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es una forma infrecuente de histiocitosis&#44; caracterizada por la erupci&#243;n de m&#250;ltiples p&#225;pulas amarronadas o rojoazuladas en la cara&#44; el tronco y la regi&#243;n proximal de los miembros&#44; de curso benigno y autorresolutivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen casos l&#237;mite entre estas 2 enfermedades&#44; dif&#237;ciles de diagnosticar inicialmente&#44; en los que la falta de formaci&#243;n de granulomas claros en algunas lesiones cut&#225;neas&#44; as&#237; como la presencia de c&#233;lulas gigantes multinucleadas prominentes tipo-Touton&#44; pueden llevar a diagn&#243;sticos equivocados&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los corticoides sist&#233;micos son el tratamiento de elecci&#243;n de la sarcoidosis&#44; pero existen numerosos medicamentos &#171;ahorradores de corticoides&#187; que han mostrado ser efectivos &#40;principalmente el metotrexato&#41;&#46; Hay evidencia de que el factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41; est&#225; involucrado en la patog&#233;nesis de la sarcoidosis&#44; por lo que los inhibidores del TNF-&#945; se han utilizado como tratamiento&#46; Presentamos un caso de un ni&#241;a con sarcoidosis de inicio en la infancia que inicialmente fue diagnosticada de histiocitosis no LC y tratada con anti-TNF-&#945;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso cl&#237;nico</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de una ni&#241;a de 8 a&#241;os de edad&#44; con historia de panuve&#237;tis desde los 5 a&#241;os&#44; que consult&#243; por lesiones cut&#225;neas de 6 meses de evoluci&#243;n acompa&#241;adas de artritis de codos y rodillas&#46; Al examen f&#237;sico presentaba lesiones tipo p&#225;pulas planas eritematoanaranjadas de hasta 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; algunas con tendencia confluente formando placas&#44; infiltradas&#44; lineales&#44; de distribuci&#243;n sim&#233;trica&#44; en la regi&#243;n pubiana e inguinal&#44; circulares en regi&#243;n periumbilical y abdomen&#44; afectando adem&#225;s la regi&#243;n lumbar y ra&#237;z de miembro superior derecho&#46; En los miembros inferiores presentaba n&#243;dulos de hasta 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm eritematoviol&#225;ceos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Las anal&#237;ticas fueron normales o negativas &#40;hemograma&#44; bioqu&#237;mica&#44; orina&#44; autoinmunidad&#44; HLAB27&#44; PCR&#44; calcio urinario&#44; Mantoux y serolog&#237;as frente a VHC&#44; VHB&#44; VIH&#41;&#46; El estudio histopatol&#243;gico mostr&#243; un denso infiltrado histiocitario localizado en la dermis reticular y tejido celular subcut&#225;neo&#44; constituido por histiocitos de citoplasma amplio y eosin&#243;filo que en la zona profunda estaba xantomizado&#44; acompa&#241;ado de c&#233;lulas gigantes multinucleadas&#44; algunas de aspecto tipo Touton &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; La inmunohistoqu&#237;mica mostr&#243; que los histiocitos eran CD68&#43; y S1000&#8211; y CD1a&#8211;&#44; con lo que se diagnostic&#243; de histiocitosis no LC&#44; tipo HEG&#46; Se inici&#243; metotrexato 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana y las lesiones cut&#225;neas mejoraron dejando cicatrices deprimidas&#46; Un a&#241;o despu&#233;s present&#243; un empeoramiento de la uve&#237;tis&#44; de la artritis y un nuevo brote de lesiones&#46; Otra biopsia cut&#225;nea mostr&#243; resultados similares a la anterior&#46; Se a&#241;adi&#243; adalimumab 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;15 d&#237;as y present&#243; una importante mejor&#237;a&#46; Permaneci&#243; asintom&#225;tica a nivel cut&#225;neo y articular&#44; aunque con varias reagudizaciones del compromiso oftalmol&#243;gico&#44; por lo que se aument&#243; la dosis de adalimumab a 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;15 d&#237;as y requiri&#243; ciclos de prednisona por v&#237;a oral&#46; Dos a&#241;os despu&#233;s present&#243; nuevo brote de lesiones cut&#225;neas y una nueva biopsia mostr&#243; en la dermis reticular y el tejido celular subcut&#225;neo un infiltrado inflamatorio linfohistiocitario &#40;S100&#8211;&#41; con formaci&#243;n de granulomas epitelioides bien definidos&#44; sin necrosis y con c&#233;lulas gigantes&#44; de distribuci&#243;n perivascular y perianexial&#46; PAS y Ziehl&#44; negativos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0015">figs&#46; 3 y 4</a>&#41;&#46; Las anal&#237;ticas fueron normales&#44; a excepci&#243;n de la enzima convertidora de angiotensina &#40;ECA&#41;&#44; 114&#44;7 U&#47;L &#40;VN&#58; 8&#44;0&#8211;52&#44;0 U&#47;L&#41;&#44; y el Mantoux negativo&#46; No se realiz&#243; el estudio gen&#233;tico de la mutaci&#243;n de NOD2 por falta de disponibilidad del mismo en nuestro laboratorio&#46; Una TC pulmonar mostr&#243; adenopat&#237;as paratraqueales e hiliares derecha alguna con calcio&#46; Las pruebas funcionales respiratorias mostraron una leve restricci&#243;n&#46; Se diagnostic&#243; de sarcoidosis de inicio en la infancia&#46; Se aument&#243; la dosis de prednisona a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a y se cambi&#243; a infliximab inicialmente a dosis de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; con