Las glucogenosis (GSD) son un grupo de enfermedades hereditarias, caracterizadas por una alteración en el metabolismo del glucógeno. La GSD tipo IX, por déficit de glucógeno-fosforilasa quinasa (PHK), supone el 25% de los casos, siendo el más frecuente el subtipo PHKA2 (GSDIXa; MIM: 306000) con herencia recesiva ligada al cromosoma X1. El fenotipo de estos pacientes varía desde formas leves con hepatomegalia y elevación de enzimas hepáticas, a presentaciones más graves con hipoglucemia, talla baja y retraso motor grueso leve2. Puede objetivarse además, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y cetosis tras ayuno3. La sintomatología mejora generalmente con la edad, aunque en algunos casos puede aparecer fibrosis hepática y evolucionar a cirrosis1.
Apenas hay descripciones de mujeres afectas de GSDIXa, pero aquellas que son heterocigotas pueden presentar manifestaciones variables de la enfermedad4. En estos casos, la inactivación del cromosoma X podría jugar un papel importante en la expresión de la enfermedad, aunque existirían otros numerosos eventos biológicos que también podrían influir sobre ella5.
Presentamos el caso clínico de una niña con antecedentes de un hermano afecto de GSD tipo IXa, y consanguinidad familiar (el padre es hijo de la prima hermana de la madre). El hermano comenzó a los 14 meses de edad con distensión abdominal, hepatomegalia, hipertransaminasemia e hipertrigliceridemia junto con episodios de hipoglucemia. Se realizó biopsia hepática que fue compatible con GSD y, posteriormente, estudio genético que confirmó la GSDIXa con mutación c.1404dupT en hemicigosis del gen PHKA2. Su hermana fue vista por primera vez en consulta a los 4 meses de edad, llamando la atención en la exploración física una hepatomegalia de 3cm bajo el reborde costal, sin referir clínica de hipoglucemias, y manteniendo una adecuada ganancia pondero-estatural. Se realiza analítica sanguínea, que muestra elevación de transaminasas con cifras de GOT 131U/l y GPT 74U/l con CPK, glucosa, colesterol y triglicéridos dentro de la normalidad. Se completa el estudio con ecografía abdominal, donde se observa hígado con discreta alteración de la ecogenicidad de forma difusa, y se coloca sensor de glucemia transcutánea durante 3 días, sin detectar ningún episodio de hipoglucemia. Durante el seguimiento se observa hepatomegalia progresiva, hasta 5cm junto con incremento de transaminasas con cifras máximas de GOT 212U/l y GPT 144U/l, manteniéndose asintomática. Dado el antecedente de GSDIXa en el hermano, se solicita estudio genético, confirmándose el hallazgo de la mutación c.1404dupT en el gen PHKA2 en heterocigosis. Se indican recomendaciones dietéticas a la paciente, con períodos de ayuno máximo de 8h y toma de hidratos de carbono de absorción lenta previos al descanso nocturno. Durante el seguimiento permanece asintomática, con adecuado desarrollo estatural y psicomotor, persistiendo leve hipertransaminasemia y hepatomegalia con casi 3 años de edad. La evolución del hermano ha sido igualmente favorable, con recuperación de talla desde Z −1,39DE hasta un Z −0,11DE en su última revisión, con 5 años. Sin embargo, este sí presentó hipoglucemias repetidas, llegando incluso a precisar soporte enteral artificial nocturno, dadas las dificultades para lograr una ingesta oral adecuada.
Las enfermedades con herencia recesiva ligada a X producen generalmente sintomatología, solo en los varones. En las mujeres, por el mecanismo molecular conocido como inactivación del cromosoma X, en el que ocurre un silenciamiento transcripcional aleatorizado de uno de los cromosomas X, puede inactivarse tanto el cromosoma afectado como el sano y, por tanto, si se inactiva en más células el cromosoma que contiene el gen normal, la enfermedad podría manifestarse4. Se ha encontrado descrito en la literatura el caso de una mujer con la mutación c.3614C>T en heterocigosis del gen PHKA2 que presentó hepatomegalia y alteración de la función hepática durante la infancia con normalización progresiva de ambas. Mediante estudios moleculares se comprobó una inactivación sesgada del cromosoma X en la paciente afecta, frente a un patrón normal de inactivación en su hermana, heterocigota para la misma mutación y asintomática4.
De esta forma, el cribado del estado de portador en las mujeres resulta importante, ya que algunas de ellas pueden manifestar sintomatología propia de la GSDIXa, con distinta gravedad, que podría ser acorde al grado de inactivación sesgada del cromosoma X1, no habiéndose demostrado esta relación en algunos estudios de otras enfermedades con herencia ligada a X5. Ofrece además, la posibilidad de consejo genético1. Actualmente, el desarrollo de las denominadas tecnologías de secuenciación de nueva generación (next generation sequencing [NGS]) ha hecho de estas el método de elección para confirmar el diagnóstico de GSD, sustituyendo al uso de una prueba invasiva como la biopsia hepática6.
