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Illig del Hospital Infantil de Z&#252;rich en 1975 <span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; El cribado sistem&#225;tico de todos los reci&#233;n nacidos en dicha provincia se empez&#243; en el Hospital Carlos Haya en el a&#241;o 1978&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis de las causas de los resultados falsos negativos&#44; que retrasan el inicio del tratamiento dando lugar a da&#241;o cerebral irreparable&#44; ha sido una preocupaci&#243;n constante de todos los centros de cribado neonatal&#46; Una de estas causas puede ser la mezcla de sangre entre hermanos nacidos de embarazo gemelar&#44; debido al s&#237;ndrome de transfusi&#243;n gemelo a gemelo <span class="elsevierStyleSup">10-12</span>&#46; Otra&#44; la inmadurez del eje hipot&#225;lamo-hip&#243;fisis en prematuros o reci&#233;n nacidos con muy bajo peso <span class="elsevierStyleSup">13-17</span>&#46; La diferencia entre ambas es que mientras en los gemelares el hipotiroidismo suele ser permanente&#44; en los prematuros suele ser transitorio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A partir de 1995 se establece un protocolo de repetici&#243;n de la prueba a los 14 d&#237;as&#46; En este trabajo se analizan&#44; retrospectivamente&#44; 13 gemelos hipotiroideos cong&#233;nitos&#44; de los que siete dieron un valor normal en la primera muestra del cribado&#46; La comparaci&#243;n de los resultados obtenidos antes y despu&#233;s del protocolo muestran los beneficios cl&#237;nicos de la repetici&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Material y m&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara">Hasta marzo del 2005 se ha estudiado la TSH&#44; de 360&#46;651 reci&#233;n nacidos&#44; en muestra de sangre total recogida en papel de filtro y extra&#237;da entre el segundo y cuarto d&#237;as de vida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde que se generaliz&#243; el cribado&#44; los m&#233;todos para la determinaci&#243;n de TSH han ido cambiando&#58; RIA policlonal&#44; an&#225;lisis inmunorradiom&#233;trico &#40;IRMA&#41; monoclonal y&#44; por &#250;ltimo&#44; IFMA fluorom&#233;trico automatizado &#40;Delphia&#41;&#46; El punto de corte del valor de TSH en sangre total&#44; que al principio era de 20 &#956;U&#47;ml&#44; se ha modificado&#44; debido a la experiencia y a la sensibilidad de las t&#233;cnicas&#44; hasta 10 &#956;U&#47;ml en la actualidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El protocolo de seguimiento bioqu&#237;mico de los casos dudosos es el siguiente&#58; a los neonatos cuyas cifras de TSH se encuentran entre 10 y 20 &#956;U&#47;ml se les repite la determinaci&#243;n de la muestra obtenida a partir del 5 d&#237;a de vida para fenilcetonuria&#46; Si este segundo valor de TSH contin&#250;a siendo superior a 10 &#956;U&#47;ml&#44; se mide en suero TSH&#44; tiroxina libre &#40;T<span class="elsevierStyleInf">4</span>L&#41;&#44; tiroglobulina &#40;Tg&#41;&#44; peroxidasa tiroidea &#40;TPO&#41;&#44; y anticuerpo antirreceptor de TSH&#44; para confirmar el diagn&#243;stico&#46; Estas mismas determinaciones se repiten en su madre <span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Cuando las cifras son superiores a 20 &#956;U&#47;ml&#44; se procede a la confirmaci&#243;n directamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde 1995 en los reci&#233;n nacidos de parto gemelar y en los prematuros&#44; se recomienda una segunda toma en papel a los 14 d&#237;as de vida y en los muy prematuros &#40;&#60; 27 semanas&#41;&#44; al alta hospitalaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 4 gemelos diagnosticados directamente en la primera muestra y en 20 hipotiroideos con disgenesia nacidos de parto simple&#44; se han comparado los valores de TSH en el cribado con los obtenidos en su confirmaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos los datos proceden de la base de datos del Centro de Metabolopat&#237;as del Hospital Regional de M&#225;laga&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">La prevalencia de hipotiroidismo cong&#233;nito en la provincia de M&#225;laga es de 1&#47;2&#46;311 reci&#233;n nacidos&#46; De los 156 casos detectados el 86 &#37; fueron permanentes y 14 &#37; transitorios&#46; De estos casos&#44; 13 nacieron de embarazo gemelar&#44; siendo clasificados para su estudio retrospectivo en 3 grupos &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n02-13091481tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Hipotiroideos gemelares de los que no consta el valor de TSH en el cribado</span></p><p class="elsevierStylePara">Cuando se inici&#243; el estudio sistem&#225;tico de todos los reci&#233;n nacidos se carec&#237;a de infraestructura para informar a los normales&#44; s&#243;lo se localizaban los casos con resultados dudosos o positivos&#46; Los dos hipotiroideos nacidos estos a&#241;os &#40;casos 1-2&#41;&#44; es posible que tuvieran un valor normal de TSH&#46; Fueron tratados con 4 a&#241;os y 7 meses respectivamente&#44; ambos diagnosticados de atireosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Hipotiroideos gemelares