La enfermedad de células falciformes (ECF) es actualmente la alteración más prevalente identificada en los estudios de cribado neonatal de varios países, entre ellos España. En la Comunidad de Madrid, donde se realiza el cribado desde mayo del 2003, se confirma este dato con una incidencia de 1 por cada 5.000 recién nacidos vivos1. La ECF es causa de importante morbilidad multisistémica y de un aumento del riesgo de muerte precoz2. En las últimas 3 décadas, diversas medidas, como la introducción de penicilina profiláctica, la vacunación frente al Streptococcus pneumoniae, el uso de hidroxiurea o el régimen hipertransfusional han disminuido la morbimortalidad en los pacientes afectados de ECF3-5. La hidroxiurea ha demostrado reducir de forma significativa la frecuencia de crisis vaso-oclusivas y de síndromes torácicos agudos6,7; sin embargo, no revierte el daño producido en los órganos y no disminuye el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV). La introducción de la ecografía Doppler transcraneal (EDTC) en el seguimiento permite detectar aquellos con alto riesgo de desarrollar ACV agudos y el uso de la resonancia magnética (RM) cerebral el diagnóstico de los infartos silentes8. En la prevención primaria de ACV, el régimen hipertransfusional ha demostrado su utilidad, pero implica la sobrecarga férrica secundaria y un incumplimiento a largo plazo9.

El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) es actualmente la única opción curativa. El primer caso de TPH con éxito se realizó en 1984 en Estados Unidos en un paciente con drepanocitosis y LMA7. Estudios multicéntricos posteriores han obtenido buenos resultados con una supervivencia global del 93-94% y libre de eventos del 82-86%, siendo las principales complicaciones el fallo de injerto y la enfermedad injerto contra huésped (EICH)10-14.

El objetivo de nuestro estudio es describir la evolución clínica y analítica de los pacientes con ECF trasplantados de un hermano HLA-idéntico en nuestro centro.

Estudio unicéntrico descriptivo retrospectivo. Se recoge a aquellos pacientes pediátricos afectados de ECF con forma homocigota (HbSS) o doble heterocigota (HbSβ0), que reciben un trasplante de médula ósea de un hermano HLA idéntico (fenotipo de Hb AA o Hb AS) desde enero de l2010 hasta diciembre del 2014, con un tiempo de seguimiento hasta diciembre del 2015. Las variables estudiadas son demográficas (edad, sexo) y antecedentes del paciente relacionados con complicaciones propias de la enfermedad: síndrome torácico agudo (STA), crisis vaso-oclusiva (CVO), dactilitis, priapismo, ACV, alteración en la ecografía Doppler trascraneal, necrosis avascular de cadera, secuestro esplénico y necesidad de esplenectomía. En relación con el tratamiento de base previo al TPH, se señala si reciben hidroxiurea (HU), régimen hipertransfusional (RHT) y la necesidad de quelación del hierro. Otras variables estudiadas en relación con el TPH incluyen compatibilidad ABO entre donante y receptor, celularidad infundida, día de injerto de plaquetas y neutrófilos así como la evolución en el quimerismo tanto en médula ósea en el día +30, como posteriormente en sangre periférica. Los parámetros analíticos seleccionados de forma basal, a los 3, 6, 9 y 12 meses del TPH son: hemoglobina, reticulocitos, LDH, bilirrubina, ferritina, filtrado glomerular por cistatina C, subpoblaciones linfocitarias (linfocitos B, T, NK), inmunoglobulinas (Ig). Por último, se incluyen las complicaciones post-TPH en cuanto a EICH aguda (EICHa), complicaciones neurológicas (crisis, hemorragia subaracnoidea [HSA], neurotoxicidad), insuficiencia renal aguda, hipertensión arterial (HTA), reactivación del CMV y causa del fallecimiento.

En nuestro estudio, pese al número limitado de pacientes (n=11) se obtienen resultados acordes con los estudios multicéntricos8,9,15 en países con más experiencia en el tratamiento de niños con ECF. El procedimiento del TPH en estos pacientes implica no solo un conocimiento de la técnica del trasplante, sino un profundo conocimiento del tratamiento general de las hemoglobinopatías. El acceso de nuestro país a cohortes de niños con ECF es relativamente reciente, por lo que esta serie es la más amplia publicada.

Un paciente fallece a consecuencia de EICHa, una de las principales causas de muerte también en otros estudios (tabla 3). La incidencia de EICHa (> grado ii) es del 36%, mayor que en otras series pese a que la profilaxis es similar mediante ciclosporina y metotrexato, aunque estos datos podrían modificarse con un mayor tamaño muestral. Una posible causa es que la fuente de progenitores hematopoyéticos en todos nuestros casos es la médula ósea, a diferencia de los otros estudios, donde hasta un 14% proceden de cordón umbilical, con menor riesgo de EICHa14,16,17. Sin embargo, ningún paciente en nuestra serie desarrolla EICHc.

