Introducción

El hipotiroidismo congénito es la causa de retraso mental prevenible más frecuente. Desde que se iniciaron los programas de detección precoz los objetivos prioritarios han sido: alcanzar la cobertura total, instaurar el tratamiento lo antes posible y obtener el menor número de falsos negativos 1-8.

En Estados Unidos el diagnóstico se realiza midiendo la tiroxina (T4) en una muestra de sangre total, recogida en papel de filtro dentro de las primeras 48 h de vida; mientras que en Europa se hace determinando la hormona tiroestimulante (TSH). En Málaga, el grupo del Dr. Perán desarrolló un radioinmunoanálisis (RIA) para medir la TSH, en colaboración con el grupo de la Dra. Illig del Hospital Infantil de Zürich en 1975 9. El cribado sistemático de todos los recién nacidos en dicha provincia se empezó en el Hospital Carlos Haya en el año 1978.

El análisis de las causas de los resultados falsos negativos, que retrasan el inicio del tratamiento dando lugar a daño cerebral irreparable, ha sido una preocupación constante de todos los centros de cribado neonatal. Una de estas causas puede ser la mezcla de sangre entre hermanos nacidos de embarazo gemelar, debido al síndrome de transfusión gemelo a gemelo 10-12. Otra, la inmadurez del eje hipotálamo-hipófisis en prematuros o recién nacidos con muy bajo peso 13-17. La diferencia entre ambas es que mientras en los gemelares el hipotiroidismo suele ser permanente, en los prematuros suele ser transitorio.

A partir de 1995 se establece un protocolo de repetición de la prueba a los 14 días. En este trabajo se analizan, retrospectivamente, 13 gemelos hipotiroideos congénitos, de los que siete dieron un valor normal en la primera muestra del cribado. La comparación de los resultados obtenidos antes y después del protocolo muestran los beneficios clínicos de la repetición.

Material y métodos

Hasta marzo del 2005 se ha estudiado la TSH, de 360.651 recién nacidos, en muestra de sangre total recogida en papel de filtro y extraída entre el segundo y cuarto días de vida.

Desde que se generalizó el cribado, los métodos para la determinación de TSH han ido cambiando: RIA policlonal, análisis inmunorradiométrico (IRMA) monoclonal y, por último, IFMA fluorométrico automatizado (Delphia). El punto de corte del valor de TSH en sangre total, que al principio era de 20 μU/ml, se ha modificado, debido a la experiencia y a la sensibilidad de las técnicas, hasta 10 μU/ml en la actualidad.

El protocolo de seguimiento bioquímico de los casos dudosos es el siguiente: a los neonatos cuyas cifras de TSH se encuentran entre 10 y 20 μU/ml se les repite la determinación de la muestra obtenida a partir del 5 día de vida para fenilcetonuria. Si este segundo valor de TSH continúa siendo superior a 10 μU/ml, se mide en suero TSH, tiroxina libre (T4L), tiroglobulina (Tg), peroxidasa tiroidea (TPO), y anticuerpo antirreceptor de TSH, para confirmar el diagnóstico. Estas mismas determinaciones se repiten en su madre 18. Cuando las cifras son superiores a 20 μU/ml, se procede a la confirmación directamente.

Desde 1995 en los recién nacidos de parto gemelar y en los prematuros, se recomienda una segunda toma en papel a los 14 días de vida y en los muy prematuros (< 27 semanas), al alta hospitalaria.

En 4 gemelos diagnosticados directamente en la primera muestra y en 20 hipotiroideos con disgenesia nacidos de parto simple, se han comparado los valores de TSH en el cribado con los obtenidos en su confirmación.

Todos los datos proceden de la base de datos del Centro de Metabolopatías del Hospital Regional de Málaga.

Resultados

La prevalencia de hipotiroidismo congénito en la provincia de Málaga es de 1/2.311 recién nacidos. De los 156 casos detectados el 86 % fueron permanentes y 14 % transitorios. De estos casos, 13 nacieron de embarazo gemelar, siendo clasificados para su estudio retrospectivo en 3 grupos (tabla 1).

Hipotiroideos gemelares de los que no consta el valor de TSH en el cribado

Cuando se inició el estudio sistemático de todos los recién nacidos se carecía de infraestructura para informar a los normales, sólo se localizaban los casos con resultados dudosos o positivos. Los dos hipotiroideos nacidos estos años (casos 1-2), es posible que tuvieran un valor normal de TSH. Fueron tratados con 4 años y 7 meses respectivamente, ambos diagnosticados de atireosis.