con valores normales de TSH en el cribado</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46;</span>Dos nacieron antes de instaurarse el protocolo de repetici&#243;n a los 14 d&#237;as&#46; Los casos 3 y 4 dieron un valor de TSH  &#60; 10 &#956;U&#47;ml&#46; En los 2 casos se trata de gemelos del mismo sexo&#46; El n&#250;mero 4 fue monozigoto y del 3 no se tienen datos&#46; Fueron tratados con 80 d&#237;as y 2 a&#241;os respectivamente&#44; ambos diagnosticados de ectopias&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46;</span>Cinco nacieron despu&#233;s de instaurarse el protocolo&#46; Los casos 5 al 9 &#40;ambos inclusive&#41;&#44; dieron valores normales de TSH en el cribado&#46; Al ser todos&#44; adem&#225;s de gemelares&#44; prematuros&#44; se les repiti&#243; la prueba a los 14 d&#237;as&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Datos de inter&#233;s&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span>El caso n&#250;mero 5 volvi&#243; a tener un valor inferior a 10 &#956;U&#47;ml en la repetici&#243;n&#44; siendo diagnosticado con 11 meses por d&#233;ficit de crecimiento&#44; con un valor de TSH en suero de 9&#44;3 &#956;U&#47;ml&#46; Sigue en tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span>El caso n&#250;mero 6 dio un valor elevado de TSH y bajo de T<span class="elsevierStyleInf">4</span>L en suero en la confirmaci&#243;n&#44; as&#237; como un valor de Tg muy elevado&#46; Tratado durante 3 a&#241;os&#44; ha sido considerado transitorio en la reevaluaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> Los casos n&#250;meros 7 y 8 nacidos con muy bajo peso y que dieron TSH y Tg elevados y T<span class="elsevierStyleInf">4</span> baja en la confirmaci&#243;n&#44; contin&#250;an en tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span>El caso n&#250;mero 9 naci&#243; de un parto de trillizos&#44; muy prematuro&#44; con muy bajo peso y con fenotipo de Down&#59; contin&#250;a en tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Hipotiroideos gemelares positivos en el cribado</span></p><p class="elsevierStylePara">Los casos del 10 al 13 tuvieron valores de TSH &#62; 10 &#956;U&#47;ml desde la primera muestra&#59; en todos se confirm&#243; el hipotiroidismo y se inici&#243; el tratamiento entre el d&#237;a 5 y el 13 de vida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El caso n&#250;mero 10 fue hipotiroideo transitorio tratado durante 2 a&#241;os&#59; en la actualidad no est&#225; en tratamiento&#44; pero s&#237; bajo control&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El caso n&#250;mero 11 fue gemelo monozigoto diagnosticado de atireosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El caso n&#250;mero 12 gemelo dizigoto con muy bajo peso&#44; inferior al de su hermano&#44; diagnosticado de una dishormonog&#233;nesis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El caso n&#250;mero 13&#44; gemelo monozigoto&#44; diagnosticado de ectopia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En estos 4 casos&#44; el valor de la TSH obtenida a las 48 h&#44; es muy inferior a la obtenida para su confirmaci&#243;n en suero&#46; Estos valores se han comparado con los de 20 hipotiroideos cong&#233;nitos de embarazo simple con semejante diagn&#243;stico&#46; La diferencia de los valores de las muestra de las 48 h entre ambos grupos&#44; es significativa&#44; p &#61; 0&#44;003&#44; mientras que la diferencia entre las muestra de confirmaci&#243;n no lo es &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n02-13091481tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 1&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Valores de hormona tiroestimulante &#40;TSH&#41; de 4 hipotiroideos cong&#233;nitos nacidos de parto gemelar comparados con los de 20 hipotiroideos cong&#233;nitos de embarazo simple con semejante diagn&#243;stico&#46; La diferencia de los valores de las muestra de las 48 h entre ambos grupos &#40;TSH papel&#41;&#44; es significativa&#44; p</span> &#61; <span class="elsevierStyleItalic">0&#44;003&#44; mientras que la diferencia entre las muestra de confirmaci&#243;n &#40;TSH suero&#41;&#44; no lo es&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">En ning&#250;n caso los anticuerpos antitiroideos fueron positivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si se tiene en cuenta que el 2&#44;5 &#37; de los nacidos en la provincia de M&#225;laga&#44; en los &#250;ltimos 4 a&#241;os&#44; han sido gemelos y se extrapola esta proporci&#243;n a los 360&#46;651 casos estudiados&#44; sin tener en cuenta las variaciones que hayan ocurrido a lo largo de los a&#241;os&#44; resulta que se habr&#237;an producido 9&#46;016 nacimientos procedentes de partos gemelares&#46; Como se han diagnosticado 13 hipotiroidismos cong&#233;nitos&#44; la prevalencia es de 1&#47;693&#46; Por otra parte&#44; la proporci&#243;n de mujeres hipotiroideas procedentes de embarazos gemelares&#44; es de 12&#47;1&#44; frente a la de 2&#47;1 de partos simples&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico y tratamiento tard&#237;o de 4 gemelos hipotiroideos hizo pensar que los valores de TSH en la muestra obtenida