Carta científica
Nueva mutación genética asociada con el síndrome de Pierson
New genetic mutation associated with Pierson syndrome
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Peso bajo para la edad gestacional. Los padres eran primos carnales de origen paquistaní, con 2 hijos varones sanos de embarazos anteriores. El examen inicial reveló megalocórnea y microcoria bilaterales.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la primera semana de vida, experimentó letargo, desaturaciones de oxígeno y bradicardia. La analítica de sangre detectó acidosis metabólica grave (pH: 7,17; PCO<span class="elsevierStyleInf">2</span>: 51<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg; HCO<span class="elsevierStyleInf">3</span>: 18,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/l y EB: –9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/l) con hipoproteinemia, hipoalbuminemia (proteína total: 2,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl y albúmina: 1,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl) y creatinina elevada: 1,03<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl. El análisis de orina objetivó proteinuria en rango nefrótico (600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl). La resonancia magnética craneal mostró alteraciones leves de la señal a nivel de la sustancia blanca periventricular. En combinación con las anomalías oculares, estos hallazgos llevaron a sospechar de síndrome de Pierson (SP).</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La paciente recibió tratamiento sintomático. A pesar de las medidas de soporte, desarrolló insuficiencia renal progresiva (creatinina y urea máximas: 3,07<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl y 142<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, respectivamente), con múltiples alteraciones del equilibrio ácido-base y de electrolitos, anemia e hipertensión arterial sistémica descontrolada.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los 2 meses de edad, el cuadro evolucionó a un <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> cardiogénico, que no respondió al tratamiento. Teniendo en cuenta el curso clínico de la enfermedad y su pésimo pronóstico, se acordó retirar el soporte vital. La paciente falleció pocas horas después.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se llevó a cabo estudio genético de la paciente. Se recogió una muestra de sangre en K3-EDTA y se extrajo el ADN linfocitario para estudio molecular. Se obtuvieron fragmentos de ADN amplificados de los 32 exones codificantes y las regiones intrónicas adyacentes del gen <span class="elsevierStyleItalic">LAMB2</span> mediante PCR. Los fragmentos fueron sometidos a cribado de mutaciones mediante secuenciación directa con un analizador Applied Biosystems<span class="elsevierStyleSup">®</span> 3500 DX, y se compararon con la secuencia consenso del transcrito NM_002292.3. El análisis detectó una variante sospechosa en homocigosis (c.1405+2dupT) en el intrón 10 del gen <span class="elsevierStyleItalic">LAMB2</span>, que posteriormente se confirmó con el hallazgo de la misma mutación en heterocigosis en ambos progenitores. Esta mutación no se ha documentado previamente en las bases de datos en las que realizamos las búsquedas (HGMD<span class="elsevierStyleSup">®</span>, LOVD, ExAC Browser y 1000 genomas), ni como polimorfismo ni en asociación con el SP. No obstante, la mutación podría afectar el sitio donante de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> en el intrón 10, dando lugar a un <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> aberrante y a una proteína disfuncional.