aumento posterior a 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg cada 4-6 semanas &#40;que contin&#250;a recibiendo hasta el momento en total 7 meses&#41;&#44; presentando importante mejor&#237;a de la uve&#237;tis&#44; desaparici&#243;n de las adenopat&#237;as hiliares y de las lesiones cut&#225;neas&#44; con lo que se logr&#243; disminuir la dosis de prednisona&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La HEG es una forma benigna de histiocitosis infrecuente&#44; descrita inicialmente por Winkelmann y Muller en 1963<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Su patogenia es desconocida&#59; se cree que se tratar&#237;a de una proliferaci&#243;n reactiva de histiocitos &#40;se la ha relacionado a virus herpes 6&#44; a neoplasias y a fiebre reum&#225;tica&#41;&#46;Se caracteriza por la erupci&#243;n recurrente de m&#250;ltiples p&#225;pulas&#44; asintom&#225;ticas&#44; de color amarronado o rojoazuladas&#44; sim&#233;tricamente distribuidas en la cara&#44; el tronco y la regi&#243;n proximal de los miembros&#46; Es autorresolutiva &#40;o dejando maculas hiperpigmentadas&#41;&#46; En casos t&#237;picos&#44; histol&#243;gicamente presenta una infiltraci&#243;n monomorfa de c&#233;lulas mononucleares histioc&#237;ticas&#44; en la dermis superficial y media&#46; Los histiocitos muestran n&#250;cleos grandes con cromatina escasa y clara y citoplasma vacuolizado&#46; Estas c&#233;lulas muestran marcadores inmunohistoqu&#237;micos de c&#233;lulas no LC &#40;CD68&#43;&#44; CD1a&#8211;&#44; S100&#8211;&#41; y factor XIIIa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;&#46; Se observan&#44; adem&#225;s&#44; escasos linfocitos&#46; La presencia de c&#233;lulas gigantes multinucleadas es inusual pero no descarta el diagn&#243;stico&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sarcoidosis es una enfermedad de etiolog&#237;a incierta&#44; distingui&#233;ndose 2 formas cl&#237;nicas diferentes en ni&#241;os&#46; Usualmente&#44; en ni&#241;os mayores la enfermedad se manifiesta de forma similar a la de los adultos&#44; con frecuente afectaci&#243;n pulmonar&#44; de ganglios linf&#225;ticos hiliares y ocular&#59; mientras que la sarcoidosis de inicio temprano que afecta generalmente a ni&#241;os menores de 5 a&#241;os es una forma particular&#44; que presenta t&#237;picamente la tr&#237;ada de lesiones cut&#225;neas&#44; artritis y uve&#237;tis&#44; siendo el compromiso de los ganglios linf&#225;ticos hiliares infrecuente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En este caso&#44; las primeras manifestaciones &#40;oculares&#41; se iniciaron a los 5 a&#241;os de edad con compromiso posterior cut&#225;neo&#44; articular y pulmonar&#44; comport&#225;ndose como una sarcoidosis del adulto&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No est&#225; claro el papel de la ECA en el diagn&#243;stico de sarcoidosis&#46; Dicha enzima se encuentra elevada en el 50&#37; de los ni&#241;os con sarcoidosis de inicio tard&#237;o&#44; pero no es espec&#237;fica de esta entidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en ni&#241;os sanos el nivel de la ECA en suero es mayor que en los adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de sarcoidosis se realiza sobre la base de la presentaci&#243;n cl&#237;nica sumada al hallazgo&#44; en los tejidos afectados&#44; de granulomas que centralmente tienen colecciones de macr&#243;fagos epitelioides &#40;CD68&#43; y CD1a&#8211;&#41; sin corona linfocitaria&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico diferencial se debe realizar con enfermedades infecciosas&#44; neopl&#225;sicas e inflamatorias&#46; Se deben descartar infecciones granulomatosas con tinciones especiales y cultivos&#44; especialmente las causadas por micobacterias y hongos&#46; En ocasiones&#44; se debe diferenciar de enfermedades neopl&#225;sicas como los linfomas &#40;en casos con adenopat&#237;as hiliares&#41;&#44; con la artritis reumatoide juvenil &#40;en casos en los que predomina el compromiso articular&#41;&#44; con des&#243;rdenes metab&#243;licos como el hiperparatiroidismo primario &#40;en casos con hipercalcemia&#41;&#46; El s&#237;ndrome de Blau&#44; descrito inicialmente en 1985&#44; es una entidad que histol&#243;gicamente es muy dif&#237;cil de diferenciar de la sarcoidosis de inicio temprano&#59; ambas&#44; adem&#225;s&#44; comparten la presencia de mutaciones gen&#233;ticas en gen CARD15 que se localiza en la regi&#243;n pericentrom&#233;rica del cromosoma 16 &#40;16q12&#41; y codifica para la prote&#237;na NOD2&#44; la cual act&#250;a como un receptor intracelular de componentes bacterianos&#44; concretamente a peptidoglicano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; El s&#237;ndrome de Blau se diferencia de la sarcoidosis de inicio temprano por presentar herencia autos&#243;mica dominante&#44; inicio usualmente antes de los 4 a&#241;os y afectaci&#243;n secuencial de la piel&#44; las articulaciones y los ojos&#44; sin afectaci&#243;n pulmonar ni de ganglios linf&#225;ticos hiliares&#46; Recientemente se ha propuesto el t&#233;rmino artritis granulomatosas pedi&#225;tricas para unificar los des&#243;rdenes relacionados con mutaciones en CARD15 &#40;el s&#237;ndrome de Blau y la sarcoidosis de inicio temprano&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este