:R
150:200 
Comprimidos
Z 250 
Comprimidos
E 400 
N.° total
comprimidos 
H
Total
(mg) 
H
Dosis
(mg/kg) 
R
Total
(mg) 
R
Dosis
(mg/kg) 
Z
Total
(mg) 
Z
Dosis
(mg/kg) 
E
Total
(mg) 
E
Dosis
(mg/kg) 
30  1,5  7,5  300  10,0  600  20,0  1.000  33,3  600  20,0 
31  1,5  7,5  300  9,7  600  19,4  1.000  32,3  600  19,4 
32  1,5  7,5  300  9,4  600  18,8  1.000  31,3  600  18,8 
33  300  9,1  600  18,2  1.000  30,3  800  24,2 
34  300  8,8  600  17,6  1.250  36,8  800  23,5 
35  300  8,6  600  17,1  1.250  35,7  800  22,9 
36  300  8,3  600  16,7  1.250  34,7  800  22,2 
37  300  8,1  600  16,2  1.250  33,8  800  21,6 
38  300  7,9  600  15,8  1.250  32,9  800  21,1 
39  300  7,7  600  15,4  1.250  32,1  800  20,5 
40  300  7,5  600  15,0  1.250  31,3  800  20,0 
41  300  7,3  600  14,6  1.250  30,5  800  19,5 
42  10  300  7,1  600  14,3  1.500  35,7  800  19,0 
43  10  300  7,0  600  14,0  1.500  34,9  800  18,6 
44  10  300  6,8  600  13,6  1.500  34,1  800  18,2 
45  10  300  6,7  600  13,3  1.500  33,3  800  17,8 
46  10  300  6,5  600  13,0  1.500  32,6  800  17,4 
47  10  300  6,4  600  12,8  1.500  31,9  800  17,0 
48  10  300  6,3  600  12,5  1.500  31,3  800  16,7 
49  10  300  6,1  600  12,2  1.500  30,6  800  16,3 
50  10  300  6,0  600  12,0  1.500  30,0  800  16,0 
51  11  300  5,9  600  11,8  1.750  34,3  800  15,7 
52  11  300  5,8  600  11,5  1.750  33,7  800  15,4 
53  11  300  5,7  600  11,3  1.750  33,0  800  15,1 
54  12  300  5,6  600  11,1  1.750  32,4  1.200  22,2 
55  12  300  5,5  600  10,9  1.750  31,8  1.200  21,8 
56  12  300  5,4  600  10,7  1.750  31,3  1.200  21,4 
57  12  300  5,3  600  10,5  1.750  30,7  1.200  21,1 
58  12  300  5,2  600  10,3  1.750  30,2  1.200  20,7 
59  13  300  5,1  600  10,2  2.000  33,9  1.200  20,3 
60  13  300  5,0  600  10,0  2.000  33,3  1.200  20,0 
61  13  300  4,9  600  9,8  2.000  32,8  1.200  19,7 
62  13  300  4,8  600  9,7  2.000  32,3  1.200  19,4 
63  11  300  4,8  600  9,5  2.000  31,7  1.200  19,0 
64  11  300  4,7  600  9,4  2.000  31,3  1.200  18,8 
65  11  300  4,6  600  9,2  2.000  30,8  1.200  18,5 
Conclusiones

Se presenta un documento de expertos y multidisciplinar que establece recomendaciones para el tratamiento de la tuberculosis en niños, focalizado sobre todo en aquellos que aún no han desarrollado la capacidad de deglutir formas farmacéuticas sólidas. El documento propone la preparación de FM de isoniacida, pirazinamida y etambutol con la mejor concentración posible para su uso en niños, establece recomendaciones sobre el uso de las FDC autorizadas en nuestro país, e invita a las autoridades competentes a acelerar la llegada a España de las nuevas FDC pediátricas, una vez que superen el proceso de precualificación. En casos en los que el uso de formulación líquida no sea posible, el documento propone formas de administración mediante comprimidos triturados, mezcladas con alimentos en casos de intolerancia gastrointestinal.

Consideramos este documento como una oportunidad sin precedentes en nuestro país, que será de gran utilidad para pediatras y farmacéuticos. El estricto cumplimiento del tratamiento, y asegurar la administración de dosis óptimas de fármacos, constituyen pilares fundamentales en el control y erradicación de la tuberculosis. Conseguir este objetivo en el caso de los niños es sin duda lo que pretende este documento.

Financiación

Proyecto avalado por todas las sociedades e instituciones firmantes. Proyecto financiado por la Beca de Investigación de la AEP 2013.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Validación de la dosis única diaria de isoniazida a 10mg/kg de peso en el lactante menor de 3 meses de vida. Ref. PI13/01740.

Ensayo clínico abierto fase IIA de estudio de la absorción de una suspensión de isoniazida a 10mg/ml para el tratamiento de la infección tuberculosa en pacientes menores de 6 años. Ref. ICI14/00228.

Anexo 1
Grupo de Trabajo del Proyecto Magistral de pTBred

Roi Piñeiro Péreza–c, Begoña Santiago Garcíaa,b, Belén Rodríguez Marrodánd, Fernando Baquero Artigaoa,b, Cecilia M. Fernández-Llamazaresc,d, María Goretti López-Ramosd, Joan Vinent Genestard, David Gómez-Pastrana Durána,e, María del Carmen Dávila Pousad, Antoni Noguera Juliana,b, Cristina Calvo Reya–c, Neus Altet Gómeza,e y María José Mellado Peñaa–c.

aRed Española de Estudio de la Tuberculosis Pediátrica (pTBred)

b Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP).

c Comité de Medicamentos de la Asociación Española de Pediatría (CM-AEP)

dSociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH)

e Sociedad Española de Neumología Pediátrica (SENP)

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Los miembros del Grupo de Trabajo del Proyecto Magistral de pTBred se presentan en Anexo 1.

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