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El SP es una enfermedad autosómica recesiva infrecuente y letal. Sus manifestaciones características incluyen malformaciones oculares y síndrome nefrótico congénito. Se produce por mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">LAMB2</span>, localizado en el cromosoma 3p21, que codifica la proteína laminina beta-2. La laminina beta-2 se expresa en la membrana basal glomerular, donde contribuye al anclaje y diferenciación de los pedicelos de los podocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La pérdida de integridad de esta membrana produce proteinuria e hipoalbuminemia masivas, lo que lleva a enfermedad renal terminal y, en la mayoría de los casos, a la muerte en los primeros meses de vida. La laminina beta-2 también se expresa en el tejido conjuntivo de las estructuras oculares y nerviosas, causando un amplio abanico de disfunción ocular y neurológica.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se conocen 52 mutaciones asociadas al SP (HGMD<span class="elsevierStyleSup">®</span>). Algunas de las mutaciones conocidas en el gen <span class="elsevierStyleItalic">LAMB2</span> muestran una correlación genotipo/fenotipo. Se han descrito distintas mutaciones, en algunos casos asociadas con la pérdida total de la función de la proteína y en otros manteniendo parcialmente la función<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">2–4</span></a>. La mutación detectada en nuestra paciente no se había descrito anteriormente, ni como polimorfismo ni asociada al SP. Según los resultados de los programas de predicción <span class="elsevierStyleItalic">mutation t@sting</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Human Splicing Finder</span>, lo más probable es que la mutación afecte a la región de corte y empalme del intrón 10 del <span class="elsevierStyleItalic">LAMB2</span>, lo que daría como resultado el <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> aberrante de la proteína laminina beta-2 y su disfunción. Además, se han descrito otras mutaciones patogénicas en c.1405+1G>A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y c.1405+3A>T6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>, que afectarían a la misma región de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> que la mutación en nuestra paciente, lo que apoya la hipótesis de su patogenicidad.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las enfermedades autosómicas recesivas (AR), las mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> son infrecuentes, y los individuos heterocigóticos no suelen presentar manifestaciones clínicas. Considerando que esta mutación puede ser patogénica, y teniendo en cuenta la herencia AR de esta enfermedad, la presencia de esta mutación en homocigosis es la causa más probable de la enfermedad de nuestra paciente.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este tipo de enfermedades es importante conocer la causa genética, para poder establecer el riesgo de recurrencia, y ofrecer asesoramiento genético adecuado y opciones para prevenir su recurrencia en familias afectadas. En las enfermedades AR, cuando ambos progenitores son portadores sanos, el riesgo de recurrencia es del 25%.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para confirmar la patogenicidad de esta mutación es necesaria la publicación de otros casos de pacientes con SP con la misma mutación, junto con la realización de ensayos funcionales, que no siempre están disponibles. Si llega a confirmarse, es probable que esta mutación, en particular, esté asociada con un fenotipo grave, ya que la enfermedad en nuestra paciente fue de comienzo neonatal con alteraciones oculares, renales y neurológicas, y una evolución letal a los 2 meses de edad.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:6 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0035" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Human laminin beta2 deficiency causes congenital nephrosis with mesangial sclerosis and distinct eye abnormalities" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Zenker" 1 => "T. Aigner" 2 => "O. Wendler" 3 => "T. Tralau" 4 => "H. Müntefering" 5 => "R. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 10 | 11 | 21 |
