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supone el 15-20&#37; de todos los tumores del SNC&#46; Es de origen neuroectod&#233;rmico y de localizaci&#243;n infratentorial&#46; Aproximadamente el 75&#37; asienta en el vermis cerebeloso y crece hacia el cuarto ventr&#237;culo&#46; Es m&#225;s frecuente en los varones &#40;&#8776; 65&#37;&#41; y la mediana de edad de presentaci&#243;n se sit&#250;a alrededor de los 7 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Cl&#225;sicamente&#44; el meduloblastoma se ha clasificado seg&#250;n su histolog&#237;a&#58; cl&#225;sico&#44; desmopl&#225;sico&#47;nodular&#44; de extensa modularidad&#44; anapl&#225;sico o de c&#233;lulas grandes&#44; observ&#225;ndose peor pron&#243;stico en la variante anapl&#225;sica y de c&#233;lulas grandes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; y pron&#243;stico favorable en los meduloblastomas desmopl&#225;sicos&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los s&#237;ntomas derivados de la hipertensi&#243;n intracraneal son la forma de presentaci&#243;n cl&#237;nica m&#225;s frecuente&#58; cefalea&#44; n&#225;useas y v&#243;mitos&#44; irritabilidad&#44; etc&#46;&#44; de semanas&#44; e incluso meses&#44; de evoluci&#243;n&#44; aunque tambi&#233;n pueden aparecer s&#237;ntomas relacionados con la localizaci&#243;n tumoral&#58; alteraciones del equilibrio&#44; ataxia&#44; dismetr&#237;a&#44; par&#225;lisis del <span class="elsevierStyleSmallCaps">vi</span> par&#44; etc&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico inicial se realiza mediante tomograf&#237;a computarizada &#40;TC&#41; y&#47;o resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41;&#46; La TC permite evaluar de forma urgente el tumor y sus complicaciones&#44; pero el estudio de elecci&#243;n es la RM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Hasta un 30&#37; de los casos pueden estar diseminados a trav&#233;s el espacio subaracnoideo en el momento del diagn&#243;stico&#44; por lo que el estudio de extensi&#243;n se completa con una RM espinal y con el an&#225;lisis citol&#243;gico del l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo &#40;LCR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Las met&#225;stasis extraaxiales son muy infrecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico diferencial debe hacerse con otros tumores de la fosa posterior&#44; como astrocitomas piloc&#237;ticos&#44; ependimomas o AT&#47;RT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;9</span></a>&#46; Por ello&#44; el diagn&#243;stico definitivo requiere confirmaci&#243;n histopatol&#243;gica&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El pron&#243;stico de este tumor est&#225; estrechamente relacionado con 3 factores cl&#237;nicos principales&#58; la edad del paciente&#44; la presencia de met&#225;stasis en el momento del diagn&#243;stico y la existencia de tumor residual tras la cirug&#237;a&#44; observ&#225;ndose peor pron&#243;stico en menores de 3-5 a&#241;os&#44; en pacientes con enfermedad diseminada o con resto tumoral &#62; 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los avances en investigaci&#243;n de los &#250;ltimos a&#241;os han llevado a una reciente categorizaci&#243;n molecular del meduloblastoma en 4 subgrupos&#58; grupo Wnt&#47;&#946;catenina&#44; grupo Sonic-Hedgehog&#44; grupo 3 y grupo 4&#44; cada uno de ellos con caracter&#237;sticas biol&#243;gicas y cl&#237;nicas diferentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; el subgrupo 3 es el de peor pron&#243;stico y se asocia con frecuencia a la amplificaci&#243;n myc<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;14&#44;15</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pilares del tratamiento son la cirug&#237;a&#44; la radioterapia y la quimioterapia&#44; con diferentes esquemas terap&#233;uticos seg&#250;n los factores de riesgo mencionados&#46; La ex&#233;resis tumoral&#44; tan radical como sea posible&#44; es la primera actitud terap&#233;utica&#46; Seguida en todos los casos&#44; salvo en ni&#241;os peque&#241;os&#44; de radioterapia craneoespinal con boost en la fosa posterior a mayor o menor dosis&#44; seg&#250;n el riesgo&#46; La quimioterapia &#40;derivados del platino&#44; lomustina&#44; metotrexato&#44; etc&#46;&#41; ha demostrado su utilidad como tratamiento adyuvante desde los a&#241;os 90&#44; su intensidad es determinante en los casos de alto riesgo o en aquellos pacientes que no pueden recibir radioterapia por sus importantes secuelas&#44; como los menores de 5 a&#241;os&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta revisi&#243;n vamos a analizar los factores cl&#237;nicos implicados en el pron&#243;stico del meduloblastoma&#44; las variaciones en su tratamiento a lo largo de las &#250;ltimas d&#233;cadas y su repercusi&#243;n en la supervivencia&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes y m&#233;todo</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Revisi&#243;n retrospectiva de todos los pacientes &#8804; 14 a&#241;os con diagn&#243;stico histopatol&#243;gico de meduloblastoma tratados en la Unidad de Oncolog&#237;a Pedi&#225;trica del Hospital La Fe entre enero de 1990 y diciembre del 2013&#46; Todos los casos fueron confirmados histol&#243;gicamente por un pat&#243;logo especialista en tumores pedi&#225;tricos&#46; Se excluy&#243; a los pacientes remitidos desde otros centros hospitalarios para trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos o radioterapia&#46; El estudio de extensi&#243;n se realiz&#243; mediante RM craneoespinal &#40;excepto 1 pacientes de 1990 en los que se realiz&#243; TC craneal&#41; y an&#225;lisis citol&#243;gico del LCR&#46; La extensi&#243;n de la enfermedad se estableci&#243; seg&#250;n la clasificaci&#243;n de Chang<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> entendi&#233;ndose como enfermedad metast&#225;sica cualquier meduloblastoma con citolog&#237;a positiva para c&#233;lulas tumorales y&#47;o con diseminaci&#243;n en el espacio subaracnoideo supra&#47;infratentorial diagnosticada por pruebas de imagen&#46; Todos los pacientes fueron tratados seg&#250;n protocolos consecutivos de la International Society of Pediatric Oncology &#40;SIOP&#41; en funci&#243;n de los distintos factores de riesgo&#46; Durante los 90&#44; los protocolos de tratamiento del meduloblastoma de riesgo est&#225;ndar evaluaban&#44; de forma aleatorizada&#44; la eficacia de a&#241;adir quimioterapia adyuvante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">17-20</span></a>&#46; Por ello&#44; tras la cirug&#237;a&#44; algunos pacientes recibieron exclusivamente radioterapia y otros quimioterapia y radioterapia&#46; Los ni&#241;os menores de 3-5 a&#241;os fueron tratados &#250;nicamente con quimioterapia tras la ex&#233;resis quir&#250;rgica&#46; Los meduloblastomas de alto riesgo se trataron con cirug&#237;a&#44; radioterapia y quimioterapia a altas dosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;21</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Para esta revisi&#243;n se consider&#243; de alto riesgo a aquellos pacientes con meduloblastoma metast&#225;sico y&#47;o resto tumoral &#62; 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> y de riesgo est&#225;ndar si la resecci&#243;n fue total o con resto &#60; 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;subtotal&#41; sin diseminaci&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recogieron las siguientes variables&#58; fecha de nacimiento&#47;diagn&#243;stico&#47;reca&#237;da&#47;defunci&#243;n&#47;&#250;ltimo seguimiento&#44; sexo&#44; cl&#237;nica al diagn&#243;stico&#44; localizaci&#243;n radiol&#243;gica&#44; grado de extensi&#243;n de la enfermedad &#40;RM&#47;LCR&#41;&#44; subtipo histol&#243;gico&#44; esquema de tratamiento utilizado&#44; presencia de enfermedad residual tras la cirug&#237;a&#44; grado de respuesta al tratamiento y evoluci&#243;n&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variables categ&#243;ricas se describieron con el recuento num&#233;rico &#40;porcentaje&#41; de cada categor&#237;a&#46; Las variables continuas como media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>desviaci&#243;n est&#225;ndar &#40;DE&#41; si la distribuci&#243;n fue normal &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#44; prueba de Kolmogorov-Smirnov&#41; o como mediana y rango si la distribuci&#243;n no fue normal&#46; La estimaci&#243;n de la curva de supervivencia se realiz&#243; mediante el m&#233;todo de Kaplan-Meier&#44; la comparaci&#243;n univariante mediante el test Log-Rank y la