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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La craneosinostosis consiste en una fusi&#243;n patol&#243;gica precoz de una o varias suturas craneales&#46; El cr&#225;neo se deforma creciendo en sentido paralelo a la sutura afectada&#44; intentando compensar el crecimiento hacia las suturas abiertas&#46; La incidencia en la poblaci&#243;n general de todas las craneosinostosis es de 1 por cada 2&#46;000 a 2&#46;500 reci&#233;n nacidos vivos&#46; El 20&#37; de los casos forman parte de s&#237;ndromes complejos &#40;se conocen m&#225;s de 150&#41;&#44; siendo su herencia de tipo mendeliana&#46; Pero entre un 10 y 14&#37; de las craneosinostosis no sindr&#243;micas tambi&#233;n existe transmisi&#243;n hereditaria&#44; conoci&#233;ndose en la actualidad cuatro genes responsables&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> TWIST1 &#40;7p21&#41;&#44; causante de la craneosinostosis aislada tipo 1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> MSX2 &#40;5q34-q35&#41;&#44; causante de la craneosinostosis aislada tipo 2 &#40;MIM 123101&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> FGFR2 &#40;mutaci&#243;n M943T&#41; &#40;10q25-q26&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> &#40;MIM 176943&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> FGFR3 &#40;4p16&#46;3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; Estos 4 genes tambi&#233;n son responsables de formas sindr&#243;micas&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo se presentan 2 pacientes no emparentados afectados por el s&#237;ndrome de Crouzon&#44; diagnosticados por su fenotipo cl&#237;nico&#46; En este s&#237;ndrome pueden hallarse mutaciones en los genes FGFR <span class="elsevierStyleItalic">&#40;fibroblast growth factor receptor&#41;</span> 2 o FGFR3&#46; Sin embargo&#44; existen hasta 10 formas al&#233;licas de los genes FGFR que manifiestan craneosinostosis y&#44; aunque cada entidad tiene un fenotipo bastante particular&#44; algunos de los signos cl&#237;nicos son superponibles y con expresividad variable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> pudiendo resultar dif&#237;cil la clasificaci&#243;n de algunos pacientes&#46; Para simplificarlo&#44; en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se esquematizan los signos cl&#237;nicos m&#225;s caracter&#237;sticos de cada entidad&#44; haci&#233;ndose tambi&#233;n referencia a los genes responsables de cada una y al porcentaje actual de detecci&#243;n de las mutaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y m&#233;todos</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el Servicio de Pediatr&#237;a del Consorci Sanitari de Terrassa&#44; desde 1990 hasta la actualidad hemos diagnosticado un total de 12 pacientes con craneosinostosis&#58; 8 formas aisladas y 4 sindr&#243;micas &#40;un s&#237;ndrome de Apert&#44; un s&#237;ndrome de Baller-Gerold y 2 s&#237;ndromes de Crouzon&#41;&#46; Estos 2 &#250;ltimos&#44; diagnosticados en 2008 y 2009&#44; fueron derivados para tratamiento quir&#250;rgico al Servicio de Neurocirug&#237;a del Hospital Sant Joan de D&#233;u &#40;Esplugues de Llobregat&#41; y son el objeto de esta revisi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Paciente 1</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ni&#241;a de 35 d&#237;as de vida&#44; remitida por presentar abombamiento de la fontanela durante las &#250;ltimas semanas con aumento del per&#237;metro craneal&#44; pasando de &#43;2 DE de reci&#233;n nacida hasta &#43;3 DE&#46; Antecedentes familiares&#58; primer hijo&#59; padres con morfolog&#237;a y per&#237;metro craneal normales&#59; un aborto espont&#225;neo anterior&#46; Antecedentes personales&#58; embarazo con diabetes gestacional y parto a las 40 semanas mediante ces&#225;rea&#46; Test de Apgar 9-10&#46; Peso&#58; 3&#46;410 g &#40;pc 40&#41;&#44; longitud&#58; 49&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm &#40;pc 40&#41;&#44; per&#237;metro cef&#225;lico&#58; 36&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm &#40;pc 98&#41;&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la exploraci&#243;n destacaba un per&#237;metro cef&#225;lico de 39&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm &#40;&#43;3 DE&#41;&#44; con frente prominente&#44; moderada dolicocefalia&#44; marcado hipertelorismo ocular con proptosis y estrabismo divergente&#46; Manos y pies&#44; normales&#46; Fontanela ligeramente abombada&#44; palp&#225;ndose un ribete en la sutura sagital&#46; Su fenotipo facial concordaba con un s&#237;ndrome de Crouzon&#46; Rx craneal con sinostosis sagital &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Fondo de ojo normal&#46; Precis&#243; intervenci&#243;n quir&#250;rgica a los 3 y 8 meses por agravamiento evolutivo de su morfolog&#237;a cr&#225;neo-facial y desarrollo de pansinostosis&#46; La segunda intervenci&#243;n consisti&#243; en un avance fronto-orbitario&#46; Tras 21 meses de seguimiento&#44; mantiene normalidad en su desarrollo psicomotor con mejor&#237;a evidente de su fenotipo craneo-facial&#46; Mediante secuenciaci&#243;n de los exones 8 y 10 del gen FGFR2 y del ex&#243;n 6 del gen FGFR3 no se encontraron mutaciones&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Paciente 2</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ni&#241;o de 3 a&#241;os y 8 meses de edad&#44; remitido para estudio de cefaleas intermitentes de tipo migra&#241;oso&#44; de un a&#241;o de evoluci&#243;n&#46; Antecedentes familiares&#58; padres y hermana con morfolog&#237;a y per&#237;metro craneal normales&#46; Antecedentes personales&#58; embarazo y parto normales&#46; Peso&#58; 3&#46;100 g &#40;pc 25&#41;&#44; longitud&#58; 49<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm &#40;pc 25&#41;&#44; per&#237;metro cef&#225;lico&#58; 35&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm &#40;pc 60&#41;&#46; Bronquitis obstructivas de lactante&#46; Obesidad desde los 12 meses&#46; Deambul&#243; a los 2 a&#241;os&#46; Leves dificultades de pronunciaci&#243;n&#46; Intelecto normal&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la exploraci&#243;n destacaba obesidad&#44; con un peso de 29<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg &#40;&#43;7 DE&#41;&#44; talla de 104&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm &#40;&#43;1&#44;5 DE&#41; y per&#237;metro craneal de 50&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm &#40;0 DE&#41;&#46; Presentaba una leve proptosis ocular y en el fondo de ojo exist&#237;a un discreto borramiento de los bordes papilares&#46; En la Unidad de Endocrinolog&#237;a se detect&#243; acantosis <span class="elsevierStyleItalic">nigricans</span> en el cuello y las axilas&#44; manifestada a partir de los 2 a&#241;os &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Rx de cr&#225;neo y TC cerebral con evidentes impresiones digitales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; El fenotipo cr&#225;neo-facial y la anomal&#237;a dermatol&#243;gica hicieron sospechar un s&#237;ndrome de Crouzon con acantosis <span class="elsevierStyleItalic">nigricans</span>&#46; Los potenciales evocados visuales y la RM cerebral fueron normales&#46; Transcurridos 18 meses&#44; apareci&#243; edema de papila en el fondo de ojo y la TC craneal detect&#243; pansinostosis&#44; incluida levemente la met&#243;pica&#46; Se intervino quir&#250;rgicamente realiz&#225;ndose un avance fronto-supraorbitario&#44; respetando las &#243;rbitas dado que no eran muy peque&#241;as&#44; junto a una fragmentaci&#243;n biparietal&#44; consigui&#233;ndose aumentar el volumen intracraneal&#46; Tras 2 a&#241;os se mantiene asintom&#225;tico y se ha reducido la proptosis ocular&#46; No ha sido posible el estudio gen&#233;tico por haberse trasladado a otra comunidad aut&#243;noma&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos 2 pacientes presentan 2 formas diferentes de s&#237;ndrome de Crouzon&#44; el primero atribuido a una mutaci&#243;n en el gen FGFR2 &#40;detect&#225;ndose la misma al menos en la mitad de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; sin hallarla en nuestro caso&#41; y el segundo en FGFR3 &#40;una mutaci&#243;n recurrente&#44; aunque no la hemos podido estudiar en el nuestro&#41;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si el estudio del gen FGFR2 en un paciente con sospecha de s&#237;ndrome de Crouzon se realiza antes de los 2-3 a&#241;os&#44; las probabilidades de obtener un resultado