tras el nacimiento pudieran no reflejar el estado funcional de su tiroides&#46; Otros autores hab&#237;an sugerido que el hermano sano compensa la funci&#243;n tiroidea del hipotiroideo <span class="elsevierStyleSup">10-12</span>&#46; Adem&#225;s&#44; en el grupo de gemelos diagnosticados por la primera prueba del cribado&#44; el valor de la TSH a las 48 h fue muy inferior al valor en suero para su confirmaci&#243;n&#46; Como la medida de la TSH en estas dos muestras se realiz&#243; con m&#233;todos diferentes &#40;t&#233;cnica en papel y t&#233;cnica en suero&#41;&#44; los resultados no pueden ser comparados&#46; Para ver si las diferencias dependen de la condici&#243;n gemelar&#44; se compararon los resultados de TSH de la primera muestra de los hipotiroideos nacidos de parto gemelar con la primera muestra de 20 hipotiroideos nacidos de parto simple&#46; Como se muestra en la figura 1&#44; el valor de la TSH en los gemelares fue significativamente menor que la de los hipotiroideos nacidos de parto simple&#44; mientras que en la muestra de confirmaci&#243;n se igualan los valores en todos los grupos&#46; Estos resultados van a favor de la hip&#243;tesis del intercambio de sangre entre los 2 gemelos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con el objeto de evitar falsos negativos&#44; a partir de 1995&#44; se empez&#243; a repetir la prueba&#44; a las 2 semanas de vida&#44; en gemelos y reci&#233;n nacidos de bajo peso&#46; Como consecuencia de dicha medida ha sido posible el diagn&#243;stico y tratamiento temprano de 4 casos que podr&#237;an no haber sido detectados a tiempo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los grupos de Qu&#233;bec y Bruselas&#44; en el a&#241;o 2002 publicaron un trabajo conjunto sobre discordancia de gemelos monozigotos para la disgenesia tiroidea y sus implicaciones en el cribado <span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Entre los dos aportan 16 parejas de gemelos en las que s&#243;lo un hermano es hipotiroideo&#44; al igual que ocurre con la serie que se presenta en este trabajo&#46; Sus datos muestran que existe una compleja interrelaci&#243;n entre monozigosidad y organog&#233;nesis&#44; contabilizando un incremento de malformaciones cong&#233;nitas de otros &#243;rganos en dichos hermanos&#44; datos tambi&#233;n recogidos por otros autores <span class="elsevierStyleSup">20-23</span>&#46; En nuestro caso se desconoce si los gemelos presentan alguna de las malformaciones que han sido descritas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque no se sabe su etiolog&#237;a&#44; la discordancia entre gemelos monozigotos puede ser explicada por diferentes mecanismos potenciales como&#58; fen&#243;menos epigen&#233;ticos&#44; mutaciones som&#225;ticas tempranas o eventos estoc&#225;sticos poszig&#243;ticos&#46; Es posible que el microambiente en donde se encuentran cada uno de los gemelos no sea id&#233;ntico y que diferencias en el aporte de sangre&#44; ox&#237;geno u otros nutrientes puedan alterar o romper la cascada gen&#233;tica de desarrollo del tiroides en un momento crucial <span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; El hecho de que en ciertos grupos &#233;tnicos la prevalencia sea elevada&#44; as&#237; como la alta frecuencia en mujeres&#44; sugiere que ciertos factores gen&#233;ticos pueden tener un papel importante&#46; Los factores de transcripci&#243;n NKX2&#46;1&#44; TTF-2 y PAX8&#44; han sido sugeridos como candidatos debido a su implicaci&#243;n en la organog&#233;nesis y en la migraci&#243;n tiroidea <span class="elsevierStyleSup"> 24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A semejanza de lo que ocurre en la poblaci&#243;n estudiada en M&#225;laga&#44; estos 2 grupos&#44; encuentran&#44; en 4 parejas de monozigotos&#44; un incremento de siete veces el valor medio de TSH entre la muestra del cribado y la del diagn&#243;stico&#46; Sus datos sugieren que la mezcla de sangre fetal puede ocurrir independientemente del s&#237;ndrome de transfusi&#243;n gemelo a gemelo&#46; Dado que es complicado examinar la placenta para determinar en qu&#233; casos pudo haber mezcla de sangre&#44; recomiendan repetir una segunda muestra en los gemelos de mismo sexo a los 14 d&#237;as&#44; tiempo suficiente para que se produzca la elevaci&#243;n de la TSH&#44; ya que la vida media de la T<span class="elsevierStyleInf">4</span> en los reci&#233;n nacidos es aproximadamente de 3&#44;6 d&#237;as&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el centro de M&#225;laga est&#225; establecido&#44; en base a datos comunicados en la reuni&#243;n anual de Centros de Cribados Neonatales&#44; que en caso de prematuros &#40;&#60; 35 semanas&#41; o de muy bajo peso &#40;&#60; 1&#46;500 g&#41;&#44; deben ser reevaluados a los 14 d&#237;as y en los muy prematuros al alta hospitalaria&#44; pues hay un porcentaje no despreciable de prematuros que tienen en una segunda muestra TSH elevada con T<span class="elsevierStyleInf">4</span>L baja&#44; por lo que necesitan ser tratados incluso aunque fueran transitorios&#46; Rebeca et al no justifican la repetici&#243;n de la prueba en los casos de prematuros o de muy bajo