GeNeSIS es un estudio observacional, abierto, prospectivo y multinacional con el objetivo de examinar la seguridad y efectividad a largo plazo del tratamiento con GH (Humatrope®, Eli Lilly and Company, Indianápolis, EE. UU.) en niños con talla baja. El diagnóstico y tratamiento de los pacientes se llevó a cabo según la práctica clínica habitual en endocrinología pediátrica. El estudio se realizó de acuerdo con los principios éticos de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por los comités éticos locales conforme a las leyes de cada país. Se obtuvo consentimiento informado por escrito de los padres o tutores legales de cada niño participante para la recogida, tratamiento y publicación de los datos.

Se incluyó a pacientes que estaban recibiendo o iniciaban tratamiento con GH para mejorar el crecimiento. En el caso de presentar antecedentes de neoplasia o cualquier alteración relacionada con el gen SHOX, se incluyó solo a aquellos que no habían recibido tratamiento con GH anteriormente. Se excluyó a los pacientes con epífisis adulta, aunque podían permanecer en el estudio si el cierre de la epífisis aparecía durante su participación en el estudio. En España participaron 56 centros con unidades de endocrinología pediátrica.

En este trabajo se examinaron los datos procedentes de niños españoles prepúberes y púberes incluidos en el estudio GeNeSIS desde su inicio en 1999 hasta un corte realizado en septiembre de 2012. Todas las decisiones relacionadas con el diagnóstico y tratamiento las llevaron a cabo los médicos que atienden al paciente, y los datos que se presentan son tal y como los comunicaron los investigadores. Se evaluaron los parámetros auxológicos de un subgrupo de esta cohorte de niños españoles con diagnóstico de DGH que no habían recibido tratamiento con GH antes de iniciar el estudio y con datos a 4 años. Además, se evaluó la talla final (casi en la edad adulta) de otro subgrupo tratado con GH durante el estudio, hubiese recibido o no tratamiento con GH anteriormente.

A la inclusión en el estudio se valoró la edad cronológica, la talla diana (media de las tallas de los padres±6,5 según sexo), el peso, el índice de masa corporal, la edad ósea y el pico máximo de GH en las pruebas de estimulación. Se registró la dosis inicial de GH de cada paciente. Al inicio del estudio y cada año durante el seguimiento se valoraron la talla, la velocidad de crecimiento (VC), la maduración ósea y el estadio puberal (según la clasificación de Tanner). En los pacientes que alcanzaron la talla final se evaluó la misma y su relación con la talla diana. Para calcular la puntuación de desviación estándar (SDS) se aplicaron los 2000 US National Center for Health Statistics standards20.

El análisis de seguridad se realizó en función de los acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves (AAG) notificados por el investigador en todos los pacientes españoles que recibieron el tratamiento con GH. Los AAG se definieron como aquellos que causaran la muerte del paciente, su hospitalización, una discapacidad persistente o significativa, una anomalía congénita, pusieran en riesgo la vida del paciente o fueran significativos en opinión del investigador. Los acontecimientos adversos se clasificaron según el diccionario Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) versión 11.0. El investigador determinó la gravedad de cada acontecimiento y su relación con el tratamiento con GH. Así mismo, se evaluaron los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST), definidos como acontecimientos que aparecieran por primera vez o cuya intensidad empeorara tras el inicio de la terapia con GH, en todos los pacientes tratados con GH (con o sin tratamiento previo antes de su inclusión) que hubieran acudido, al menos, a una visita de seguimiento. Se prestó especial atención a acontecimientos neoplásicos específicos (indicados en la clasificación de órganos y sistemas de MedDRA como «neoplasia benigna, maligna e inespecífica [incluidos quistes y pólipos]») así como a las alteraciones en el metabolismo de la glucosa.