multivariante mediante regresi&#243;n de Cox&#46; En el an&#225;lisis multivariante se incluyeron los factores pron&#243;stico que mostraron diferencias significativas en el an&#225;lisis univariante y aquellos factores cl&#237;nicos tradicionalmente considerados de mal pron&#243;stico&#46; Se acept&#243; como l&#237;mite de significaci&#243;n estad&#237;stica una p &#8804; 0&#44;05&#46; El an&#225;lisis de los datos se realiz&#243; con el paquete estad&#237;stico SPSS 20&#46;0 y las gr&#225;ficas con R 3&#46;0&#46;2&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el periodo analizado se diagnosticaron 86 tumores embrionarios del SNC en pacientes menores de 14 a&#241;os&#46; El 74&#44;4&#37; de estos tumores fueron meduloblastomas &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>63&#41;&#44; el 24&#44;4&#37; sPnet &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>22&#41;&#44; as&#237; como un &#250;nico AT&#47;RT &#40;1&#44;1&#37;&#41;&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Pacientes</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mediana de edad en el momento del diagn&#243;stico fue 7 a&#241;os &#40;rango&#58; 7 meses-14 a&#241;os&#41;&#46; Cuarenta y dos pacientes eran varones &#40;66&#44;7&#37;&#41; y 21 ni&#241;as &#40;33&#44;3&#37;&#41;&#46; La cl&#237;nica m&#225;s frecuente de presentaci&#243;n fueron los s&#237;ntomas de hipertensi&#243;n intracraneal&#58; 50 pacientes presentaban v&#243;mitos &#40;79&#44;4&#37;&#41; y 45 cefalea &#40;71&#44;4&#37;&#41; en el momento del diagn&#243;stico&#46; Otros s&#237;ntomas neurol&#243;gicos relacionados con la localizaci&#243;n tumoral fueron&#58; alteraciones de la marcha o ataxia &#40;36&#44;5&#37;&#41;&#44; estrabismo o diplop&#237;a por afectaci&#243;n del <span class="elsevierStyleSmallCaps">vi</span> par &#40;12&#44;7&#37;&#41; o cl&#237;nica de afectaci&#243;n de otros pares craneales &#40;25&#44;4&#37;&#41;&#58; par&#225;lisis facial&#44; hipoacusia&#44; etc&#46; S&#237;ntomas menos frecuentes fueron&#58; convulsiones&#44; somnolencia&#44; irritabilidad&#44; regresi&#243;n psicomotriz&#44; etc&#46; Entre ellos cabe destacar a 2 pacientes que inicialmente presentaron torpeza motora&#59; otro con disfagia y un paciente con problemas de aprendizaje de aparici&#243;n s&#250;bita&#46; Diecisiete pacientes &#40;27&#37;&#41; precisaron colocaci&#243;n de derivaci&#243;n ventricular externa o v&#225;lvula de derivaci&#243;n ventr&#237;culo-peritoneal previa a la ex&#233;resis quir&#250;rgica por hidrocefalia secundaria al tumor&#46; Las caracter&#237;sticas de los pacientes se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Localizaci&#243;n tumoral&#58;</span> la localizaci&#243;n m&#225;s frecuente del tumor fue el vermis cerebeloso &#40;75&#37;&#41;&#44; seguido de los hemisferios cerebelosos &#40;24&#37; izquierdo&#44; 16&#37; derecho&#41; y un 9&#44;5&#37; en otras estructuras cerebelosas&#44; como los ped&#250;nculos&#46; El 57&#37; de los meduloblastomas ocupaban el <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> ventr&#237;culo&#46; Veinti&#250;n pacientes &#40;32&#37;&#41; presentaban diseminaci&#243;n radiol&#243;gica en el momento del diagn&#243;stico&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Cirug&#237;a&#58;</span> en 50 pacientes &#40;82&#44;5&#37;&#41; se consigui&#243; una resecci&#243;n total&#47;subtotal con una &#250;nica cirug&#237;a&#46; Se realiz&#243; un segundo acto quir&#250;rgico en 7 pacientes&#44; alcanzando 3 ex&#233;resis completas m&#225;s&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Subtipo histol&#243;gico&#58;</span> el subtipo m&#225;s frecuente fue el meduloblastoma cl&#225;sico &#40;71&#37;&#41;&#44; seguido del meduloblastoma desmopl&#225;sico &#40;25&#44;4&#37;&#41; y&#44; por &#250;ltimo&#44; 2 &#250;nicos casos de meduloblastoma anapl&#225;sico y de c&#233;lulas grandes&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Estadificaci&#243;n&#58;</span> 24 pacientes fueron considerados de alto riesgo por la presencia de met&#225;stasis en las pruebas de imagen en el momento del diagn&#243;stico &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>21&#44; celularidad tumoral en LCR &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#41; y&#47;o resto tumoral &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#41;&#46; Los 39 pacientes restantes fueron considerados de riesgo est&#225;ndar&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento adyuvante&#58;</span> 53 pacientes &#40;84&#44;2&#37;&#41; recibieron radioterapia posquir&#250;rgica&#44; 12 de ellos como &#250;nico tratamiento adyuvante&#46; Los 41 pacientes restantes recibieron radioterapia y quimioterapia seg&#250;n diferentes esquemas terap&#233;uticos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#44; de los cuales 13 fueron sometidos a megaterapia con rescate de progenitores hematopoy&#233;ticos aut&#243;logos en al menos una ocasi&#243;n&#46; Diez pacientes&#44; todos ellos menores de 4 a&#241;os&#44; fueron tratados exclusivamente con quimioterapia tras la cirug&#237;a&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 87&#44;3&#37; de los pacientes complet&#243; el tratamiento&#46; En 6 casos &#40;9&#44;5&#37;&#41; se suspendi&#243; por progresi&#243;n&#47;reca&#237;da de la enfermedad&#46; El resto &#40;3&#44;2&#37;&#41; abandon&#243; el tratamiento por otras causas &#40;decisi&#243;n familiar&#44; cambio de centro&#44; etc&#46;&#41;&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">An&#225;lisis de supervivencia&#58;</span> en el momento actual&#44; 35 pacientes se encuentran fuera de tratamiento con una mediana de seguimiento de 5&#44;1 a&#241;os &#40;rango&#58; 0&#44;65-21&#44;7 a&#241;os&#41;&#46; La supervivencia global &#40;SG&#41; a los 3 y 5 a&#241;os es de 66<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#37; y 55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#37; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; La supervivencia libre de eventos es 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#37; y 43<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#37;&#44; respectivamente&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el seguimiento&#44; la mitad de los pacientes &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>32&#41; recayeron o progresaron&#46; De ellos&#44; 7 se encuentran vivos y fuera de tratamiento&#46; Todas las reca&#237;das o progresiones de la enfermedad se produjeron durante los primeros 5 a&#241;os de seguimiento&#44; a excepci&#243;n de un paciente que recay&#243; de forma local a los 7 a&#241;os y falleci&#243; tras varias l&#237;neas de tratamiento&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuatro pacientes &#40;6&#44;3&#37;&#41; fallecieron por toxicidad&#44; todos ellos antes del a&#241;o 2000&#46; Dos durante la primera l&#237;nea de tratamiento por complicaciones secundarias al trasplante y otros 2 pacientes durante el tratamiento de la reca&#237;da&#44; uno por complicaciones del trasplante y otro por sepsis polimicrobiana e infecci&#243;n f&#250;ngica invasora&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el <span class="elsevierStyleItalic">an&#225;lisis univariante</span> por grupos de riesgo se observ&#243; una SG a los 5 a&#241;os de 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>22&#37; para el meduloblastoma de alto riesgo y de 61<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17&#37; para el grupo de riesgo est&#225;ndar &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;11&#41;&#46; En el an&#225;lisis por factores de riesgo&#44; el estadio en el momento del diagn&#243;stico &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;018&#41; y el tratamiento adyuvante con quimioterapia &#40;p &#61; 0&#44;039&#41; se correlacionan significativamente con la supervivencia&#46; Destaca el aumento de la SG a los 5 a&#241;os&#44; que pasa del 44&#37; en el periodo 1990-2000 al 70&#37; entre 2000 y 2013 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;032&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se encontraron diferencias significativas seg&#250;n el grado de resecci&#243;n quir&#250;rgica &#40;p&#61;0&#44;348&#41; ni entre los distintos subtipos histol&#243;gicos &#40;p&#61;0&#44;923&#41;&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el <span class="elsevierStyleItalic">an&#225;lisis multivariante</span> la edad &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;008&#41; junto con la presencia de met&#225;stasis en el momento del diagn&#243;stico y&#47;o resto tumoral &#62; 