Este documento pretende ser ante todo práctico, mostrando a través de 2 casos clínicos cuándo es el mejor momento para suspender el tratamiento con gonadotropinas en lactantes con hipogonadismo.
El desarrollo y la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal se inicia en el segundo trimestre de la vida intrauterina (con función fundamentalmente diferenciadora) y continúa hasta la edad final de fertilidad en el ser humano.
El hipogonadismo (especialmente el hipogonadotrófico) es un modelo ideal para el estudio de la regulación hormonal integrada del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (sobre todo en el caso del testículo en el lactante)1.
En la etapa del lactante, denominada también «minipubertad»2, se produce una elevación de los niveles de esteroides sexuales y gonadotropinas de forma similar a lo que ocurre en la pubertad, aunque con menor intensidad. Este período de «activación del eje» tiene una duración de unos 6 meses en el varón y 2-3 años en la niña. En el varón, este período ejerce una influencia crítica, no solo en el desarrollo de los genitales externos, sino en la diferenciación de las células de Sertoli y por ello en la función reproductiva posterior.
Ya que los pacientes del sexo femenino no muestran ninguna alteración fenotípica, su diagnóstico a esta edad es difícil, salvo que muestren una insuficiencia pituitaria global. En todo caso el tratamiento a esta edad se realiza exclusivamente en el sexo masculino.
El tratamiento con gonadotropinas es el más fisiológico que se puede utilizar durante el primer año de vida. El primer niño tratado se publicó en 20023, iniciando tratamiento a los 8 meses con buena respuesta de crecimiento del testículo, pero no del pene, que precisó una terapia ulterior con testosterona.
La utilización de FSH recombinante y HCG durante los 6-7 primeros meses de vida estimularán la función de las células de Sertoli (se puede titular el efecto midiendo la inhibina B y AMH) y las de Leydig mientras existan (valorando su efecto con la medida de testosterona o INSL3).
Con frecuencia estos lactantes asocian al micropene una criptorquidia con testes de pequeño volumen. El tratamiento con gonadotropinas en esta edad puede aumentar las concentraciones de gonadotropinas intratesticulares sin temor a inducir espermatogénesis o de afectar negativamente el número de las células de Sertoli, ya que estas no expresan el receptor de andrógenos hasta los 5 años de vida. El tratamiento con FSH aumentará el volumen testicular (y los niveles de AMH e inhibina B) y el de HCG, los niveles de testosterona y de INSL3.
Sin embargo, la experiencia es aún escasa con esta pauta terapéutica, existiendo una falta de protocolización en la dosificación y duración del tratamiento.
El tratamiento debe iniciarse lo antes posible (importante un diagnóstico precoz) e idealmente durante los 6 primeros meses de vida. Aunque existe poca bibliografía sobre la dosificación, se postula comenzar simultáneamente con FSH (37,5-75UI) 2-3 veces por semana SC y HCG (250-500UI) 2 veces por semana SC4.
La terapia se mantiene al menos hasta los 6-7 meses, hasta lograr una eficacia clínica óptima (volumen testicular y pene de longitud normal) o disminución de los niveles de testosterona (que supondría una disminución de la masa de células de Leydig)5,6.
Presentamos el primer caso clínico; lactante varón que presenta hipoglucemia neonatal y micropene, diagnosticándose de hipogonadismo hipogonadotropo. Se inicia tratamiento con gonadotropinas (tabla 1) al mes y medio de vida, manteniéndose hasta los 6 meses, momento en el que se constata que, a pesar de permanecer con tratamiento con gonadotropinas, la testosterona desciende de manera manifiesta. Ello indica el final de la «minipubertad» y, por tanto, el momento ideal para finalizar el tratamiento.
Evolución del primer caso
| Edad | 1,5 meses | 3,5 meses | 6 meses | Un año y 2 meses | Un año y 10 meses |
|---|---|---|---|---|---|
| Testosterona | 0,04ng/ml | 6,62ng/ml | 0,81ng/ml | 0,025ng/ml | <0,07ng/ml |
| Tamaño del pene | 18×5mm | 36×11mm | 45×12mm | 40×11mm | 40×11mm |
| Volumen testicular | 1ml | 2mlEscroto rugoso y pigmentado | 2mlEscroto rugoso y pigmentado | 2mlEscroto rugoso y pigmentado | 2mlEscroto rugoso y pigmentado |
| Tratamiento | Se inicia | Sin cambios | Se suspende el tratamiento | — | — |
| Gonadotropinas | HCG 250UI2 veces/sem | HCG 250UI2 veces/sem | — | — | — |
| FSH 37,5UI 3 veces/sem | FSH 37,5UI 3 veces/sem |
Igualmente, el segundo paciente es un varón diagnosticado de hipogonadismo hipogonadotropo y se inicia tratamiento con HCG y FSH a los 15 días de vida. Se monitoriza el tratamiento mediante la determinación de testosterona, la cual presenta una elevación brusca al 5.° mes de vida, por lo que se disminuye la dosis a la mitad. Igualmente, la testosterona desciende bruscamente al 8.° mes de vida, por lo que se suspende el tratamiento (tabla 2).
Evolución del segundo caso
| Edad | 15 días de vida | 4,5 meses | 5,5 meses | 7 meses | 8 meses |
|---|---|---|---|---|---|
| Testosterona | 0,03ng/ml | 14,56ng/ml | — | 11,78ng/ml | 0,03ng/ml |
| Tamaño del pene | 20mm | 32×11mm | 37×11 mm | 42×14 mm | 42×14 mm |
| Volumen testicular | <1 ml | 2mlEscroto rugoso y pigmentado | 2mlEscroto rugoso y pigmentado. | 2mlEscroto rugoso y pigmentado | 2mlEscroto rugoso y pigmentado |
| Tratamiento | Se inicia | Se disminuye | Sin cambios | Se suspende HCG Y FSH | |
| Gonadotropinas | HCG 500UI2 veces/sem | HCG 250UI2 veces/sem | Se inicia GH | — | — |
| FSH 75UI 3 veces/sem | FSH 37,5UI 3 veces/sem |
Como conclusión, aunque sería necesario realizar más estudios, podemos afirmar que el tratamiento del hipogonadismo hipogonadotropo se debe realizar lo más precoz posible, con el objetivo de simular la etapa de «minipubertad». En cuanto a la monitorización del mismo, además del aumento del tamaño del pene y testicular, la determinación de testosterona es un marcador muy eficaz de la finalización de dicha etapa y, por tanto, indicación de suspender el tratamiento.