Los datos se presentan como medias y desviaciones estándar (DE) o medianas con el primer y tercer cuartiles (Q1-Q3), para las variables continuas y como frecuencias y porcentajes para las variables discretas. Las estimaciones de las medias se proporcionan con sus intervalos de confianza al 95% (IC 95%) asociados. Los análisis estadísticos se llevaron a cabo utilizando statistical analysis aystem (SAS®) 9.1., (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)

España participó en el estudio GeNeSIS con 1.294 niños (44% mujeres). En el momento de la inclusión, el 85% de los pacientes no habían recibido nunca tratamiento con GH y un 14% ya lo estaban recibiendo. Se excluyó de los análisis a 27 pacientes por no recibir tratamiento con GH o no tener información suficiente. En la tabla 1 se resumen los diagnósticos que motivaron el tratamiento con GH en los 1.267 pacientes evaluables. La mayoría de los niños tenía DGH (78,1%), en la mayoría de los casos en la forma idiopática clásica (65,3% del total tratado con GH). La siguiente categoría más importante fue PEG (10,9%), seguida por la deficiencia de SHOX (5,8%), que incluye principalmente a niñas con el síndrome de Turner.

La media (IC 95%) de edad en el momento de inclusión en GeNeSIS era de 9,8 (9,7 a 10,0) años. La mayor proporción de pacientes estaba en el intervalo de edad de entre más de 10 y 15 años (45,2%), y un 38,0% en el de entre más de 5 y 10 años, con proporciones parecidas entre sexos en estos grupos de edad. Había una proporción ligeramente superior de mujeres (16,5%) que de varones (11,4%) en el grupo de edad ≤5 años, mientras que una proporción ligeramente mayor de varones (2,4%) que de mujeres (0,7%) tenían una edad >15 años. La mayoría de los pacientes eran prepúberes (estadio Tanner 1, fig. 1) al comienzo del tratamiento. En la visita final el 57,6% de los niños y el 59,3% de las niñas estaban en estadio puberal ≥3.

Figura 1.

a) Estadio puberal de niños en la visita de inclusión y en la visita final del estudio GeNeSIS en España. b) Estadio puberal de niñas en la visita de inclusión y en la visita final del estudio GeNeSIS en España. El estadio puberal se evaluó a partir del desarrollo mamario (B) y genital (G) según la clasificación de Tanner.

(0.14MB).

La mediana de la dosis de GH en el momento de la inclusión en el estudio fue 0,22 (Q1-Q3, 0,20-0,25) mg/kg/semana; tras un año se mantuvo en 0,23 (0,21-0,25) mg/kg/semana, sin que se observasen cambios evidentes durante el tratamiento. La mediana de la dosis inicial estuvo en el mismo intervalo en todos los grupos diagnósticos, excepto en síndrome de Turner (0,32; Q1-Q3: 0,29-0,35 mg/kg/semana). La mediana (Q1-Q3) del período de seguimiento de los pacientes fue 2,4 años (1,0-4,0); 326 pacientes (25,7%) tuvieron un seguimiento superior a 4 años. El seguimiento máximo fue de 10,5 años. Debido a que el 14% de los pacientes ya recibían GH en el momento de su inclusión, la mediana (Q1-Q3) del tiempo total del tratamiento fue superior a 2,8 (1,6-4,4) años. Se notificó que 348 pacientes interrumpieron el tratamiento. Las razones documentadas, además de haber alcanzado la talla final o una talla/VC/edad ósea predefinidas, fueron: por decisión del médico en 35 pacientes, por decisión del paciente/progenitores en 32, por falta de eficacia en 15 y por acontecimientos adversos en 2 pacientes.

Se analizaron los datos auxológicos de 262 pacientes con DGH (167 niños y 95 niñas), que no habían recibido tratamiento con GH antes de iniciar el estudio y recibieron GH durante al menos 4 años. Sus características basales se describen en la tabla 2.