negativo ser&#225;n mayores que si se realiza a una edad posterior&#44; por la posibilidad de se trate de un s&#237;ndrome de Crouzon con acantosis <span class="elsevierStyleItalic">nigricans</span> sin que todav&#237;a se haya manifestado la anomal&#237;a cut&#225;nea&#44; localiz&#225;ndose la mutaci&#243;n en FGFR3&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Crouzon describi&#243; en 1992 a una madre y su hija afectadas por una craneosinostosis que abarcaba diversas suturas&#44; provocando una deformidad cr&#225;neo-facial junto a exoftalmos&#46; Posteriores publicaciones m&#233;dicas de casos similares configurar&#237;an este s&#237;ndrome&#44; recibiendo el nombre del primer autor&#46; Su herencia es AD &#40;autos&#243;mica dominante&#41;&#44; con penetrancia completa y expresividad variable&#46; La mitad de los casos son debidos a mutacions <span class="elsevierStyleItalic">de novo&#46;</span> Se estima una incidencia de 1 por cada 60&#46;000 reci&#233;n nacidos vivos y constituye el 4&#44;8&#37; de todas las craneosinostosis&#46; No tiene predominio racial ni de sexo&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La craneosinostosis suele detectarse durante el primer a&#241;o de vida y puede abarcar la b&#243;veda craneal&#44; base de cr&#225;neo&#44; &#243;rbitas y complejo maxilar&#46; La precocidad y el orden de afectaci&#243;n de las suturas pueden variar&#44; existiendo una cierta diversidad en su espectro cl&#237;nico&#46; Destaca principalmente hipertelorismo con exoftalmos &#40;por &#243;rbitas poco profundas&#41;&#44; estrabismo divergente&#44; nariz en pico curvado&#44; labio superior fino&#44; hipoplasia mediofacial &#40;por maxilar superior reducido&#41; y un relativo prognatismo&#46; En raras ocasiones tambi&#233;n pueden existir anomal&#237;as oculares&#46; Un 7&#37; de los casos son muy graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; adquiriendo el cr&#225;neo una forma trilobulada &#40;tambi&#233;n llamada trigonocefalia&#44; en &#171;hoja de tr&#233;bol&#187;&#44; &#171;clover-leaf&#187; o &#171;kleeblattsch&#228;del&#187;&#41;&#46; Si se demora la cirug&#237;a de estos casos&#44; la hipertensi&#243;n intracraneal y el edema de papila provocan grave d&#233;ficit visual&#46; Un 47&#37; tambi&#233;n presenta hidrocefalia progresiva&#44; con posible herniaci&#243;n amigdalar y&#47;o siringomielia&#46; Algunos centros tratan la hidrocefalia mediante ventriculostom&#237;a endosc&#243;pica en el tercer ventr&#237;culo&#44; evitando la colocaci&#243;n de una v&#225;lvula derivativa en m&#225;s de la mitad de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; El 12&#37; de los casos presentan retraso cognitivo&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe un espectro cl&#237;nico muy amplio para este s&#237;ndrome&#44; cuya forma de presentaci&#243;n m&#225;s grave es neonatal&#46; En ocasiones&#44; el estudio cl&#237;nico familiar puede desvelar casos muy leves en el adulto&#44; que no requieren ning&#250;n tratamiento&#46; En los casos severos la cirug&#237;a debe ser precoz&#44; anticip&#225;ndose a posibles complicaciones&#44; especialmente las del nervio &#243;ptico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Una de las t&#233;cnicas consiste en realizar un avance fronto-orbitario&#44; que evitar&#225; la hipertensi&#243;n intracraneal&#44; aparte de mejorar la est&#233;tica&#46; Mediante la t&#233;cnica quir&#250;rgica Le Fort III se ha demostrado evidente mejor&#237;a de los par&#225;metros respiratorios para tratar las apneas obstructivas durante el sue&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En una segunda fase se puede tratar la hipoplasia maxilar mediante un avance cigom&#225;tico-maxilar&#46; Se consideran de inter&#233;s los estudios campim&#233;tricos&#44; capaces de evidenciar d&#233;ficits que los estudios de visi&#243;n central no detectan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Requieren un seguimiento interdisciplinar&#44; abarcando tambi&#233;n factores psicol&#243;gicos para facilitar su integraci&#243;n social<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es necesario el asesoramiento gen&#233;tico dado que el riesgo de recurrencia para el afectado es del 50&#37; en cada