| 2024 Octubre | 82 | 50 | 132 |
| 2024 Septiembre | 72 | 45 | 117 |
| 2024 Agosto | 84 | 72 | 156 |
| 2024 Julio | 69 | 36 | 105 |
| 2024 Junio | 85 | 59 | 144 |
| 2024 Mayo | 97 | 49 | 146 |
| 2024 Abril | 127 | 57 | 184 |
| 2024 Marzo | 146 | 44 | 190 |
| 2024 Febrero | 124 | 33 | 157 |
| 2024 Enero | 113 | 23 | 136 |
| 2023 Diciembre | 142 | 34 | 176 |
| 2023 Noviembre | 173 | 30 | 203 |
| 2023 Octubre | 187 | 38 | 225 |
| 2023 Septiembre | 131 | 27 | 158 |
| 2023 Agosto | 131 | 38 | 169 |
| 2023 Julio | 91 | 33 | 124 |
| 2023 Junio | 73 | 41 | 114 |
| 2023 Mayo | 96 | 27 | 123 |
| 2023 Abril | 55 | 14 | 69 |
| 2023 Marzo | 104 | 24 | 128 |
| 2023 Febrero | 83 | 14 | 97 |
| 2023 Enero | 81 | 31 | 112 |
| 2022 Diciembre | 104 | 26 | 130 |
| 2022 Noviembre | 160 | 44 | 204 |
| 2022 Octubre | 104 | 46 | 150 |
| 2022 Septiembre | 98 | 46 | 144 |
| 2022 Agosto | 72 | 52 | 124 |
| 2022 Julio | 92 | 40 | 132 |
| 2022 Junio | 108 | 43 | 151 |
| 2022 Mayo | 128 | 47 | 175 |
| 2022 Abril | 114 | 41 | 155 |
| 2022 Marzo | 166 | 58 | 224 |
| 2022 Febrero | 137 | 24 | 161 |
| 2022 Enero | 118 | 37 | 155 |
| 2021 Diciembre | 85 | 44 | 129 |
| 2021 Noviembre | 112 | 61 | 173 |
| 2021 Octubre | 172 | 88 | 260 |
| 2021 Septiembre | 106 | 59 | 165 |
| 2021 Agosto | 96 | 50 | 146 |
| 2021 Julio | 97 | 36 | 133 |
| 2021 Junio | 112 | 32 | 144 |
| 2021 Mayo | 160 | 42 | 202 |
| 2021 Abril | 350 | 73 | 423 |
| 2021 Marzo | 272 | 53 | 325 |
| 2021 Febrero | 232 | 32 | 264 |
| 2021 Enero | 146 | 28 | 174 |
| 2020 Diciembre | 123 | 23 | 146 |
| 2020 Noviembre | 118 | 17 | 135 |
| 2020 Octubre | 121 | 14 | 135 |
| 2020 Septiembre | 147 | 23 | 170 |
| 2020 Agosto | 120 | 18 | 138 |
| 2020 Julio | 105 | 21 | 126 |
| 2020 Junio | 131 | 21 | 152 |
| 2020 Mayo | 197 | 31 | 228 |
| 2020 Abril | 188 | 14 | 202 |
| 2020 Marzo | 237 | 28 | 265 |
| 2020 Febrero | 144 | 14 | 158 |
| 2020 Enero | 74 | 15 | 89 |
| 2019 Diciembre | 79 | 18 | 97 |
| 2019 Noviembre | 98 | 20 | 118 |
| 2019 Octubre | 165 | 15 | 180 |
| 2019 Septiembre | 155 | 27 | 182 |
| 2019 Agosto | 138 | 31 | 169 |
| 2019 Julio | 117 | 15 | 132 |
| 2019 Junio | 161 | 34 | 195 |
| 2019 Mayo | 223 | 17 | 240 |
| 2019 Abril | 220 | 26 | 246 |
| 2019 Marzo | 136 | 20 | 156 |
| 2019 Febrero | 102 | 18 | 120 |
| 2019 Enero | 75 | 16 | 91 |
| 2018 Diciembre | 67 | 30 | 97 |
| 2018 Noviembre | 144 | 32 | 176 |
| 2018 Octubre | 173 | 26 | 199 |
| 2018 Septiembre | 83 | 17 | 100 |
| 2018 Agosto | 3 | 0 | 3 |
| 2018 Julio | 3 | 0 | 3 |
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| 2018 Febrero | 33 | 0 | 33 |
| 2018 Enero | 63 | 0 | 63 |
| 2017 Diciembre | 28 | 0 | 28 |
| 2017 Noviembre | 34 | 0 | 34 |
| 2017 Octubre | 35 | 0 | 35 |
| 2017 Septiembre | 32 | 0 | 32 |
| 2017 Agosto | 27 | 0 | 27 |
| 2017 Julio | 47 | 4 | 51 |
| 2017 Junio | 45 | 31 | 76 |
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| 2017 Abril | 38 | 63 | 101 |
| 2017 Marzo | 37 | 21 | 58 |
| 2017 Febrero | 45 | 26 | 71 |
| 2017 Enero | 39 | 23 | 62 |
| 2016 Diciembre | 122 | 66 | 188 |
| 2016 Noviembre | 17 | 38 | 55 |
| 2016 Octubre | 0 | 20 | 20 |
| 2016 Septiembre | 6 | 4 | 10 |
| 2016 Agosto | 13 | 5 | 18 |
| 2016 Julio | 4 | 3 | 7 |
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