peso en base al coste <span class="elsevierStyleSup">19&#44;25</span>&#44; a diferencia de otros grupos que opinan lo contrario <span class="elsevierStyleSup"> 26-30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No est&#225; demostrado que el hipotiroidismo cong&#233;nito ocurra con mayor frecuencia en gemelos que en la poblaci&#243;n general&#46; Los datos del archivo del centro de M&#225;laga muestran una mayor prevalencia en gemelos&#44; siendo similares el resto de datos a los publicados por otros grupos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es importante insistir en la necesidad de repetir la prueba a los 14 d&#237;as en partos gemelares&#44; sobre todo si son del mismo sexo&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia&#58;</span> Dr&#46; S&#46; Per&#225;n Mesa&#46;<br></br> Laboratorio de Hormonas&#46; Hospital Civil&#46;<br></br> Pl&#46; del Hospital Civil&#44; s&#47;n&#46; 29009 M&#225;laga&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;peran&#64;uma&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> peran&#64;uma&#46;es</a><br></br><br></br> Recibido en julio de 2005&#46;<br></br> Aceptado para su publicaci&#243;n en junio de 2006&#46;</p>"
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        "resumen" => "<span class="elsevierStyleBold">Introducci&#243;n</span> A pesar del gran n&#250;mero de trabajos publicados desde que&#44; en la d&#233;cada de 1970&#44; se implantaron los programas de cribado neonatal para el diagn&#243;stico del hipotiroidismo cong&#233;nito&#44; no hay demasiados datos sobre resultados parad&#243;jicos o casos que pudieran escapar del cribado&#46; <span class="elsevierStyleBold">Pacientes y m&#233;todos</span> Hasta marzo de 2005&#44; en M&#225;laga se ha estudiado la hormona tiroestimulante &#40;TSH&#41; en 360&#46;651 reci&#233;n nacidos detect&#225;ndose 156 hipotiroidismos cong&#233;nitos&#44; de los que 86 &#37; fueron permanentes y 14 &#37; transitorios&#46; En este trabajo se analiza&#44; retrospectivamente&#44; un grupo de 13 hipotiroidismos cong&#233;nitos nacidos de parto gemelar&#44; en los que solamente uno de los hermanos ha tenido la enfermedad&#46; <span class="elsevierStyleBold">Resultados</span> Los dos primeros fueron diagnosticados tarde y se desconoce si se estudiaron en el cribado&#46; En 7 casos la TSH dio un valor normal&#58; cinco&#44; diagnosticados mediante una segunda muestra realizada a los 14 d&#237;as&#44; se trataron antes de un mes de vida&#59; a dos no se repiti&#243; la prueba&#44; iniciando tarde el tratamiento&#46; Los cuatro restantes tuvieron desde la primera prueba un valor elevado de TSH&#44; siendo significativamente inferior al obtenido para su confirmaci&#243;n&#46; <span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span> En la actualidad se acepta que la funci&#243;n tiroidea pueda estar compensada entre los dos gemelos&#44; resultando un falso negativo en el caso de ser uno de ellos hipotiroideo cong&#233;nito&#46; De los datos que se presentan se deduce la necesidad de repetir la prueba a los 14 d&#237;as en todos los nacimientos gemelares&#46;"
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        "resumen" => "<span class="elsevierStyleBold">Introduction</span> A large number of articles have been published since neonatal screening for congenital hypothyroidism &#40;CH&#41; started in the 1970s&#46; Surprisingly&#44; little information on false negative results in these screenings has been reported&#46; <span class="elsevierStyleBold">Patients and methods</span> Thyroid-stimulating hormone &#40;THS&#41; levels were determined in 360&#44;651 newborn infants in Malaga until March 2005&#46; One hundred and fifty-six CH cases were detected&#44; of which 86 &#37; were permanent and 14 &#37; were transient&#46; In this study&#44; we retrospectively analyzed a group of 13 CH dizygotic twins in which only one of the twins had CH&#46; <span class="elsevierStyleBold">Results</span> The first two patients were diagnosed late and data on whether they were included in neonatal screening were lacking&#46; In seven of the 13 patients&#44; TSH values were initially normal&#58; five patients were diagnosed by a second test performed 14 days after birth and were treated before they were 1 month old&#44; and two were diagnosed and treated late because a second test was not performed&#46; In the remaining four patients&#44; TSH values were initially elevated but were lower than confirmation test values&#46; <span class="elsevierStyleBold">Conclusions</span> It is now widely accepted that thyroid function could be compensated between two dizygotic twins if only one of the twins has CH&#44; leading to a false negative result&#46; The results of the present study indicate the need to repeat the test for CH 14 days after birth in all dizygotic twins&#46;"
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Valores normales de TSH en el cribado neonatal del hipotiroidismo congénito en nacimientos gemelares
Normal thyroid-stimulating hormone levels in screening
MªJ Garriga Gascóna, JP. López Siguerob, A. Ibáñez Moyaa, S Perán Mesaa
a Laboratorio de Hormonas. Hospital Civil.