caso&#44; las 2 primeras biopsias &#40;separadas por un a&#241;o&#41; mostraron un infiltrado compuesto por histiocitos CD68&#43;&#44; CD1a&#8211; y S100&#8211;&#44; sin clara formaci&#243;n de granulomas&#44; compatible con una histiocitosis de c&#233;lulas no LC&#44; por lo que se diagnostic&#243; inicialmente de forma err&#243;nea de HEG&#46; Adem&#225;s&#44; la presencia de c&#233;lulas gigantes multinucleadas tipo Touton ayud&#243; a confundir el diagn&#243;stico&#46; Cl&#237;nicamente&#44; nuestra paciente present&#243; p&#225;pulas con tendencia confluente y&#44; a pesar de que con posterioridad se han publicado casos de HEG con lesiones confluentes formando placas&#44; esto y su desaparici&#243;n dejando cicatrices no concuerda con lo inicialmente descrito por Winkelmann y Muller en la HEG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Drummond et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> describen un caso similar en un hombre con sarcoidosis y presencia de histiocitos multinucleados&#44; algunos con una corona de n&#250;cleos &#40;tipo Touton&#41;&#44; concluyendo que en algunos casos la prominencia de las c&#233;lulas gigantes multinucleadas y el aspecto tipo Touton pueden sugerir diagn&#243;sticos alternativos&#44; como xantogranulomas o xantoma diseminado&#44; y demorar el diagn&#243;stico&#44; como en nuestro caso&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los corticoides sist&#233;micos siguen siendo de elecci&#243;n en el tratamiento de la sarcoidosis&#59; estos est&#225;n limitados por la aparici&#243;n de efectos adversos&#46; Por ello&#44; y en casos refractarios&#44; se han utilizado numerosos tratamientos alternativos&#44; principalmente el metotrexato&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay evidencia de que el TNF-&#945; est&#225; involucrado en la patog&#233;nesis de la sarcoidosis&#46; No hay grandes estudios cl&#237;nicos que comparen la eficacia entre los diferentes anti-TNF-&#945; en ni&#241;os con sarcoidosis&#46; Existen solo casos aislados&#44; series peque&#241;as y estudios cl&#237;nicos limitados por el peque&#241;o n&#250;mero donde los anti-TNF han demostrado ser eficaces en el tratamiento de sarcoidosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto infliximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> como adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a> han demostrado una mejor&#237;a r&#225;pida y marcada en lesiones cut&#225;neas refractarias&#46; Un trabajo controlado con infliximab en pacientes con sarcoidosis pulmonar demostr&#243; una modesta mejor&#237;a en el compromiso extrapulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En un estudio en ni&#241;os con uve&#237;tis persistentemente activa y refractaria infliximab present&#243; mejores resultados que etanercept<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestra paciente&#44; el uso prolongado de adalimumab &#40;se mantuvo en total 36 meses&#41; en combinaci&#243;n con metotrexato no present&#243; efectos adversos y permiti&#243; controlar el cuadro articular&#44; pero estos fueron insuficientes para controlar totalmente el cuadro oftalmol&#243;gico y las lesiones cut&#225;neas&#44; que mejoraron inicialmente&#44; empeoraron posteriormente coincidiendo con reagudizaciones oculares&#46; El cambio a infliximab permiti&#243; mantener la remisi&#243;n de las lesiones cut&#225;neas y articulares&#44; e inducir una mejor&#237;a en el cuadro oftalmol&#243;gico&#44; lo que permiti&#243; disminuir la dosis de corticoides orales&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; es importante siempre sospechar una sarcoidosis cuando nos enfrentamos a un ni&#241;o con lesiones cut&#225;neas asociadas a artritis y uve&#237;tis&#46; A pesar de que la evidencia del uso de agentes anti-TNF-&#945; en ni&#241;os es todav&#237;a limitada&#44; pueden ser una opci&#243;n segura para el tratamiento de sarcoidosis refractaria&#46; El uso de infliximab permiti&#243; inducir una mejor&#237;a en el compromiso oftalmol&#243;gico&#44; permitiendo disminuir la dosis de corticoides&#44; mientras que adalimumab mostr&#243; una mejor&#237;a incompleta&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no existe ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Vol. 77. Núm. 4.
Páginas 267-271 (octubre 2012)
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Vol. 77. Núm. 4.
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Sarcoidosis simulando una histiocitosis no Langerhans, tratada con antagonistas del factor de necrosis tumoral α
Misdiagnosed childhood sarcoidosis as non-Langerhans’ cell histiocytosis treated with tumor necrosis factors-α antagonists
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G. Petiti Martin
Autor para correspondencia
gisepetiti@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, M. Castellanos González, J. Sanz Bueno, M. Burgués Calderón, M. Villar Buil, F. Vanaclocha, J.L. Peralto
Servicio de Dermatología y Anatomía Patológica, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España
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La sarcoidosis es una enfermedad crónica multisistémica de etiología desconocida. La histiocitosis eruptiva generalizada (HEG) es una forma rara de histiocitosis no Langerhans, de curso benigno y autorresolutivo.