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;007&#41; y la quimioterapia adyuvante &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;008&#41; se correlacionan significativamente con la supervivencia&#44; no as&#237; el periodo de tratamiento &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;467&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Discusi&#243;n</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El meduloblastoma es el tumor cerebral m&#225;s frecuente en la infancia&#46; Su supervivencia ha mejorado en las &#250;ltimas d&#233;cadas gracias a la incorporaci&#243;n de la quimioterapia al tratamiento est&#225;ndar con cirug&#237;a y radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20&#44;22</span></a>&#44; gracias a la intensificaci&#243;n del tratamiento del meduloblastoma de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;23-25</span></a> y gracias a la mejora de los tratamientos de soporte&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio analiza la experiencia de nuestro centro en el diagn&#243;stico y manejo del meduloblastoma en pacientes pedi&#225;tricos&#46; Para ello&#44; se han revisado retrospectivamente todos los casos de meduloblastoma diagnosticados y tratados en nuestra unidad desde 1990&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las caracter&#237;sticas de los pacientes &#40;edad en el momento del diagn&#243;stico&#44; sexo&#44; cl&#237;nica&#44; localizaci&#243;n y presencia de met&#225;stasis&#41; son similares a las descritas en la literatura<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5</span></a>&#46; La mediana de edad en el momento del diagn&#243;stico es 7 a&#241;os&#44; con mayor prevalencia en varones&#46; La cl&#237;nica de presentaci&#243;n m&#225;s frecuente son los s&#237;ntomas derivados de la hipertensi&#243;n intracraneal generada por el tumor&#46; Generalmente&#44; estos se acompa&#241;an de otros s&#237;ntomas&#47;signos neurol&#243;gicos&#44; pero no es raro que solamente aparezcan n&#225;useas&#47;v&#243;mitos o cefalea&#44; ya que exclusivamente aparece a continuaci&#243;n de forma muy seguida&#46; Diecisiete de nuestros pacientes presentaban exclusivamente v&#243;mitos y cefalea&#44; 5 &#250;nicamente cefalea y otros 5 solo v&#243;mitos&#46; Por tanto&#44; ante una cl&#237;nica inespec&#237;fica de v&#243;mitos o cefalea&#44; especialmente si se asocian entre s&#237;&#44; debemos contemplar la posibilidad de un tumor intracraneal&#46; La localizaci&#243;n tumoral m&#225;s frecuente es el vermis cerebeloso&#46; Un tercio de los pacientes presentaban diseminaci&#243;n en el momento del diagn&#243;stico y el n&#250;mero de casos en los que se alcanz&#243; resecci&#243;n total&#47;subtotal en nuestra serie es igual al publicado en la literatura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; El subgrupo histol&#243;gico m&#225;s com&#250;n&#44; tal y como recogen otras series&#44; es el meduloblastoma cl&#225;sico&#44; seguido por el desmopl&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;26</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La SG del meduloblastoma en nuestra serie a los 3 a&#241;os es 66<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#37;&#44; lo que coincide con la SG de este tumor en Espa&#241;a seg&#250;n datos del Registro Nacional de Tumores Infantiles &#40;65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al grupo clasificado como riesgo est&#225;ndar&#44; la supervivencia a los 3 a&#241;os es del 68<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&#37;&#44; ligeramente inferior al 70-80&#37; descrito por otros grupos internacionales&#44; posiblemente debido al tama&#241;o muestral y al amplio periodo analizado&#46; Esto &#250;ltimo supone variaciones en las clasificaciones de riesgo y en la estrategia terap&#233;utica&#44; lo que en muestras peque&#241;as lleva a peque&#241;as desviaciones respecto al resultado de otros grupos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">17-20&#44;22&#44;28</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes de alto riesgo&#44; la SG a los 3 a&#241;os es del 64<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#37;&#44; similar a algunos datos publicados donde la supervivencia para este grupo no supera el 60-70&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el an&#225;lisis univariante no se observan diferencias estad&#237;sticamente significativas entre ambos grupos de riesgo dado que existen factores de confusi&#243;n como la edad y las variaciones en el tratamiento adyuvante que deben ser tenidos en cuenta&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al analizar los factores cl&#237;nicos de riesgo por separado&#44; se confirma un peor pron&#243;stico en los pacientes con diseminaci&#243;n en el momento del diagn&#243;stico &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;017&#41;&#46; La supervivencia es mayor en los pacientes con ex&#233;resis tumoral completa respecto a aquellos con resto &#62; 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; pero las diferencias no son estad&#237;sticamente significativas &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;348&#41;&#44; probablemente debido al escaso n&#250;mero de pacientes con resto tumoral&#46; No se han observado diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los distintos grupos histol&#243;gicos&#44; dado que &#250;nicamente 2 pacientes fueron diagnosticados de meduloblastoma anapl&#225;sico&#47;de c&#233;lulas grandes este dato no es valorable&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el periodo revisado se observa una clara mejor&#237;a de la supervivencia en la &#250;ltima d&#233;cada&#44; pasando de una SG a los 5 a&#241;os del 44<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25&#37; al 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>23&#37; en los pacientes diagnosticados a partir del a&#241;o 2000 &#40;p 0&#44;032&#41;&#44; similar a la de otras series publicadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;22</span></a>&#46; Esta mejor&#237;a en la supervivencia se debe principalmente al uso sistem&#225;tico de la quimioterapia en el tratamiento est&#225;ndar del meduloblastoma &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;000&#41;&#44; no habiendo diferencias significativas en el resto de factores cl&#237;nicos de riesgo entre ambos periodos &#40;edad&#44; resto tumoral y diseminaci&#243;n en el momento del diagn&#243;stico&#41;&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el an&#225;lisis multivariante la mejora de supervivencia entre ambas d&#233;cadas pierde su significaci&#243;n estad&#237;stica al incluirse en el modelo la quimioterapia&#46; Sin embargo&#44; s&#237; se observan diferencias estad&#237;sticamente significativas para todos los dem&#225;s factores cl&#237;nicos de riesgo&#58; la edad y la presencia de resto y&#47;o diseminaci&#243;n en el momento del diagn&#243;stico&#44; que influyen negativamente en la supervivencia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto&#44; podemos concluir que los factores clave en la mejor&#237;a de la supervivencia en las &#250;ltimas d&#233;cadas son&#58; la incorporaci&#243;n de la quimioterapia a los esquemas terap&#233;uticos&#44; algo claramente demostrado por todos los grupos cooperativos &#40;SIOP&#44; COG&#41; en la d&#233;cada de los 90&#44; y el aumento de la intensidad de los mismos&#46; No obstante&#44; no puede desestimarse la influencia de los avances en el tratamiento radioter&#225;pico y en las t&#233;cnicas de imagen&#44; ya que en la actualidad puede realizarse una estadificaci&#243;n m&#225;s precisa y una mejor evaluaci&#243;n de la resecci&#243;n tumoral&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el futuro&#44; los esfuerzos deben concentrarse en ajustar la intensidad del tratamiento&#44; tanto a los factores cl&#237;nicos de riesgo&#44; como al riesgo biol&#243;gico del tumor para minimizar sus efectos secundarios&#46; Hasta hace pocos a&#241;os la biolog&#237;a del meduloblastoma era poco conocida&#44; sin embargo&#44; cada vez se incorporan m&#225;s estudios biol&#243;gicos en el momento del diagn&#243;stico de este tumor que permiten categorizarlo mejor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Esta revisi&#243;n no incluye los estudios biol&#243;gicos&#44; ya que se han incorporado recientemente a la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#46; Futuras publicaciones deber&#225;n tener en cuenta todos estos aspectos para poder analizar de forma integral el comportamiento del