b Endocrinología Pediátrica. Hospital Materno-Infantil. Málaga. España.
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Illig del Hospital Infantil de Z&#252;rich en 1975 <span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; El cribado sistem&#225;tico de todos los reci&#233;n nacidos en dicha provincia se empez&#243; en el Hospital Carlos Haya en el a&#241;o 1978&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis de las causas de los resultados falsos negativos&#44; que retrasan el inicio del tratamiento dando lugar a da&#241;o cerebral irreparable&#44; ha sido una preocupaci&#243;n constante de todos los centros de cribado neonatal&#46; Una de estas causas puede ser la mezcla de sangre entre hermanos nacidos de embarazo gemelar&#44; debido al s&#237;ndrome de transfusi&#243;n gemelo a gemelo <span class="elsevierStyleSup">10-12</span>&#46; Otra&#44; la inmadurez del eje hipot&#225;lamo-hip&#243;fisis en prematuros o reci&#233;n nacidos con muy bajo peso <span class="elsevierStyleSup">13-17</span>&#46; La diferencia entre ambas es que mientras en los gemelares el hipotiroidismo suele ser permanente&#44; en los prematuros suele ser transitorio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A partir de 1995 se establece un protocolo de repetici&#243;n de la prueba a los 14 d&#237;as&#46; En este trabajo se analizan&#44; retrospectivamente&#44; 13 gemelos hipotiroideos cong&#233;nitos&#44; de los que siete dieron un valor normal en la primera muestra del cribado&#46; La comparaci&#243;n de los resultados obtenidos antes y despu&#233;s del protocolo muestran los beneficios cl&#237;nicos de la repetici&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Material y m&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara">Hasta marzo del 2005 se ha estudiado la TSH&#44; de 360&#46;651 reci&#233;n nacidos&#44; en muestra de sangre total recogida en papel de filtro y extra&#237;da entre el segundo y cuarto d&#237;as de vida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde que se generaliz&#243; el cribado&#44; los m&#233;todos para la determinaci&#243;n de TSH han ido cambiando&#58; RIA policlonal&#44; an&#225;lisis inmunorradiom&#233;trico &#40;IRMA&#41; monoclonal y&#44; por &#250;ltimo&#44; IFMA fluorom&#233;trico automatizado &#40;Delphia&#41;&#46; El punto de corte del valor de TSH en sangre total&#44; que al principio era de 20 &#956;U&#47;ml&#44; se ha modificado&#44; debido a la experiencia y a la sensibilidad de las t&#233;cnicas&#44; hasta 10 &#956;U&#47;ml en la actualidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El protocolo de seguimiento bioqu&#237;mico de los casos dudosos es el siguiente&#58; a los neonatos cuyas cifras de TSH se encuentran entre 10 y 20 &#956;U&#47;ml se les repite la determinaci&#243;n de la muestra obtenida a partir del 5 d&#237;a de vida para fenilcetonuria&#46; Si este segundo valor de TSH contin&#250;a siendo superior a 10 &#956;U&#47;ml&#44; se mide en suero TSH&#44; tiroxina libre &#40;T<span class="elsevierStyleInf">4</span>L&#41;&#44; tiroglobulina &#40;Tg&#41;&#44; peroxidasa tiroidea &#40;TPO&#41;&#44; y anticuerpo antirreceptor de TSH&#44; para confirmar el diagn&#243;stico&#46; Estas mismas determinaciones se repiten en su madre <span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Cuando las cifras son superiores a 20 &#956;U&#47;ml&#44; se procede a la confirmaci&#243;n directamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde 1995 en los reci&#233;n nacidos de parto gemelar y en los prematuros&#44; se recomienda una segunda toma en papel a los 14 d&#237;as de vida y en los muy prematuros &#40;&#60; 27 semanas&#41;&#44; al alta hospitalaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 4 gemelos diagnosticados directamente en la primera muestra y en 20 hipotiroideos con disgenesia nacidos de parto simple&#44; se han comparado los valores de TSH en el cribado con los obtenidos en su confirmaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos los datos proceden de la base de datos del Centro de Metabolopat&#237;as del Hospital Regional de M&#225;laga&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">La prevalencia de hipotiroidismo cong&#233;nito en la provincia de M&#225;laga es de 1&#47;2&#46;311 reci&#233;n nacidos&#46; De los 156 casos detectados el 86 &#37; fueron permanentes y 14 &#37; transitorios&#46; De estos casos&#44; 13 nacieron de embarazo gemelar&#44; siendo clasificados para su estudio retrospectivo en 3 grupos &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n02-13091481tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Hipotiroideos gemelares de los que no consta el valor de TSH en el cribado</span></p><p class="elsevierStylePara">Cuando