La vasculopatía cerebral es causa de importante morbilidad neurológica relacionada con el trasplante en los pacientes con ECF. Walter et al.18 describe una incidencia de complicaciones neurológicas post-TPH del 50% en pacientes con antecedentes de ictus y del 23% en el resto de pacientes; sin embargo, en la serie francesa14 el antecedente de enfermedad cerebrovascular no se demostró un factor de riesgo significativo. En nuestro caso, los 2 pacientes con ACV en la RM previa al TPH no desarrollan complicaciones neurológicas agudas. La HTA aparece en 7 de 11 pacientes y causa importante morbilidad puesto que, pese a las medidas preventivas, se asocia probablemente en 3 pacientes con HSA. La incidencia de crisis tanto en la serie francesa como americana es de un 24 y un 28%, respectivamente, siendo la complicación neurológica post-TPH más frecuente1; estas se producen con mayor frecuencia en los primeros días post-TPH y en relación con HTA y con medicación como corticoides14,18. En nuestro estudio, pese a profilaxis con fenitoína, 3/11 pacientes presentan crisis, todos ellos en relación con HTA. El paciente 1 presenta en el día +27 de nuevo crisis, en esta ocasión relacionada con toxicidad por ciclosporina, presentando como secuela déficit cognitivo leve. No existe en nuestra serie mortalidad relacionada con complicaciones neurológicas ni secuelas neurológicas graves.

El fallo de injerto y la reconstitución autóloga permanecen como otros de los principales problemas en el TPH en los pacientes con ECF, con una incidencia que oscila entre el 7 y el 13% (tabla 3) y en nuestro estudio un 9%. Entre las causas se encuentran la aloinmunización previa por múltiples transfusiones, la presencia de una médula ósea hiperregenerativa, la incompatibilidad de grupo, la celularidad (CD34+) infundida y las infecciones víricas. La serie francesa demostró que el aumento de inmunosupresión mediante introducción de timoglobulina de ratón en el régimen de acondicionamiento disminuye la probabilidad de rechazo desde un 22,6 a un 3%14. Todos nuestros pacientes reciben alemtuzumab como fármaco antilinfocitario. En el paciente 9 se produce una reconstitución autóloga con reaparición de la clínica de ECF en el día +180 y como factores de riesgo destacan una celularidad infundida en el límite bajo, una incompatibilidad mayor de grupo y una reactivación del CMV (tablas 1 y 2). La retirada de la inmunosupresión e infusión de linfocitos T de donante no resulta de utilidad en nuestro paciente para mejorar el quimerismo que, aunque en el día +30 es completo en médula ósea total, ya presenta el 51% de linfocitos T del receptor. En el paciente 11, al igual que en el 9, se objetiva quimerismo mixto en la población de linfocitos T en el día +30, por lo que se decide cambio de estrategia con aumento de la inmunosupresión añadiendo micofenolato a la ciclosporina, con lo que mantiene un quimerismo estable al año de seguimiento y sin manifestaciones clínicas de la ECF (tabla 2). El quimerismo mixto puede ser una opción en las patologías hematológicas no malignas y aunque su principal riesgo es el desarrollo de reconstitución autóloga en el primer año, si permanece estable permite evitar el desarrollo de clínica relacionada con la enfermedad19 y la mejoría de los parámetros de hemólisis20.

A raíz de los resultados obtenidos en los estudios multicéntricos, nuevas estrategias surgen con la intención de disminuir la mortalidad relacionada con el trasplante, el fallo de injerto y la toxicidad ocasionada. Así un estudio realizado en Bélgica obtiene una mejoría significativa de la supervivencia libre de eventos (ningún caso de fallo de injerto o reconstitución autóloga) en el grupo que recibe hidroxiurea en los meses previos al TPH, frente al grupo que recibe el acondicionamiento estándar con busulfán, ciclofosfamida y ATG, sin hidroxiurea (97,4% vs. 66,7%, p=0,006)21.

Recientemente, sobre la base de estudios en adultos con acondicionamientos de toxicidad reducida y un estudio en niños con talasemia mayor22, se ha empleado en 15 niños con ECF un acondicionamiento con treosulfán, fludarabina y tiotepa. El treosulfán tiene una estructura análoga al busulfán, con gran actividad mieloablativa pero con menor toxicidad extramedular y una farmacocinética más lineal. En dicho estudio, se obtienen excelentes resultados con una SG de 100% y SLE de 93% y con menor toxicidad relacionada con el TPH alentando al cambio de acondicionamiento en estos pacientes23.

En nuestro estudio, todos los pacientes de la serie tenían indicación para TPH según la guía de práctica clínica de ECF de la SEHOP1; sin embargo, los mejores resultados se obtienen en los pacientes trasplantados en fases precoces de la enfermedad, como se demostró en la serie belga donde la supervivencia global y libre de eventos de los pacientes asintomáticos era superior a la de aquellos trasplantados con formas graves (100% vs. 88% y 93% vs. 76%, respectivamente)13. Es por ello que en la actualidad se plantea el debate de realizar el TPH de hermano HLA idéntico en pacientes asintomáticos o ampliando las indicaciones24.

El TPH es la única opción curativa en pacientes con ECF y nuestros resultados son acordes con las publicaciones internacionales (SG 90,9%, SLE 81,82%). Sin embargo, persiste el riesgo de muerte (9%), siendo el EICH su causa principal e importantes comorbilidades como el fallo de injerto (9%) y las complicaciones neurológicas (36%). A la vista de estos resultados y de las publicaciones referidas, se ha decidido el cambio del acondicionamiento (treosulfán, fludarabina, tiotepa), la supresión de la eritropoyesis en los 2 meses previos al TPH, la monitorización previa mediante MAPA de la PA, y se contempla el cambio en la profilaxis del EICH. El estudio del quimerismo en linfocitos T resulta de utilidad en la detección precoz del quimerismo mixto y, en nuestra experiencia, con mejores resultados tras el aumento de inmunosupresión como medida para evitar el fallo de injerto.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.