meduloblastoma&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Financiaci&#243;n</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Instituto de Investigaci&#243;n Sanitaria La Fe&#46; Asociaci&#243;n Pablo Ugarte&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Esquema de tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">SIOP 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cirug&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RT<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;&#47;&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>QT <span class="elsevierStyleItalic">&#40;lomustina&#44; vincristina&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">SIOP PNET 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MB RE&#58; cirug&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;&#47;&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>QT <span class="elsevierStyleItalic">&#40;vincristina&#44; carboplatino&#44; etop&#243;sido&#44; ciclofosfamida&#41;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RT<br>MB AR&#58; cirug&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>QT <span class="elsevierStyleItalic">&#40;vincristina&#44; carboplatino&#44; etop&#243;sido&#44; ciclofosfamida&#41;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">HIT-SIOP PNET 4 MB RE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cirug&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RT<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8 ciclos QT &#40;cisplatino&#44; lomustina&#44; vincristina&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Esquema HART MB AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">QT altas dosis <span class="elsevierStyleItalic">&#40;metotrexato&#44; vincristina&#44; etop&#243;sido&#44; ciclofosfamida&#44; carboplatino&#41;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RT hiperfraccionada y acelerada a altas dosis &#40;HART&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>doble megaterapia <span class="elsevierStyleItalic">&#40;tiotepa&#41;</span> con trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos aut&#243;logo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sehop<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cirug&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>QT <span class="elsevierStyleItalic">&#40;cisplatino&#44; etop&#243;sido&#44; vincristina&#44; ciclofosfamida&#44; metotrexato&#44; carboplatino&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Esquema Head Start<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">QT 3 ciclos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;vincristina&#44; etop&#243;sido&#44; ciclofosfamida&#44; cisplatino</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;&#47;&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">metotrexato&#41;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 ciclos megaterapia <span class="elsevierStyleItalic">&#40;tiotepa&#44; carboplatino&#41;</span> con trasplante aut&#243;logo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">42 &#40;66&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mujer&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">21 &#40;33&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ntomas al diagn&#243;stico</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#243;mitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">50 &#40;79&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cefalea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">45 &#40;71&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ataxia&#47;alteraciones de la marcha&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">23 &#40;36&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hidrocefalia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sistema derivaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">17 &#40;26&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Afectaci&#243;n de pares craneales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">14 &#40;22&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Par&#225;lisis del <span class="elsevierStyleSmallCaps">vi</span> par&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8 &#40;12&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Otros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">16 &#40;25&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Localizaci&#243;n</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Vermis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">47 &#40;74&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hemisferio cerebeloso izquierdo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">15 &#40;23&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hemisferio cerebeloso derecho&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">10 &#40;15&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IV ventr&#237;culo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">36 &#40;57&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Otros &#40;ped&#250;nculos cerebelosos&#8230;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">6 &#40;9&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Estadificaci&#243;n</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Localizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">40 &#40;63&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M1 &#40;localizado&#44; LCR &#43;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3 &#40;4&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Metast&#225;sico &#40;M2-M4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">20 &#40;31&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Histolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mb cl&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">46 &#40;71&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mb desmopl&#225;sico&#47;nodular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">15 &#40;25&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mb anapl&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;1&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mb de c&#233;lulas grandes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;1&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Protocolo de tratamiento</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SIOP 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7 &#40;11&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SIOP 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">19 &#40;30&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SIOP PNET 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">16 &#40;25&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SEHOP<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7 &#40;11&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Esquema HEAD START<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3 &#40;4&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Esquema HART MILAN HR-MB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">9 &#40;14&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Otros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;3&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hazard ratio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IC del 95&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;821&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;710-0&#44;949&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Alto riesgo &#40;met&#225;stasis y&#47;o resto 1&#44;5 cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;323&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;143-0&#44;730&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Quimioterapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&#44;688&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;510-14&#44;556&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Periodo de tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;375&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;583-3&#44;242&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;467&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 86. Núm. 1.
Páginas 4-10 (enero 2016)
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55373
Vol. 86. Núm. 1.
Páginas 4-10 (enero 2016)
Original
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Meduloblastoma: mejoría de la supervivencia en las últimas décadas. Experiencia de un centro
Medulloblastoma: improved survival in recent decades. Unicentric experience
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Lucía Igual Estellésa,b,
Autor para correspondencia
igual_luc@gva.es