Hipotiroideos gemelares con valores normales de TSH en el cribado

1.Dos nacieron antes de instaurarse el protocolo de repetición a los 14 días. Los casos 3 y 4 dieron un valor de TSH < 10 μU/ml. En los 2 casos se trata de gemelos del mismo sexo. El número 4 fue monozigoto y del 3 no se tienen datos. Fueron tratados con 80 días y 2 años respectivamente, ambos diagnosticados de ectopias.

2.Cinco nacieron después de instaurarse el protocolo. Los casos 5 al 9 (ambos inclusive), dieron valores normales de TSH en el cribado. Al ser todos, además de gemelares, prematuros, se les repitió la prueba a los 14 días.

Datos de interés:

a)El caso número 5 volvió a tener un valor inferior a 10 μU/ml en la repetición, siendo diagnosticado con 11 meses por déficit de crecimiento, con un valor de TSH en suero de 9,3 μU/ml. Sigue en tratamiento.

b)El caso número 6 dio un valor elevado de TSH y bajo de T4L en suero en la confirmación, así como un valor de Tg muy elevado. Tratado durante 3 años, ha sido considerado transitorio en la reevaluación.

c) Los casos números 7 y 8 nacidos con muy bajo peso y que dieron TSH y Tg elevados y T4 baja en la confirmación, continúan en tratamiento.

d)El caso número 9 nació de un parto de trillizos, muy prematuro, con muy bajo peso y con fenotipo de Down; continúa en tratamiento.

Hipotiroideos gemelares positivos en el cribado

Los casos del 10 al 13 tuvieron valores de TSH > 10 μU/ml desde la primera muestra; en todos se confirmó el hipotiroidismo y se inició el tratamiento entre el día 5 y el 13 de vida.

El caso número 10 fue hipotiroideo transitorio tratado durante 2 años; en la actualidad no está en tratamiento, pero sí bajo control.

El caso número 11 fue gemelo monozigoto diagnosticado de atireosis.

El caso número 12 gemelo dizigoto con muy bajo peso, inferior al de su hermano, diagnosticado de una dishormonogénesis.

El caso número 13, gemelo monozigoto, diagnosticado de ectopia.

En estos 4 casos, el valor de la TSH obtenida a las 48 h, es muy inferior a la obtenida para su confirmación en suero. Estos valores se han comparado con los de 20 hipotiroideos congénitos de embarazo simple con semejante diagnóstico. La diferencia de los valores de las muestra de las 48 h entre ambos grupos, es significativa, p = 0,003, mientras que la diferencia entre las muestra de confirmación no lo es (fig. 1).

Figura 1. Valores de hormona tiroestimulante (TSH) de 4 hipotiroideos congénitos nacidos de parto gemelar comparados con los de 20 hipotiroideos congénitos de embarazo simple con semejante diagnóstico. La diferencia de los valores de las muestra de las 48 h entre ambos grupos (TSH papel), es significativa, p = 0,003, mientras que la diferencia entre las muestra de confirmación (TSH suero), no lo es.

En ningún caso los anticuerpos antitiroideos fueron positivos.

Si se tiene en cuenta que el 2,5 % de los nacidos en la provincia de Málaga, en los últimos 4 años, han sido gemelos y se extrapola esta proporción a los 360.651 casos estudiados, sin tener en cuenta las variaciones que hayan ocurrido a lo largo de los años, resulta que se habrían producido 9.016 nacimientos procedentes de partos gemelares. Como se han diagnosticado 13 hipotiroidismos congénitos, la prevalencia es de 1/693. Por otra parte, la proporción de mujeres hipotiroideas procedentes de embarazos gemelares, es de 12/1, frente a la de 2/1 de partos simples.

Discusión

El diagnóstico y tratamiento tardío de 4 gemelos hipotiroideos hizo pensar que los valores de TSH en la muestra obtenida tras el nacimiento pudieran no reflejar el estado funcional de su tiroides. Otros autores habían sugerido que el hermano sano compensa la función tiroidea del hipotiroideo 10-12. Además, en el grupo de gemelos diagnosticados por la primera prueba del cribado, el valor de la TSH a las 48 h fue muy inferior al valor en suero para su confirmación. Como la medida de la TSH en estas dos muestras se realizó con métodos diferentes (técnica en papel y técnica en suero), los resultados no pueden ser comparados. Para ver si las diferencias dependen de la condición gemelar, se compararon los resultados de TSH de la primera muestra de los hipotiroideos nacidos de parto gemelar con la primera muestra de 20 hipotiroideos nacidos de parto simple. Como se muestra en la figura 1, el valor de la TSH en los gemelares fue significativamente menor que la de los hipotiroideos nacidos de parto simple, mientras que en la muestra de confirmación se igualan los valores en todos los grupos. Estos resultados van a favor de la hipótesis del intercambio de sangre entre los 2 gemelos.