se inici&#243; el estudio sistem&#225;tico de todos los reci&#233;n nacidos se carec&#237;a de infraestructura para informar a los normales&#44; s&#243;lo se localizaban los casos con resultados dudosos o positivos&#46; Los dos hipotiroideos nacidos estos a&#241;os &#40;casos 1-2&#41;&#44; es posible que tuvieran un valor normal de TSH&#46; Fueron tratados con 4 a&#241;os y 7 meses respectivamente&#44; ambos diagnosticados de atireosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Hipotiroideos gemelares con valores normales de TSH en el cribado</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46;</span>Dos nacieron antes de instaurarse el protocolo de repetici&#243;n a los 14 d&#237;as&#46; Los casos 3 y 4 dieron un valor de TSH  &#60; 10 &#956;U&#47;ml&#46; En los 2 casos se trata de gemelos del mismo sexo&#46; El n&#250;mero 4 fue monozigoto y del 3 no se tienen datos&#46; Fueron tratados con 80 d&#237;as y 2 a&#241;os respectivamente&#44; ambos diagnosticados de ectopias&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46;</span>Cinco nacieron despu&#233;s de instaurarse el protocolo&#46; Los casos 5 al 9 &#40;ambos inclusive&#41;&#44; dieron valores normales de TSH en el cribado&#46; Al ser todos&#44; adem&#225;s de gemelares&#44; prematuros&#44; se les repiti&#243; la prueba a los 14 d&#237;as&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Datos de inter&#233;s&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span>El caso n&#250;mero 5 volvi&#243; a tener un valor inferior a 10 &#956;U&#47;ml en la repetici&#243;n&#44; siendo diagnosticado con 11 meses por d&#233;ficit de crecimiento&#44; con un valor de TSH en suero de 9&#44;3 &#956;U&#47;ml&#46; Sigue en tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span>El caso n&#250;mero 6 dio un valor elevado de TSH y bajo de T<span class="elsevierStyleInf">4</span>L en suero en la confirmaci&#243;n&#44; as&#237; como un valor de Tg muy elevado&#46; Tratado durante 3 a&#241;os&#44; ha sido considerado transitorio en la reevaluaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> Los casos n&#250;meros 7 y 8 nacidos con muy bajo peso y que dieron TSH y Tg elevados y T<span class="elsevierStyleInf">4</span> baja en la confirmaci&#243;n&#44; contin&#250;an en tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span>El caso n&#250;mero 9 naci&#243; de un parto de trillizos&#44; muy prematuro&#44; con muy bajo peso y con fenotipo de Down&#59; contin&#250;a en tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Hipotiroideos gemelares positivos en el cribado</span></p><p class="elsevierStylePara">Los casos del 10 al 13 tuvieron valores de TSH &#62; 10 &#956;U&#47;ml desde la primera muestra&#59; en todos se confirm&#243; el hipotiroidismo y se inici&#243; el tratamiento entre el d&#237;a 5 y el 13 de vida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El caso n&#250;mero 10 fue hipotiroideo transitorio tratado durante 2 a&#241;os&#59; en la actualidad no est&#225; en tratamiento&#44; pero s&#237; bajo control&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El caso n&#250;mero 11 fue gemelo monozigoto diagnosticado de atireosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El caso n&#250;mero 12 gemelo dizigoto con muy bajo peso&#44; inferior al de su hermano&#44; diagnosticado de una dishormonog&#233;nesis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El caso n&#250;mero 13&#44; gemelo monozigoto&#44; diagnosticado de ectopia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En estos 4 casos&#44; el valor de la TSH obtenida a las 48 h&#44; es muy inferior a la obtenida para su confirmaci&#243;n en suero&#46; Estos valores se han comparado con los de 20 hipotiroideos cong&#233;nitos de embarazo simple con semejante diagn&#243;stico&#46; La diferencia de los valores de las muestra de las 48 h entre ambos grupos&#44; es significativa&#44; p &#61; 0&#44;003&#44; mientras que la diferencia entre las muestra de confirmaci&#243;n no lo es &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v65n02-13091481tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 1&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Valores de hormona tiroestimulante &#40;TSH&#41; de 4 hipotiroideos cong&#233;nitos nacidos de parto gemelar comparados con los de 20 hipotiroideos cong&#233;nitos de embarazo simple con semejante diagn&#243;stico&#46; La diferencia de los valores de las muestra de las 48 h entre ambos grupos &#40;TSH papel&#41;&#44; es significativa&#44; p</span> &#61; <span class="elsevierStyleItalic">0&#44;003&#44; mientras que la diferencia entre las muestra de confirmaci&#243;n &#40;TSH suero&#41;&#44; no lo es&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">En