Autor para correspondencia.
, Pablo Berlanga Charrielb, Adela Cañete Nietob
a Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Valencia, España
b Unidad de Oncología Pediátrica, Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Valencia, España
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Tabla 1. Protocolos vigentes durante los periodos revisados (1990-2013)
Tabla 2. Características de los pacientes (n=63)
Tabla 3. Análisis multivariante de los factores clínicos pronósticos
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Resumen
Objetivo

Analizar las variaciones en el tratamiento del meduloblastoma, el tumor cerebral más frecuente en la infancia, y su repercusión en la supervivencia durante las 2 últimas décadas, así como sus características clínicas y anatomopatológicas.

Pacientes y métodos

Análisis de supervivencia de todos los casos de meduloblastoma diagnosticados en menores de 14 años desde enero de 1990 hasta diciembre del 2013 en una Unidad de Oncología Pediátrica.

Resultados

Sesenta y tres pacientes fueron diagnosticados y tratados de meduloblastoma. La mediana de seguimiento fue 5,1 años (rango 0,65-21,7 años). La supervivencia global (SG) a los 3 y 5 años fue 66±13% y 55±14%, respectivamente. En los pacientes diagnosticados en la década de los 90, la SG a los 5 años fue 44%±25%, observándose un ascenso hasta 70±23% (p = 0,032) a partir del año 2000. En el modelo de regresión logística se incluyeron los factores clínicos implicados en el pronóstico: edad (p = 0,008), presencia de metástasis y/o resto tumoral (p = 0,007) y haber recibido quimioterapia, junto a radioterapia, tras la cirugía (p = 0,008), observándose diferencias estadísticamente significativas para todos ellos.

Conclusión

En la última década se ha producido un importante aumento de la supervivencia del meduloblastoma en nuestro centro. En el análisis multivariante se observó que esta mejoría no estaba relacionada con la fecha de diagnóstico, sino con la introducción de la quimioterapia en el tratamiento adyuvante. Se confirmó que los factores clínicos relacionados significativamente con un peor pronóstico son la edad y la presencia de metástasis al diagnóstico.

Palabras clave:
Tumores embrionarios
Meduloblastoma
Análisis de supervivencia
Factores pronóstico
Abstract
Objective

The aim of the study is to analyse variations in the treatment of medulloblastoma, the most common childhood brain tumour, and its impact on survival over the past two decades, as well as its clinical and pathological features.

Patients and methods

Survival analysis of all patients under 14 years old diagnosed with medulloblastoma between January 1990 and December 2013 in a Paediatric Oncology Unit.

Results

Sixty-three patients were diagnosed and treated for medulloblastoma, with a median follow-up of 5.1 years (range 0.65-21.7 years). The overall survival (OS) at 3 and 5 years was 66±13% and 55±14%, respectively.

The OS at 5 years was 44%±25% in patients diagnosed in the 1990's, showing an increase to 70%±23% (p=0.032) since 2000. Clinical prognosis factors were included in the logistic regression model: age (p=0.008), presence of metastases and/or residual tumour (p=0.007), and receiving chemotherapy with radiotherapy after surgery (p=0.008). Statistically significant differences were observed for all of them.

Conclusion

In our institution there has been a significant increase in medulloblastoma survival in the last decades. Multivariate analysis showed that this improvement was not related to the date of diagnosis, but with the introduction of chemotherapy in adjuvant treatment. This study confirmed that clinical factors significantly associated with worse outcome were age and presence of metastases at diagnosis.

Keywords:
Embryonal tumours
Medulloblastoma
Survival analysis
Prognostic factors
Texto completo
Introducción

Los tumores del sistema nervioso central (SNC) son los tumores sólidos más frecuentes en niños y la primera causa de muerte relacionada con cáncer en la infancia1.

Los tumores de origen embrionario suponen aproximadamente el 25% de todos los tumores primarios del SNC en menores de 18 años2. Según la WHO, podemos clasificarlos en 3 grupos: meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales (sPNET)3.

El meduloblastoma es el tumor cerebral más frecuente en los niños, supone el 15-20% de todos los tumores del SNC. Es de origen neuroectodérmico y de localización infratentorial. Aproximadamente el 75% asienta en el vermis cerebeloso y crece hacia el cuarto ventrículo. Es más frecuente en los varones (≈ 65%) y la mediana de edad de presentación se sitúa alrededor de los 7 años3. Clásicamente, el meduloblastoma se ha clasificado según su histología: clásico, desmoplásico/nodular, de extensa modularidad, anaplásico o de células grandes, observándose peor pronóstico en la variante anaplásica y de células grandes4, y pronóstico favorable en los meduloblastomas desmoplásicos.