Presentamos el caso de una niña de 8 años de edad con sarcoidosis que fue inicialmente diagnosticada en forma errónea de HEG. Fue tratada con corticoides orales, metotrexato y adalimumab, con los que se logró un control insuficiente de la uveítis. La introducción de infliximab permitió un control del compromiso oftalmológico y reducir la dosis de corticoides.

En algunos casos de sarcoidosis la falta de granulomas bien organizados en el inicio de la enfermedad, así como la presencia de células gigantes, puede sugerir diagnósticos alternativos como la histiocitosis no Langerhans. Aunque la experiencia del uso de antagonistas del factor de necrosis tumoral α en niños con sarcoidosis es limitada, puede ser útil en aquellos pacientes con enfermedad severa y refractaria.

Palabras clave:
Sarcoidosis
Histiocitosis eruptiva generalizada
Histiocitosis no Langerhans
Infliximab
Abstract

Sarcoidosis is a chronic multisystemic granulomatous disease of unknown origin. Generalised eruptive histiocytosis is a rare, benign, self-healing, non-Langerhans’ cell histiocytosis (non-LCH).

We report the case of an 8-year-old girl with sarcoidosis who was misdiagnosed as non-LCH. She was treated with oral corticosteroids, methotrexate and adalimumab, but there was insufficient control of ocular disease. The introduction of infliximab achieved a control of the uveitis and enabled the corticosteroid dose to be tapered.