ning&#250;n caso los anticuerpos antitiroideos fueron positivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si se tiene en cuenta que el 2&#44;5 &#37; de los nacidos en la provincia de M&#225;laga&#44; en los &#250;ltimos 4 a&#241;os&#44; han sido gemelos y se extrapola esta proporci&#243;n a los 360&#46;651 casos estudiados&#44; sin tener en cuenta las variaciones que hayan ocurrido a lo largo de los a&#241;os&#44; resulta que se habr&#237;an producido 9&#46;016 nacimientos procedentes de partos gemelares&#46; Como se han diagnosticado 13 hipotiroidismos cong&#233;nitos&#44; la prevalencia es de 1&#47;693&#46; Por otra parte&#44; la proporci&#243;n de mujeres hipotiroideas procedentes de embarazos gemelares&#44; es de 12&#47;1&#44; frente a la de 2&#47;1 de partos simples&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico y tratamiento tard&#237;o de 4 gemelos hipotiroideos hizo pensar que los valores de TSH en la muestra obtenida tras el nacimiento pudieran no reflejar el estado funcional de su tiroides&#46; Otros autores hab&#237;an sugerido que el hermano sano compensa la funci&#243;n tiroidea del hipotiroideo <span class="elsevierStyleSup">10-12</span>&#46; Adem&#225;s&#44; en el grupo de gemelos diagnosticados por la primera prueba del cribado&#44; el valor de la TSH a las 48 h fue muy inferior al valor en suero para su confirmaci&#243;n&#46; Como la medida de la TSH en estas dos muestras se realiz&#243; con m&#233;todos diferentes &#40;t&#233;cnica en papel y t&#233;cnica en suero&#41;&#44; los resultados no pueden ser comparados&#46; Para ver si las diferencias dependen de la condici&#243;n gemelar&#44; se compararon los resultados de TSH de la primera muestra de los hipotiroideos nacidos de parto gemelar con la primera muestra de 20 hipotiroideos nacidos de parto simple&#46; Como se muestra en la figura 1&#44; el valor de la TSH en los gemelares fue significativamente menor que la de los hipotiroideos nacidos de parto simple&#44; mientras que en la muestra de confirmaci&#243;n se igualan los valores en todos los grupos&#46; Estos resultados van a favor de la hip&#243;tesis del intercambio de sangre entre los 2 gemelos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con el objeto de evitar falsos negativos&#44; a partir de 1995&#44; se empez&#243; a repetir la prueba&#44; a las 2 semanas de vida&#44; en gemelos y reci&#233;n nacidos de bajo peso&#46; Como consecuencia de dicha medida ha sido posible el diagn&#243;stico y tratamiento temprano de 4 casos que podr&#237;an no haber sido detectados a tiempo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los grupos de Qu&#233;bec y Bruselas&#44; en el a&#241;o 2002 publicaron un trabajo conjunto sobre discordancia de gemelos monozigotos para la disgenesia tiroidea y sus implicaciones en el cribado <span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Entre los dos aportan 16 parejas de gemelos en las que s&#243;lo un hermano es hipotiroideo&#44; al igual que ocurre con la serie que se presenta en este trabajo&#46; Sus datos muestran que existe una compleja interrelaci&#243;n entre monozigosidad y organog&#233;nesis&#44; contabilizando un incremento de malformaciones cong&#233;nitas de otros &#243;rganos en dichos hermanos&#44; datos tambi&#233;n recogidos por otros autores <span class="elsevierStyleSup">20-23</span>&#46; En nuestro caso se desconoce si los gemelos presentan alguna de las malformaciones que han sido descritas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque no se sabe su etiolog&#237;a&#44; la discordancia entre gemelos monozigotos puede ser explicada por diferentes mecanismos potenciales como&#58; fen&#243;menos epigen&#233;ticos&#44; mutaciones som&#225;ticas tempranas o eventos estoc&#225;sticos poszig&#243;ticos&#46; Es posible que el microambiente en donde se encuentran cada uno de los gemelos no sea id&#233;ntico y que diferencias en el aporte de sangre&#44; ox&#237;geno u otros nutrientes puedan alterar o romper la cascada gen&#233;tica de desarrollo del tiroides en un momento crucial <span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; El hecho de que en ciertos grupos &#233;tnicos la prevalencia sea elevada&#44; as&#237; como la alta frecuencia en mujeres&#44; sugiere que ciertos factores gen&#233;ticos pueden tener un papel importante&#46; Los factores de transcripci&#243;n NKX2&#46;1&#44; TTF-2 y PAX8&#44; han sido sugeridos como candidatos debido a su implicaci&#243;n en la organog&#233;nesis y en la migraci&#243;n tiroidea <span class="elsevierStyleSup"> 24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A semejanza de lo que ocurre en la poblaci&#243;n estudiada en M&#225;laga&#44; estos 2 