Los síntomas derivados de la hipertensión intracraneal son la forma de presentación clínica más frecuente: cefalea, náuseas y vómitos, irritabilidad, etc., de semanas, e incluso meses, de evolución, aunque también pueden aparecer síntomas relacionados con la localización tumoral: alteraciones del equilibrio, ataxia, dismetría, parálisis del vi par, etc.5.

El diagnóstico inicial se realiza mediante tomografía computarizada (TC) y/o resonancia magnética (RM). La TC permite evaluar de forma urgente el tumor y sus complicaciones, pero el estudio de elección es la RM6. Hasta un 30% de los casos pueden estar diseminados a través el espacio subaracnoideo en el momento del diagnóstico, por lo que el estudio de extensión se completa con una RM espinal y con el análisis citológico del líquido cefalorraquídeo (LCR)7. Las metástasis extraaxiales son muy infrecuentes8.

El diagnóstico diferencial debe hacerse con otros tumores de la fosa posterior, como astrocitomas pilocíticos, ependimomas o AT/RT6,9. Por ello, el diagnóstico definitivo requiere confirmación histopatológica.

El pronóstico de este tumor está estrechamente relacionado con 3 factores clínicos principales: la edad del paciente, la presencia de metástasis en el momento del diagnóstico y la existencia de tumor residual tras la cirugía, observándose peor pronóstico en menores de 3-5 años, en pacientes con enfermedad diseminada o con resto tumoral > 1,5cm210,11.

Los avances en investigación de los últimos años han llevado a una reciente categorización molecular del meduloblastoma en 4 subgrupos: grupo Wnt/βcatenina, grupo Sonic-Hedgehog, grupo 3 y grupo 4, cada uno de ellos con características biológicas y clínicas diferentes12,13. Por ejemplo, el subgrupo 3 es el de peor pronóstico y se asocia con frecuencia a la amplificación myc12,14,15.

Los pilares del tratamiento son la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, con diferentes esquemas terapéuticos según los factores de riesgo mencionados. La exéresis tumoral, tan radical como sea posible, es la primera actitud terapéutica. Seguida en todos los casos, salvo en niños pequeños, de radioterapia craneoespinal con boost en la fosa posterior a mayor o menor dosis, según el riesgo. La quimioterapia (derivados del platino, lomustina, metotrexato, etc.) ha demostrado su utilidad como tratamiento adyuvante desde los años 90, su intensidad es determinante en los casos de alto riesgo o en aquellos pacientes que no pueden recibir radioterapia por sus importantes secuelas, como los menores de 5 años.

En esta revisión vamos a analizar los factores clínicos implicados en el pronóstico del meduloblastoma, las variaciones en su tratamiento a lo largo de las últimas décadas y su repercusión en la supervivencia.

Pacientes y método

Revisión retrospectiva de todos los pacientes ≤ 14 años con diagnóstico histopatológico de meduloblastoma tratados en la Unidad de Oncología Pediátrica del Hospital La Fe entre enero de 1990 y diciembre del 2013. Todos los casos fueron confirmados histológicamente por un patólogo especialista en tumores pediátricos. Se excluyó a los pacientes remitidos desde otros centros hospitalarios para trasplante de progenitores hematopoyéticos o radioterapia. El estudio de extensión se realizó mediante RM craneoespinal (excepto 1 pacientes de 1990 en los que se realizó TC craneal) y análisis citológico del LCR. La extensión de la enfermedad se estableció según la clasificación de Chang16 entendiéndose como enfermedad metastásica cualquier meduloblastoma con citología positiva para células tumorales y/o con diseminación en el espacio subaracnoideo supra/infratentorial diagnosticada por pruebas de imagen. Todos los pacientes fueron tratados según protocolos consecutivos de la International Society of Pediatric Oncology (SIOP) en función de los distintos factores de riesgo. Durante los 90, los protocolos de tratamiento del meduloblastoma de riesgo estándar evaluaban, de forma aleatorizada, la eficacia de añadir quimioterapia adyuvante17-20. Por ello, tras la cirugía, algunos pacientes recibieron exclusivamente radioterapia y otros quimioterapia y radioterapia. Los niños menores de 3-5 años fueron tratados únicamente con quimioterapia tras la exéresis quirúrgica. Los meduloblastomas de alto riesgo se trataron con cirugía, radioterapia y quimioterapia a altas dosis19,21 (tabla 1). Para esta revisión se consideró de alto riesgo a aquellos pacientes con meduloblastoma metastásico y/o resto tumoral > 1,5cm2 y de riesgo estándar si la resección fue total o con resto < 1,5cm2 (subtotal) sin diseminación.

Tabla 1.

Protocolos vigentes durante los periodos revisados (1990-2013)

Protocolo  Esquema de tratamiento 
SIOP 1  Cirugía+RT+/–QT (lomustina, vincristina) 
SIOP PNET 3  MB RE: cirugía+/–QT (vincristina, carboplatino, etopósido, ciclofosfamida)+RT
MB AR: cirugía+QT (vincristina, carboplatino, etopósido, ciclofosfamida)+RT 
HIT-SIOP PNET 4 MB RE  Cirugía+RT+8 ciclos QT (cisplatino, lomustina, vincristina) 
Esquema HART MB AR  QT altas dosis (metotrexato, vincristina, etopósido, ciclofosfamida, carboplatino)+RT hiperfraccionada y acelerada a altas dosis (HART)+doble megaterapia (tiotepa) con trasplante de progenitores hematopoyéticos autólogo 
Sehop<3años  Cirugía+QT (cisplatino, etopósido, vincristina, ciclofosfamida, metotrexato, carboplatino) 
Esquema Head Start<3años  QT 3 ciclos (vincristina, etopósido, ciclofosfamida, cisplatino+/–metotrexato)+3 ciclos megaterapia (tiotepa, carboplatino) con trasplante autólogo 

MB AR: meduloblastoma alto riesgo; MB RE: meduloblastoma riesgo estándar; QT: quimioterapia; RT: radioterapia.

Se recogieron las siguientes variables: fecha de nacimiento/diagnóstico/recaída/defunción/último seguimiento, sexo, clínica al diagnóstico, localización radiológica, grado de extensión de la enfermedad (RM/LCR), subtipo histológico, esquema de tratamiento utilizado, presencia de enfermedad residual tras la cirugía, grado de respuesta al tratamiento y evolución.

Las variables categóricas se describieron con el recuento numérico (porcentaje) de cada categoría. Las variables continuas como media±desviación estándar (DE) si la distribución fue normal (p>0,05, prueba de Kolmogorov-Smirnov) o como mediana y rango si la distribución no fue normal. La estimación de la curva de supervivencia se realizó mediante el método de Kaplan-Meier, la comparación univariante mediante el test Log-Rank y la multivariante mediante regresión de Cox. En el análisis multivariante se incluyeron los factores pronóstico que mostraron diferencias significativas en el análisis univariante y aquellos factores clínicos tradicionalmente considerados de mal pronóstico. Se aceptó como límite de significación estadística una p ≤ 0,05. El análisis de los datos se realizó con el paquete estadístico SPSS 20.0 y las gráficas con R 3.0.2.