In some cases of sarcoidosis the lack of well-organised granuloma formation at the beginning of the disease, and the presence of prominent giant cells may suggest alternative diagnoses, such as non-LCH. Although the experience of tumour necrosis factor-α antagonists use in children with sarcoidosis is limited, these drugs may be helpful for those patients experiencing a severe and refractory disease.

Keywords:
Sarcoidosis
Generalised eruptive histiocytosis
Non-Langerhans’ cell histiocytosis
Infliximab
Texto completo
Introducción

La sarcoidosis es una enfermedad infrecuente en niños, caracterizada por la formación de granulomas epitelioides no caseificados, de etiología desconocida y presentación clínica variada. Frecuentemente produce infiltración pulmonar, linfadenopatías hiliares, lesiones oculares y cutáneas1,2. El diagnóstico se realiza sobre la base de la clínica y el hallazgo de granulomas epitelioides circunscritos, sin necrosis central ni corona linfocitaria3.

La histiocitosis eruptiva generalizada (HEG) es una forma infrecuente de histiocitosis, caracterizada por la erupción de múltiples pápulas amarronadas o rojoazuladas en la cara, el tronco y la región proximal de los miembros, de curso benigno y autorresolutivo4.

Existen casos límite entre estas 2 enfermedades, difíciles de diagnosticar inicialmente, en los que la falta de formación de granulomas claros en algunas lesiones cutáneas, así como la presencia de células gigantes multinucleadas prominentes tipo-Touton, pueden llevar a diagnósticos equivocados.

Los corticoides sistémicos son el tratamiento de elección de la sarcoidosis, pero existen numerosos medicamentos «ahorradores de corticoides» que han mostrado ser efectivos (principalmente el metotrexato). Hay evidencia de que el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) está involucrado en la patogénesis de la sarcoidosis, por lo que los inhibidores del TNF-α se han utilizado como tratamiento. Presentamos un caso de un niña con sarcoidosis de inicio en la infancia que inicialmente fue diagnosticada de histiocitosis no LC y tratada con anti-TNF-α.

Caso clínico

Se trata de una niña de 8 años de edad, con historia de panuveítis desde los 5 años, que consultó por lesiones cutáneas de 6 meses de evolución acompañadas de artritis de codos y rodillas. Al examen físico presentaba lesiones tipo pápulas planas eritematoanaranjadas de hasta 0,5cm, algunas con tendencia confluente formando placas, infiltradas, lineales, de distribución simétrica, en la región pubiana e inguinal, circulares en región periumbilical y abdomen, afectando además la región lumbar y raíz de miembro superior derecho. En los miembros inferiores presentaba nódulos de hasta 1cm eritematovioláceos (fig. 1). Las analíticas fueron normales o negativas (hemograma, bioquímica, orina, autoinmunidad, HLAB27, PCR, calcio urinario, Mantoux y serologías frente a VHC, VHB, VIH). El estudio histopatológico mostró un denso infiltrado histiocitario localizado en la dermis reticular y tejido celular subcutáneo, constituido por histiocitos de citoplasma amplio y eosinófilo que en la zona profunda estaba xantomizado, acompañado de células gigantes multinucleadas, algunas de aspecto tipo Touton (fig. 2). La inmunohistoquímica mostró que los histiocitos eran CD68+ y S1000– y CD1a–, con lo que se diagnosticó de histiocitosis no LC, tipo HEG. Se inició metotrexato 18mg/semana y las lesiones cutáneas mejoraron dejando cicatrices deprimidas. Un año después presentó un empeoramiento de la uveítis, de la artritis y un nuevo brote de lesiones. Otra biopsia cutánea mostró resultados similares a la anterior. Se añadió adalimumab 20mg/15 días y presentó una importante mejoría. Permaneció asintomática a nivel cutáneo y articular, aunque con varias reagudizaciones del compromiso oftalmológico, por lo que se aumentó la dosis de adalimumab a 40mg/15 días y requirió ciclos de prednisona por vía oral. Dos años después presentó nuevo brote de lesiones cutáneas y una nueva biopsia mostró en la dermis reticular y el tejido celular subcutáneo un infiltrado inflamatorio linfohistiocitario (S100–) con formación de granulomas epitelioides bien definidos, sin necrosis y con células gigantes, de distribución perivascular y perianexial. PAS y Ziehl, negativos (figs. 3 y 4). Las analíticas fueron normales, a excepción de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), 114,7 U/L (VN: 8,0–52,0 U/L), y el Mantoux negativo. No se realizó el estudio genético de la mutación de NOD2 por falta de disponibilidad del mismo en nuestro laboratorio. Una TC pulmonar mostró adenopatías paratraqueales e hiliares derecha alguna con calcio. Las pruebas funcionales respiratorias mostraron una leve restricción. Se diagnosticó de sarcoidosis de inicio en la infancia. Se aumentó la dosis de prednisona a 1mg/kg/día y se cambió a infliximab inicialmente a dosis de 6mg/kg, con aumento posterior a 15mg/kg cada 4-6 semanas (que continúa recibiendo hasta el momento en total 7 meses), presentando importante mejoría de la uveítis, desaparición de las adenopatías hiliares y de las lesiones cutáneas, con lo que se logró disminuir la dosis de prednisona.

