En los últimos 10años la técnica del array de hibridación genómica comparada (aCGH) ha permitido conocer y describir numerosos síndromes por variaciones en el número de copias. La deleción de aproximadamente 600kb en 16p11.2 es una de las más frecuentes1. Inicialmente asociada a autismo, actualmente se relaciona con un amplio espectro fenotípico con penetrancia incompleta y expresividad variable en el que predomina la afectación del lenguaje, la obesidad y los trastornos psiquiátricos2-4.
La microdeleción 16p11.2 (OMIM 611913) se hereda siguiendo un patrón autosómico dominante, generalmente de novo, pero puede heredarse de un progenitor con o sin clínica.
Presentamos 6 casos índices (tabla 1) y 7 familiares con el síndrome microdeleción 16p11.2 diagnosticados mediante aCGH.
Características clínicas de los casos índices
| Caso 1 | Caso 2 | Caso 3 | Caso 4 | Caso 5 | Caso 6 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Sexo, edad | M, 7a | M, 6a | M, 8a | F, 11a | F, 15a | F, 26a |
| Tamaño deleción (número de genes incluidos) | 596kb (29) | 598kb (29) | 448kb (26) | 516kb (28) | 514kb (27) | 552kb (29) |
| Herencia | Materna | Materna | de novo | de novo | Materna | No determinadoa |
| Antecedentes perinatales | Parto a las 36 semanas | RCIU | TTN | – | – | – |
| Antropometría P (kg) T y PC (cm) IMC | P: 33 (p82) T: 124 (p15) PC: 54 (p83) IMC: 21,5 (p96) | P: 32,5 (p97) T: 120 (p45) PC: 54 (p92) IMC 22,6 (p>99) | P: 46,5 (p98) T: 130 (p31) PC: 55 (p94) IMC: 27,5 (p>99) | P: 41,5 (p42) T: 149 (p47) PC: 55 (p70) IMC: 18,9 (p43) | P: 63 (p74) T: 158 (p26) PC: 55 (p88) IMC: 25,3 (p88) | P: >100 (p>99) T: 159 (p20) PC: 58 (p>98) IMC >39,6 (p>99) |
| Rasgos dismórficos | Boca en tienda de campaña, macroglosia | – | Boca en tienda de campaña, surco palmar único | Paladar alto, clinodactilia 5.o dedo | Boca en tienda de campaña, paladar alto, cuello corto | Paladar alto, cuello corto |
| Retraso psicomotor | + (leve) | – | + (leve) | + (leve) | – | – |
| Déficit cognitivo | + (leve) | + (límite) | + (leve) | + (leve) | + (leve) | + (leve) |
| Dificultades en la sociabilización | + | – | – | – | + | – |
| Trastorno lenguaje | + | + | + | + | NR | + |
| Trastorno comportamiento/ psiquiátrico | – | TDAH Autoagresiones | – | – | NR | Depresión Bulimia |
| Epilepsia | + | – | – | + | + | + (resuelta) |
| Macrocefalia | – | – | – | – | – | + |
| Obesidad (edad inicio en años) | + (6) | + (5) | + (6) | – | Sobrepeso | + (6) |
| Otros | Estrabismo | SAHOS AAT Fisura palatina submucosa | Hipotonía | Espina bífida oculta Pies cavos | VOUS en 14q11.2 | EHP Hidrocefalia SAHOS AAT |
+: presente; –: ausente; a: años; AAT: adenoamigdalectomía; EHP: estenosis hipertrófica del píloro; F: femenino; IMC: índice de masa corporal; M: masculino; NR: no reportado; P: peso; PC: perímetro craneal; RCIU: retraso crecimiento intrauterino; RPM: retraso psicomotor; SAHOS: síndrome de apnea-hipoapnea del sueño; T: talla; TDAH: trastorno por déficit de atención e hiperactividad; TTN: taquipnea transitoria neonatal; VOUS: variante de significado incierto.
Se ha obtenido el consentimiento informado de todos los pacientes o responsables legales.
Caso 1. Niño de 7años que presentó retraso psicomotor (RPM), dificultades de relación y estereotipias de aleteo. Desde hace unos meses presenta episodios de desconexión ambiental en estudio. La madre es portadora de la deleción y refiere que tuvo dificultades escolares, sin finalizar la educación secundaria.