Con el objeto de evitar falsos negativos, a partir de 1995, se empezó a repetir la prueba, a las 2 semanas de vida, en gemelos y recién nacidos de bajo peso. Como consecuencia de dicha medida ha sido posible el diagnóstico y tratamiento temprano de 4 casos que podrían no haber sido detectados a tiempo.

Los grupos de Québec y Bruselas, en el año 2002 publicaron un trabajo conjunto sobre discordancia de gemelos monozigotos para la disgenesia tiroidea y sus implicaciones en el cribado 19. Entre los dos aportan 16 parejas de gemelos en las que sólo un hermano es hipotiroideo, al igual que ocurre con la serie que se presenta en este trabajo. Sus datos muestran que existe una compleja interrelación entre monozigosidad y organogénesis, contabilizando un incremento de malformaciones congénitas de otros órganos en dichos hermanos, datos también recogidos por otros autores 20-23. En nuestro caso se desconoce si los gemelos presentan alguna de las malformaciones que han sido descritas.

Aunque no se sabe su etiología, la discordancia entre gemelos monozigotos puede ser explicada por diferentes mecanismos potenciales como: fenómenos epigenéticos, mutaciones somáticas tempranas o eventos estocásticos poszigóticos. Es posible que el microambiente en donde se encuentran cada uno de los gemelos no sea idéntico y que diferencias en el aporte de sangre, oxígeno u otros nutrientes puedan alterar o romper la cascada genética de desarrollo del tiroides en un momento crucial 20. El hecho de que en ciertos grupos étnicos la prevalencia sea elevada, así como la alta frecuencia en mujeres, sugiere que ciertos factores genéticos pueden tener un papel importante. Los factores de transcripción NKX2.1, TTF-2 y PAX8, han sido sugeridos como candidatos debido a su implicación en la organogénesis y en la migración tiroidea 24.

A semejanza de lo que ocurre en la población estudiada en Málaga, estos 2 grupos, encuentran, en 4 parejas de monozigotos, un incremento de siete veces el valor medio de TSH entre la muestra del cribado y la del diagnóstico. Sus datos sugieren que la mezcla de sangre fetal puede ocurrir independientemente del síndrome de transfusión gemelo a gemelo. Dado que es complicado examinar la placenta para determinar en qué casos pudo haber mezcla de sangre, recomiendan repetir una segunda muestra en los gemelos de mismo sexo a los 14 días, tiempo suficiente para que se produzca la elevación de la TSH, ya que la vida media de la T4 en los recién nacidos es aproximadamente de 3,6 días.

En el centro de Málaga está establecido, en base a datos comunicados en la reunión anual de Centros de Cribados Neonatales, que en caso de prematuros (< 35 semanas) o de muy bajo peso (< 1.500 g), deben ser reevaluados a los 14 días y en los muy prematuros al alta hospitalaria, pues hay un porcentaje no despreciable de prematuros que tienen en una segunda muestra TSH elevada con T4L baja, por lo que necesitan ser tratados incluso aunque fueran transitorios. Rebeca et al no justifican la repetición de la prueba en los casos de prematuros o de muy bajo peso en base al coste 19,25, a diferencia de otros grupos que opinan lo contrario 26-30.

No está demostrado que el hipotiroidismo congénito ocurra con mayor frecuencia en gemelos que en la población general. Los datos del archivo del centro de Málaga muestran una mayor prevalencia en gemelos, siendo similares el resto de datos a los publicados por otros grupos.

Es importante insistir en la necesidad de repetir la prueba a los 14 días en partos gemelares, sobre todo si son del mismo sexo.

Correspondencia: Dr. S. Perán Mesa.

Laboratorio de Hormonas. Hospital Civil.

Pl. del Hospital Civil, s/n. 29009 Málaga. España.

Correo electrónico: peran@uma.es



Recibido en julio de 2005.

Aceptado para su publicación en junio de 2006.