Figura 1.

Pápulas y placas eritematoparduscas simétricamente distribuidas en el pubis, el abdomen y los nódulos de superficie eritematovioláceos en los miembros inferiores.

(0.13MB).
Figura 2.

En la dermis profunda se observan nidos de células histiocitarias con cierta morfología epitelioide, sin necrosis (100×HE).

(0.58MB).
Figura 3.

Imagen panorámica en la que se observan múltiples granulomas ocupando la zona periseptal de los lobulillos adiposos (20×HE).

(0.46MB).
Figura 4.

Gran aumento de uno de los granulomas sarcoideos paraseptales. Están constituidos por células epitelioides sin corona linfocitaria ni necrosis septal (250×HE).

(0.43MB).
Discusión

La HEG es una forma benigna de histiocitosis infrecuente, descrita inicialmente por Winkelmann y Muller en 19634. Su patogenia es desconocida; se cree que se trataría de una proliferación reactiva de histiocitos (se la ha relacionado a virus herpes 6, a neoplasias y a fiebre reumática).Se caracteriza por la erupción recurrente de múltiples pápulas, asintomáticas, de color amarronado o rojoazuladas, simétricamente distribuidas en la cara, el tronco y la región proximal de los miembros. Es autorresolutiva (o dejando maculas hiperpigmentadas). En casos típicos, histológicamente presenta una infiltración monomorfa de células mononucleares histiocíticas, en la dermis superficial y media. Los histiocitos muestran núcleos grandes con cromatina escasa y clara y citoplasma vacuolizado. Estas células muestran marcadores inmunohistoquímicos de células no LC (CD68+, CD1a–, S100–) y factor XIIIa+. Se observan, además, escasos linfocitos. La presencia de células gigantes multinucleadas es inusual pero no descarta el diagnóstico.

La sarcoidosis es una enfermedad de etiología incierta, distinguiéndose 2 formas clínicas diferentes en niños. Usualmente, en niños mayores la enfermedad se manifiesta de forma similar a la de los adultos, con frecuente afectación pulmonar, de ganglios linfáticos hiliares y ocular; mientras que la sarcoidosis de inicio temprano que afecta generalmente a niños menores de 5 años es una forma particular, que presenta típicamente la tríada de lesiones cutáneas, artritis y uveítis, siendo el compromiso de los ganglios linfáticos hiliares infrecuente5. En este caso, las primeras manifestaciones (oculares) se iniciaron a los 5 años de edad con compromiso posterior cutáneo, articular y pulmonar, comportándose como una sarcoidosis del adulto.

No está claro el papel de la ECA en el diagnóstico de sarcoidosis. Dicha enzima se encuentra elevada en el 50% de los niños con sarcoidosis de inicio tardío, pero no es específica de esta entidad6,7. Además, en niños sanos el nivel de la ECA en suero es mayor que en los adultos8.

El diagnóstico de sarcoidosis se realiza sobre la base de la presentación clínica sumada al hallazgo, en los tejidos afectados, de granulomas que centralmente tienen colecciones de macrófagos epitelioides (CD68+ y CD1a–) sin corona linfocitaria.