Caso 2. Niño de 6años con trastorno del lenguaje, principalmente expresivo. Tiene dificultades con las tareas lógicas o secuenciales. La madre, la abuela y 3 tíos maternos presentan la deleción.
La abuela, de 53años, presenta epilepsia y sobrepeso. La madre, de 33años, tiene ansiedad y depresión. Una tía materna de 27años no acabó los estudios obligatorios por fracaso escolar. Tuvo obesidad mórbida pero adelgazó a raíz de un cuadro de ansiedad y depresión. Un tío materno de 16años es obeso y no tiene problemas escolares. Su otro tío de 12años recibe tratamiento por TDAH, presenta una duplicidad renal, 2 hemivértebras y dificultades escolares por lo que requiere adaptación curricular. Se ha practicado adenoamigdalectomía a todos.
Caso 3. Niño de 8años que presentó RPM y afectación del lenguaje expresivo y la escritura.
Caso 4. Niña de 11años que presentó RPM, crisis de ausencia desde los 18 meses, dificultades de lenguaje expresivo e hiperfagia que requiere supervisión para mantener el peso.
Caso 5. Chica de 15años con discapacidad intelectual (DI), epilepsia y obesidad. El aCGH detectó además una deleción en 14q11.2 de 1Mb clasificada como variante de significado incierto. La madre es portadora de la deleción 16p11.2 y presenta sobrepeso.
Caso 6. Mujer de 26años. A los 4 meses ya fue valorada por macrocefalia de 46cm (+4,4DE). Presentó hidrocefalia moderada que se resolvió espontáneamente a los 4años. Desde los 5meses hasta los 3años tuvo epilepsia parcial del lactante, sin crisis posteriores. Dificultades de lenguaje evidentes a los 3años. En edad adulta ha tenido depresión y bulimia. No pudo completar la educación secundaria. La madre y los hermanos son no portadores; el padre, no disponible.
La deleción típica 16p11.2 se describió en 2007 e incluye 29 genes. La indicación principal de estudio es la DI, el RPM o el autismo. En nuestra serie ha sido la DI.
La clínica es variable. Debe sospecharse en niños que presenten retraso del lenguaje con dificultades en la articulación, DI, dificultades en las relaciones sociales, macrocefalia, epilepsia, anomalías vertebrales y/o malformación de Chiari y obesidad asociada a un RPM4.
La DI suele ser leve (CI: 82,7), pero casi 2DE por debajo de los controles familiares2. Un 24% presentan trastorno espectro autista (TEA), pero hasta un 70% muestran algún rasgo autista, como comportamientos repetitivos. Nuestros casos 1, 2 y 5 presentan rasgos autistas, pero ninguno tiene un diagnóstico de TEA. El trastorno del lenguaje está presente en más del 70% de los individuos y parece que hay cambios anatómicos en las áreas del lenguaje5,6. Por nuestra experiencia, junto con la DI leve, el trastorno del lenguaje es el diagnóstico más frecuente.
El 93% de los adultos con deleción 16p11.2 presentan al menos un diagnóstico psiquiátrico; 3/5 casos adultos aquí presentados tienen patología psiquiátrica.
La epilepsia descrita en un 20% de los pacientes está presente en 4 casos índices. Solo hay un caso con macrocefalia y un familiar presenta una anomalía vertebral.
El manejo del síndrome microdeleción 16p11.2 debe dirigirse a las manifestaciones clínicas. Un diagnóstico precoz facilita el reconocimiento de las necesidades que puedan tener los pacientes, como la estimulación temprana, la logopedia y el manejo nutricional, y por lo tanto un mejor pronóstico. Asimismo permite un correcto asesoramiento genético.
En conclusión, la microdeleción 16p11.2 se asocia a una gran variabilidad fenotípica interindividual e intrafamiliar, siendo más frecuente el trastorno del lenguaje, la DI leve, los rasgos dismórficos menores y la obesidad. Dada la recurrencia de la microdeleción, aconsejamos valoración genética en los individuos que presenten una clínica compatible para facilitar una intervención temprana y un asesoramiento genético.