Resultados

En el periodo analizado se diagnosticaron 86 tumores embrionarios del SNC en pacientes menores de 14 años. El 74,4% de estos tumores fueron meduloblastomas (n=63), el 24,4% sPnet (n=22), así como un único AT/RT (1,1%).

Pacientes

La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue 7 años (rango: 7 meses-14 años). Cuarenta y dos pacientes eran varones (66,7%) y 21 niñas (33,3%). La clínica más frecuente de presentación fueron los síntomas de hipertensión intracraneal: 50 pacientes presentaban vómitos (79,4%) y 45 cefalea (71,4%) en el momento del diagnóstico. Otros síntomas neurológicos relacionados con la localización tumoral fueron: alteraciones de la marcha o ataxia (36,5%), estrabismo o diplopía por afectación del vi par (12,7%) o clínica de afectación de otros pares craneales (25,4%): parálisis facial, hipoacusia, etc. Síntomas menos frecuentes fueron: convulsiones, somnolencia, irritabilidad, regresión psicomotriz, etc. Entre ellos cabe destacar a 2 pacientes que inicialmente presentaron torpeza motora; otro con disfagia y un paciente con problemas de aprendizaje de aparición súbita. Diecisiete pacientes (27%) precisaron colocación de derivación ventricular externa o válvula de derivación ventrículo-peritoneal previa a la exéresis quirúrgica por hidrocefalia secundaria al tumor. Las características de los pacientes se resumen en la tabla 2.

Tabla 2.

Características de los pacientes (n=63)

Características  n (%) 
Sexo
Varón  42 (66,7) 
Mujer  21 (33,3) 
Síntomas al diagnóstico
Vómitos  50 (79,4) 
Cefalea  45 (71,4) 
Ataxia/alteraciones de la marcha  23 (36,5) 
Hidrocefalia+sistema derivación  17 (26,9) 
Afectación de pares craneales  14 (22,2) 
Parálisis del vi par  8 (12,7) 
Otros  16 (25,3) 
Localización
Vermis  47 (74,6) 
Hemisferio cerebeloso izquierdo  15 (23,8) 
Hemisferio cerebeloso derecho  10 (15,8) 
IV ventrículo  36 (57,1) 
Otros (pedúnculos cerebelosos…)  6 (9,5) 
Estadificación
Localizado  40 (63,4) 
M1 (localizado, LCR +)  3 (4,8) 
Metastásico (M2-M4)  20 (31,7) 
Histología   
Mb clásico  46 (71,4) 
Mb desmoplásico/nodular  15 (25,4) 
Mb anaplásico  1 (1,6) 
Mb de células grandes  1 (1,6) 
Protocolo de tratamiento
SIOP 1  7 (11,1) 
SIOP 3  19 (30,2) 
SIOP PNET 4  16 (25,3) 
SEHOP<3 años  7 (11,1) 
Esquema HEAD START<3 años  3 (4,8) 
Esquema HART MILAN HR-MB  9 (14,3) 
Otros  2 (3,2) 

Localización tumoral: la localización más frecuente del tumor fue el vermis cerebeloso (75%), seguido de los hemisferios cerebelosos (24% izquierdo, 16% derecho) y un 9,5% en otras estructuras cerebelosas, como los pedúnculos. El 57% de los meduloblastomas ocupaban el iv ventrículo. Veintiún pacientes (32%) presentaban diseminación radiológica en el momento del diagnóstico.

Cirugía: en 50 pacientes (82,5%) se consiguió una resección total/subtotal con una única cirugía. Se realizó un segundo acto quirúrgico en 7 pacientes, alcanzando 3 exéresis completas más.

Subtipo histológico: el subtipo más frecuente fue el meduloblastoma clásico (71%), seguido del meduloblastoma desmoplásico (25,4%) y, por último, 2 únicos casos de meduloblastoma anaplásico y de células grandes.

Estadificación: 24 pacientes fueron considerados de alto riesgo por la presencia de metástasis en las pruebas de imagen en el momento del diagnóstico (n=21, celularidad tumoral en LCR (n=7) y/o resto tumoral (n=10). Los 39 pacientes restantes fueron considerados de riesgo estándar.

Tratamiento adyuvante: 53 pacientes (84,2%) recibieron radioterapia posquirúrgica, 12 de ellos como único tratamiento adyuvante. Los 41 pacientes restantes recibieron radioterapia y quimioterapia según diferentes esquemas terapéuticos (tabla 1), de los cuales 13 fueron sometidos a megaterapia con rescate de progenitores hematopoyéticos autólogos en al menos una ocasión. Diez pacientes, todos ellos menores de 4 años, fueron tratados exclusivamente con quimioterapia tras la cirugía.

El 87,3% de los pacientes completó el tratamiento. En 6 casos (9,5%) se suspendió por progresión/recaída de la enfermedad. El resto (3,2%) abandonó el tratamiento por otras causas (decisión familiar, cambio de centro, etc.).

Análisis de supervivencia: en el momento actual, 35 pacientes se encuentran fuera de tratamiento con una mediana de seguimiento de 5,1 años (rango: 0,65-21,7 años). La supervivencia global (SG) a los 3 y 5 años es de 66±13% y 55±14% (fig. 1). La supervivencia libre de eventos es 48±13% y 43±14%, respectivamente.

Figura 1.

Supervivencia global del meduloblastoma en nuestra serie (IC del 95%).

(0.05MB).

Durante el seguimiento, la mitad de los pacientes (n=32) recayeron o progresaron. De ellos, 7 se encuentran vivos y fuera de tratamiento. Todas las recaídas o progresiones de la enfermedad se produjeron durante los primeros 5 años de seguimiento, a excepción de un paciente que recayó de forma local a los 7 años y falleció tras varias líneas de tratamiento.

Cuatro pacientes (6,3%) fallecieron por toxicidad, todos ellos antes del año 2000. Dos durante la primera línea de tratamiento por complicaciones secundarias al trasplante y otros 2 pacientes durante el tratamiento de la recaída, uno por complicaciones del trasplante y otro por sepsis polimicrobiana e infección fúngica invasora.

En el análisis univariante por grupos de riesgo se observó una SG a los 5 años de 48±22% para el meduloblastoma de alto riesgo y de 61±17% para el grupo de riesgo estándar (p=0,11). En el análisis por factores de riesgo, el estadio en el momento del diagnóstico (p=0,018) y el tratamiento adyuvante con quimioterapia (p = 0,039) se correlacionan significativamente con la supervivencia. Destaca el aumento de la SG a los 5 años, que pasa del 44% en el periodo 1990-2000 al 70% entre 2000 y 2013 (p=0,032) (fig. 2).