El diagnóstico diferencial se debe realizar con enfermedades infecciosas, neoplásicas e inflamatorias. Se deben descartar infecciones granulomatosas con tinciones especiales y cultivos, especialmente las causadas por micobacterias y hongos. En ocasiones, se debe diferenciar de enfermedades neoplásicas como los linfomas (en casos con adenopatías hiliares), con la artritis reumatoide juvenil (en casos en los que predomina el compromiso articular), con desórdenes metabólicos como el hiperparatiroidismo primario (en casos con hipercalcemia). El síndrome de Blau, descrito inicialmente en 1985, es una entidad que histológicamente es muy difícil de diferenciar de la sarcoidosis de inicio temprano; ambas, además, comparten la presencia de mutaciones genéticas en gen CARD15 que se localiza en la región pericentromérica del cromosoma 16 (16q12) y codifica para la proteína NOD2, la cual actúa como un receptor intracelular de componentes bacterianos, concretamente a peptidoglicano9,10. El síndrome de Blau se diferencia de la sarcoidosis de inicio temprano por presentar herencia autosómica dominante, inicio usualmente antes de los 4 años y afectación secuencial de la piel, las articulaciones y los ojos, sin afectación pulmonar ni de ganglios linfáticos hiliares. Recientemente se ha propuesto el término artritis granulomatosas pediátricas para unificar los desórdenes relacionados con mutaciones en CARD15 (el síndrome de Blau y la sarcoidosis de inicio temprano)11.

En este caso, las 2 primeras biopsias (separadas por un año) mostraron un infiltrado compuesto por histiocitos CD68+, CD1a– y S100–, sin clara formación de granulomas, compatible con una histiocitosis de células no LC, por lo que se diagnosticó inicialmente de forma errónea de HEG. Además, la presencia de células gigantes multinucleadas tipo Touton ayudó a confundir el diagnóstico. Clínicamente, nuestra paciente presentó pápulas con tendencia confluente y, a pesar de que con posterioridad se han publicado casos de HEG con lesiones confluentes formando placas, esto y su desaparición dejando cicatrices no concuerda con lo inicialmente descrito por Winkelmann y Muller en la HEG4.

Drummond et al.12 describen un caso similar en un hombre con sarcoidosis y presencia de histiocitos multinucleados, algunos con una corona de núcleos (tipo Touton), concluyendo que en algunos casos la prominencia de las células gigantes multinucleadas y el aspecto tipo Touton pueden sugerir diagnósticos alternativos, como xantogranulomas o xantoma diseminado, y demorar el diagnóstico, como en nuestro caso.

Los corticoides sistémicos siguen siendo de elección en el tratamiento de la sarcoidosis; estos están limitados por la aparición de efectos adversos. Por ello, y en casos refractarios, se han utilizado numerosos tratamientos alternativos, principalmente el metotrexato.

Hay evidencia de que el TNF-α está involucrado en la patogénesis de la sarcoidosis. No hay grandes estudios clínicos que comparen la eficacia entre los diferentes anti-TNF-α en niños con sarcoidosis. Existen solo casos aislados, series pequeñas y estudios clínicos limitados por el pequeño número donde los anti-TNF han demostrado ser eficaces en el tratamiento de sarcoidosis13,14.

Tanto infliximab15 como adalimumab15,16 han demostrado una mejoría rápida y marcada en lesiones cutáneas refractarias. Un trabajo controlado con infliximab en pacientes con sarcoidosis pulmonar demostró una modesta mejoría en el compromiso extrapulmonar17. En un estudio en niños con uveítis persistentemente activa y refractaria infliximab presentó mejores resultados que etanercept18.

En nuestra paciente, el uso prolongado de adalimumab (se mantuvo en total 36 meses) en combinación con metotrexato no presentó efectos adversos y permitió controlar el cuadro articular, pero estos fueron insuficientes para controlar totalmente el cuadro oftalmológico y las lesiones cutáneas, que mejoraron inicialmente, empeoraron posteriormente coincidiendo con reagudizaciones oculares. El cambio a infliximab permitió mantener la remisión de las lesiones cutáneas y articulares, e inducir una mejoría en el cuadro oftalmológico, lo que permitió disminuir la dosis de corticoides orales.

Conclusiones

En resumen, es importante siempre sospechar una sarcoidosis cuando nos enfrentamos a un niño con lesiones cutáneas asociadas a artritis y uveítis. A pesar de que la evidencia del uso de agentes anti-TNF-α en niños es todavía limitada, pueden ser una opción segura para el tratamiento de sarcoidosis refractaria. El uso de infliximab permitió inducir una mejoría en el compromiso oftalmológico, permitiendo disminuir la dosis de corticoides, mientras que adalimumab mostró una mejoría incompleta.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses.

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