La VC aumentó de una media (IC 95%) al inicio del estudio de 4,3 (4,1 a 4,6) cm/año a 9,0 (8,7 a 9,4) al final del primer año; posteriormente fue de 5,5 (5,2 a 5,8) en el cuarto año. La SDS de la VC media (fig. 2) aumentó desde un valor por debajo de por debajo de la media poblacional al inicio del estudio (−1,3; IC 95%: −1,5 a −1,1) a otro por encima en el primer año (2,9; IC 95%: 2,6 a 3,2) manteniéndose elevada hasta el cuarto año (0,8; IC 95%: 0,5 a 1,0). La ganancia media (IC 95%) en la SDS de la talla fue de 0,64 (0,58 a 0,70) en el primer año y se mantuvo positiva hasta el cuarto año (0,15; 0,11 a 0,19) (fig. 2). La SDS de talla–SDS de talla diana aumentó con respecto al inicio del estudio (−1,51; IC 95%: −1,63 a −1,39) durante el primer año (−0,89; IC 95%: −0,99 a −0,78) y posteriormente, hasta el cuarto año (−0,21; IC 95%: −0,32 a −0,10).

Figura 2.

Puntuaciones de desviación estándar (SDS) de la velocidad de crecimiento (VC) y de la talla de 262 pacientes españoles (167 varones, 95 mujeres) con deficiencia de hormona de crecimiento (GH) que no habían recibido nunca tratamiento con GH, al inicio del estudio y durante los 4 años de tratamiento con GH. Los datos se muestran como medias con intervalos de confianza al 95%.

(0.08MB).

Además, se evaluó el efecto del tratamiento con GH en la talla final en 253 pacientes con DGH (117 niños y 136 niñas) hubieran estado o no tratados al inicio del estudio. La tabla 2 muestra las características basales y la tabla 3 los datos de talla final. La SDS de la talla final en estos pacientes se aproximó a la de su talla diana, con un déficit medio (DE), respecto a la misma, de 0,09 (0,85).

El análisis de seguridad incluyó a 1.284 niños (704 varones, 573 mujeres, 7 sexo no especificado) que recibieron tratamiento con GH durante el estudio. La mediana (Q1-Q3) de la duración del tratamiento fue 2,5 (1,0-4,1) años. Entre los 1.143 pacientes que tenían más de una visita de seguimiento, se notificaron 121 AAST en 93 niños (8,1%) (tabla 4); 25 AAST en 23 niños (2,0%) fueron considerados por los investigadores como posiblemente relacionados con GH. En 7 pacientes se notificaron AAST neoplásicos específicos considerados no relacionados con el tratamiento, con la excepción de un paciente de 8,4 años tratado durante 0,3 años al que se diagnosticó nevus melanocítico que no se consideró acontecimiento grave.

En 7 pacientes (0,6%) se notificó al menos un AAG (tabla 4). Los investigadores consideraron que 2 estaban posiblemente relacionados con el tratamiento con GH: 1) una malformación vascular neoplásica en la capa coroidea del ojo izquierdo, que pudo ser extirpada por completo, en una niña de 13,5 años, con DGH idiopática aislada que había recibido tratamiento con GH durante 0,9 años; y 2) una epifisiólisis en un niño de 14,6 años con deficiencias de hormonas hipofisarias, incluyendo DGH, diagnosticado de hipófisis posterior ectópica.

Dos pacientes interrumpieron el tratamiento debido a acontecimientos adversos: 1) Varón de 11,9 años, con DGH secundaria a meduloblastoma, con sospecha de neoplasia de la médula espinal y oclusión de una derivación ventrículo peritoneal, que interrumpió el tratamiento con GH tras 1,6 años; ambos acontecimientos se clasificaron como graves y no relacionados con GH. 2) Varón de 16,5 años, con DGH idiopática, que suspendió el tratamiento con GH después de 3,4 años al ser diagnosticado de resistencia a la insulina que no se consideró relacionada con el tratamiento.