Figura 2.

Análisis univariante de supervivencia según factores de riesgo.

(0.17MB).

No se encontraron diferencias significativas según el grado de resección quirúrgica (p=0,348) ni entre los distintos subtipos histológicos (p=0,923).

En el análisis multivariante la edad (p=0,008) junto con la presencia de metástasis en el momento del diagnóstico y/o resto tumoral > 1,5cm2 (p=0,007) y la quimioterapia adyuvante (p=0,008) se correlacionan significativamente con la supervivencia, no así el periodo de tratamiento (p=0,467) (tabla 3).

Tabla 3.

Análisis multivariante de los factores clínicos pronósticos

Variable  Hazard ratio  IC del 95% 
Edad  0,821  0,710-0,949  0,008 
Alto riesgo (metástasis y/o resto 1,5 cm20,323  0,143-0,730  0,007 
Quimioterapia  4,688  1,510-14,556  0,008 
Periodo de tratamiento  1,375  0,583-3,242  0,467 
Discusión

El meduloblastoma es el tumor cerebral más frecuente en la infancia. Su supervivencia ha mejorado en las últimas décadas gracias a la incorporación de la quimioterapia al tratamiento estándar con cirugía y radioterapia19,20,22, gracias a la intensificación del tratamiento del meduloblastoma de alto riesgo21,23-25 y gracias a la mejora de los tratamientos de soporte.

Este estudio analiza la experiencia de nuestro centro en el diagnóstico y manejo del meduloblastoma en pacientes pediátricos. Para ello, se han revisado retrospectivamente todos los casos de meduloblastoma diagnosticados y tratados en nuestra unidad desde 1990.

Las características de los pacientes (edad en el momento del diagnóstico, sexo, clínica, localización y presencia de metástasis) son similares a las descritas en la literatura3,5. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es 7 años, con mayor prevalencia en varones. La clínica de presentación más frecuente son los síntomas derivados de la hipertensión intracraneal generada por el tumor. Generalmente, estos se acompañan de otros síntomas/signos neurológicos, pero no es raro que solamente aparezcan náuseas/vómitos o cefalea, ya que exclusivamente aparece a continuación de forma muy seguida. Diecisiete de nuestros pacientes presentaban exclusivamente vómitos y cefalea, 5 únicamente cefalea y otros 5 solo vómitos. Por tanto, ante una clínica inespecífica de vómitos o cefalea, especialmente si se asocian entre sí, debemos contemplar la posibilidad de un tumor intracraneal. La localización tumoral más frecuente es el vermis cerebeloso. Un tercio de los pacientes presentaban diseminación en el momento del diagnóstico y el número de casos en los que se alcanzó resección total/subtotal en nuestra serie es igual al publicado en la literatura20. El subgrupo histológico más común, tal y como recogen otras series, es el meduloblastoma clásico, seguido por el desmoplásico4,26.

La SG del meduloblastoma en nuestra serie a los 3 años es 66±13%, lo que coincide con la SG de este tumor en España según datos del Registro Nacional de Tumores Infantiles (65±17%)27.

Respecto al grupo clasificado como riesgo estándar, la supervivencia a los 3 años es del 68±16%, ligeramente inferior al 70-80% descrito por otros grupos internacionales, posiblemente debido al tamaño muestral y al amplio periodo analizado. Esto último supone variaciones en las clasificaciones de riesgo y en la estrategia terapéutica, lo que en muestras pequeñas lleva a pequeñas desviaciones respecto al resultado de otros grupos17-20,22,28.

En los pacientes de alto riesgo, la SG a los 3 años es del 64±20%, similar a algunos datos publicados donde la supervivencia para este grupo no supera el 60-70%23,24.

En el análisis univariante no se observan diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos de riesgo dado que existen factores de confusión como la edad y las variaciones en el tratamiento adyuvante que deben ser tenidos en cuenta.

Al analizar los factores clínicos de riesgo por separado, se confirma un peor pronóstico en los pacientes con diseminación en el momento del diagnóstico (p=0,017). La supervivencia es mayor en los pacientes con exéresis tumoral completa respecto a aquellos con resto > 1,5cm2, pero las diferencias no son estadísticamente significativas (p=0,348), probablemente debido al escaso número de pacientes con resto tumoral. No se han observado diferencias estadísticamente significativas entre los distintos grupos histológicos, dado que únicamente 2 pacientes fueron diagnosticados de meduloblastoma anaplásico/de células grandes este dato no es valorable.

Durante el periodo revisado se observa una clara mejoría de la supervivencia en la última década, pasando de una SG a los 5 años del 44±25% al 70±23% en los pacientes diagnosticados a partir del año 2000 (p 0,032), similar a la de otras series publicadas20,22. Esta mejoría en la supervivencia se debe principalmente al uso sistemático de la quimioterapia en el tratamiento estándar del meduloblastoma (p=0,000), no habiendo diferencias significativas en el resto de factores clínicos de riesgo entre ambos periodos (edad, resto tumoral y diseminación en el momento del diagnóstico).

En el análisis multivariante la mejora de supervivencia entre ambas décadas pierde su significación estadística al incluirse en el modelo la quimioterapia. Sin embargo, sí se observan diferencias estadísticamente significativas para todos los demás factores clínicos de riesgo: la edad y la presencia de resto y/o diseminación en el momento del diagnóstico, que influyen negativamente en la supervivencia (tabla 3).

Por tanto, podemos concluir que los factores clave en la mejoría de la supervivencia en las últimas décadas son: la incorporación de la quimioterapia a los esquemas terapéuticos, algo claramente demostrado por todos los grupos cooperativos (SIOP, COG) en la década de los 90, y el aumento de la intensidad de los mismos. No obstante, no puede desestimarse la influencia de los avances en el tratamiento radioterápico y en las técnicas de imagen, ya que en la actualidad puede realizarse una estadificación más precisa y una mejor evaluación de la resección tumoral.

En el futuro, los esfuerzos deben concentrarse en ajustar la intensidad del tratamiento, tanto a los factores clínicos de riesgo, como al riesgo biológico del tumor para minimizar sus efectos secundarios. Hasta hace pocos años la biología del meduloblastoma era poco conocida, sin embargo, cada vez se incorporan más estudios biológicos en el momento del diagnóstico de este tumor que permiten categorizarlo mejor29. Esta revisión no incluye los estudios biológicos, ya que se han incorporado recientemente a la práctica clínica habitual. Futuras publicaciones deberán tener en cuenta todos estos aspectos para poder analizar de forma integral el comportamiento del meduloblastoma.

Financiación

Instituto de Investigación Sanitaria La Fe. Asociación Pablo Ugarte.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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