grupos&#44; encuentran&#44; en 4 parejas de monozigotos&#44; un incremento de siete veces el valor medio de TSH entre la muestra del cribado y la del diagn&#243;stico&#46; Sus datos sugieren que la mezcla de sangre fetal puede ocurrir independientemente del s&#237;ndrome de transfusi&#243;n gemelo a gemelo&#46; Dado que es complicado examinar la placenta para determinar en qu&#233; casos pudo haber mezcla de sangre&#44; recomiendan repetir una segunda muestra en los gemelos de mismo sexo a los 14 d&#237;as&#44; tiempo suficiente para que se produzca la elevaci&#243;n de la TSH&#44; ya que la vida media de la T<span class="elsevierStyleInf">4</span> en los reci&#233;n nacidos es aproximadamente de 3&#44;6 d&#237;as&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el centro de M&#225;laga est&#225; establecido&#44; en base a datos comunicados en la reuni&#243;n anual de Centros de Cribados Neonatales&#44; que en caso de prematuros &#40;&#60; 35 semanas&#41; o de muy bajo peso &#40;&#60; 1&#46;500 g&#41;&#44; deben ser reevaluados a los 14 d&#237;as y en los muy prematuros al alta hospitalaria&#44; pues hay un porcentaje no despreciable de prematuros que tienen en una segunda muestra TSH elevada con T<span class="elsevierStyleInf">4</span>L baja&#44; por lo que necesitan ser tratados incluso aunque fueran transitorios&#46; Rebeca et al no justifican la repetici&#243;n de la prueba en los casos de prematuros o de muy bajo peso en base al coste <span class="elsevierStyleSup">19&#44;25</span>&#44; a diferencia de otros grupos que opinan lo contrario <span class="elsevierStyleSup"> 26-30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No est&#225; demostrado que el hipotiroidismo cong&#233;nito ocurra con mayor frecuencia en gemelos que en la poblaci&#243;n general&#46; Los datos del archivo del centro de M&#225;laga muestran una mayor prevalencia en gemelos&#44; siendo similares el resto de datos a los publicados por otros grupos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es importante insistir en la necesidad de repetir la prueba a los 14 d&#237;as en partos gemelares&#44; sobre todo si son del mismo sexo&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia&#58;</span> Dr&#46; S&#46; Per&#225;n Mesa&#46;<br></br> Laboratorio de Hormonas&#46; Hospital Civil&#46;<br></br> Pl&#46; del Hospital Civil&#44; s&#47;n&#46; 29009 M&#225;laga&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;peran&#64;uma&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> peran&#64;uma&#46;es</a><br></br><br></br> Recibido en julio de 2005&#46;<br></br> Aceptado para su publicaci&#243;n en junio de 2006&#46;</p>"
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        "resumen" => "<span class="elsevierStyleBold">Introducci&#243;n</span> A pesar del gran n&#250;mero de trabajos publicados desde que&#44; en la d&#233;cada de 1970&#44; se implantaron los programas de cribado neonatal para el diagn&#243;stico del hipotiroidismo cong&#233;nito&#44; no hay demasiados datos sobre resultados parad&#243;jicos o casos que pudieran escapar del cribado&#46; <span class="elsevierStyleBold">Pacientes y m&#233;todos</span> Hasta marzo de 2005&#44; en M&#225;laga se ha estudiado la hormona tiroestimulante &#40;TSH&#41; en 360&#46;651 reci&#233;n nacidos detect&#225;ndose 156 hipotiroidismos cong&#233;nitos&#44; de los que 86 &#37; fueron permanentes y 14 &#37; transitorios&#46; En este trabajo se analiza&#44; retrospectivamente&#44; un grupo de 13 hipotiroidismos cong&#233;nitos nacidos de parto gemelar&#44; en los que solamente uno de los hermanos ha tenido la enfermedad&#46; <span class="elsevierStyleBold">Resultados</span> Los dos primeros fueron diagnosticados tarde y se desconoce si se estudiaron en el cribado&#46; En 7 casos la TSH dio un valor normal&#58; cinco&#44; diagnosticados mediante una segunda muestra realizada a los 14 d&#237;as&#44; se trataron antes de un mes de vida&#59; a dos no se repiti&#243; la prueba&#44; iniciando tarde el tratamiento&#46; Los cuatro restantes tuvieron desde la primera prueba un valor elevado de TSH&#44; siendo significativamente inferior al obtenido para su confirmaci&#243;n&#46; <span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span> En la actualidad se acepta que la funci&#243;n tiroidea pueda estar compensada entre los dos gemelos&#44; resultando un falso negativo en el caso de ser uno de ellos hipotiroideo cong&#233;nito&#46; De los datos que se presentan se deduce la necesidad de repetir la prueba a los 14 d&#237;as en todos los nacimientos gemelares&#46;"
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Información del artículo
ISSN: 16954033
Idioma original: Español
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