gestaci&#243;n&#44; sin poder predecir su gravedad&#46; El estudio gen&#233;tico prenatal y&#47;o preimplantacional solo puede realizarse cuando se conoce la mutaci&#243;n patog&#233;nica del caso &#237;ndice&#46; La ecograf&#237;a prenatal de alta resoluci&#243;n puede detectar el exoftalmos o el hipertelorismo&#59; sin embargo&#44; la craneosinostosis solo es detectable mediante ecograf&#237;a tridimensional o resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41;&#46; En las formas <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; al no poder descartarse un mosaicismo germinal&#44; el riesgo de recurrencia para los padres en futuros embarazos se estima inferior al 3&#37;&#44; por lo que se aconseja realizar estudio prenatal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del resto de entidades al&#233;licas de los genes FGFR1&#44; FGFR2 y FGFR3 que tienen en com&#250;n la craneosinostosis&#44; se resume a continuaci&#243;n lo m&#225;s caracter&#237;stico de cada s&#237;ndrome&#44; orden&#225;ndose&#44; como en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#44; en primer lugar los afectados por FGFR2 y otros posibles genes&#44; y al final los afectados por FGFR3&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome de Apert &#40;MIM 101200&#41; es debido a mutaciones heterocigotas del <span class="elsevierStyleItalic">gen FGFR2</span>&#44; de herencia AD&#44; aunque predominan los casos debidos a mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">de novo&#46;</span> Lo m&#225;s caracter&#237;stico es la presencia de sindactilia severa en las manos y los pies&#46; Son frecuentes las malposiciones dentales con dientes api&#241;ados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome de Pfeiffer &#40;MIM 101600&#41; es debido a mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">FGFR2</span> &#40;Pfeiffer tipo 2&#41; &#40;MIM 176943&#41; y m&#225;s raramente del <span class="elsevierStyleItalic">FGFR1</span> &#40;8p12-p11&#46;2&#41; &#40;Pfeiffer tipo 1&#41; &#40;MIM 136350&#41;&#46; Descrito en 1964&#44; se han publicado poco m&#225;s de 60 casos&#46; De herencia AD&#44; con penetrancia y expresividad variable incluso intrafamiliar &#40;se han descrito familias en las que un miembro padec&#237;a afectaci&#243;n digital sin craneosinostosis&#44; y en otro miembro al rev&#233;s o con m&#237;nima afectaci&#243;n&#41;&#46; Se conoce la existencia de que una misma mutaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">FGFR2</span> con fenotipo Pfeiffer&#44; se haya descrito previamente con fenotipo Crouzon&#44; Jackson-Weiss o Saethre-Chotzen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome de Jackson-Weiss &#40;MIM 123150&#41; se debe a mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">FGFR2</span>&#46; Solo un paciente descrito con una mutaci&#243;n &#40;P252R&#41; en el gen <span class="elsevierStyleItalic">FGFR1</span> &#40;8p11&#46;2-p11&#46;1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; De herencia AD&#44; tambi&#233;n con gran variabilidad de la expresividad intrafamiliar&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome de Saethre-Chotzen &#40;tambi&#233;n llamado cr&#225;neo-&#243;culo-dental&#41; &#40;MIM 101400&#41; se debe a mutaciones del gen TWIST1 &#40;m&#225;s de 35 conocidas y detectables en un 75&#37;&#41;&#44; y a mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">FGFR2</span>&#44; habi&#233;ndose descrito solo 2 familias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; Aunque se ha estimado una incidencia entre 1&#58;25&#46;000 y 1&#58;50&#46;000 reci&#233;n nacidos vivos&#44; su frecuencia real se cree mayor por la existencia de pacientes sin diagnosticar con solo signos menores&#46; Por otro lado&#44; los avances gen&#233;ticos han permitido constatar que en algunas casu&#237;sticas se inclu&#237;a err&#243;neamente a pacientes que padec&#237;an en realidad s&#237;ndrome de Muenke&#44; cuyo fenotipo puede ser similar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; La craneosinostosis suele requerir tratamiento quir&#250;rgico precoz y casi la mitad de los pacientes precisan nuevas intervenciones antes de los 5 a&#241;os al reaparecer la hipertensi&#243;n intracraneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome de Antley-Bixler se debe a mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">FGFR2</span>&#44; de herencia AD&#46; Recientemente&#44; se ha descrito genitales ambiguos en ambos sexos por deficiencia del citocromo P450 oxidoreductasa &#40;POR&#41;&#44; responsable de la s&#237;ntesis de esteroides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46; En estos nuevos casos se han podido encontrar mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">POR</span> &#40;7q11&#46;2&#41;&#44; de herencia AR &#40;autos&#243;mica recesiva&#41;&#46; Se han descrito mutaciones de este gen manifestando solo insuficiencia adrenal o infertilidad&#44; sin dismorfias&#44; y menor capacidad para metabolizar los f&#225;rmacos que utilizan dicha v&#237;a metab&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome de Beare-Stevenson es debido a un defecto del <span class="elsevierStyleItalic">gen FGFR2</span> &#40;se conocen 3 mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#41;&#44; o tambi&#233;n del <span class="elsevierStyleItalic">FGFR3</span>&#46; Solo se han descrito 12 casos espor&#225;dicos desde la primera descripci&#243;n en 1969&#46; Son caracter&#237;sticas las anomal&#237;as cut&#225;neas como <span class="elsevierStyleItalic">cutis gyrata</span> &#40;arrugas y piel sobrante&#41; en cr&#225;neo&#44; cara y extremidades&#44; y acantosis <span class="elsevierStyleItalic">nigricans</span>&#46; El primer paciente descrito por Beare en 1969 y otros 2 casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> presentaban dientes neonatales con posterior hipodontia&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome de Crouzon con acantosis <span class="elsevierStyleItalic">nigricans</span> es debido a la mutaci&#243;n recurrente G1172A&#44; missense espec&#237;fica&#44; en el dominio transmembrana del gen <span class="elsevierStyleItalic">FGFR3</span>&#46; Publicados hasta la fecha 35 casos&#46; Tienen fenotipo Crouzon de diversa gravedad al que se le a&#241;ade una acantosis <span class="elsevierStyleItalic">nigricans</span> aparecida durante los primeros 2-3 a&#241;os de vida &#40;como en nuestro segundo paciente&#41;&#44; aunque se conoce un caso de presentaci&#243;n neonatal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; El 5&#37; de los pacientes con s&#237;ndrome de Crouzon presentan acantosis <span class="elsevierStyleItalic">nigricans</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Se puede localizar en la regi&#243;n posterior del cuello&#44; espalda&#44; axilas&#44; ingles&#44; perioral&#44; periorbitaria&#44; pliegues nasolabiales&#44; t&#243;rax o abdomen&#46; Puede evolucionar en a&#241;os a una hiperplasia verrucosa&#46; Se ha descartado una insensibilidad a la insulina&#44; siendo la hip&#243;tesis m&#225;s probable una disfunci&#243;n de melanocitos&#44; raramente cementomas mandibulares o desmoosteoblastomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Tiene un amplio espectro cl&#237;nico por probable existencia de genes modificadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; Se ha descrito otra mutaci&#243;n en el mismo gen&#44; tambi&#233;n de herencia AD&#44; en la que solo se expresa la anomal&#237;a cut&#225;nea&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome de Muenke tambi&#233;n es debido a una mutaci&#243;n recurrente &#40;P250R&#41; del gen <span class="elsevierStyleItalic">FGFR3</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; de herencia AD&#44; con baja penetrancia y expresividad muy variable&#46; Un 61&#37; son casos espor&#225;dicos&#46; Se han publicado m&#225;s de 300 casos&#46; Es muy frecuente la sordera&#44; especialmente para bajas frecuencias&#44; y retraso psicomotor en la mitad de los pacientes&#46; Posible dismorfismo sexual en varones&#46; Una mutaci&#243;n diferente en el mismo gen&#44; la P250L&#44; da lugar a un fenotipo muy similar a Muenke&#46; Se han descrito casos en los que el &#250;nico s&#237;ntoma cl&#237;nico es la sordera&#46; Es muy importante la confirmaci&#243;n gen&#233;tica&#44; especialmente en los casos con poca expresividad cl&#237;nica&#44; permitiendo realizar un correcto asesoramiento gen&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe a&#250;n otra entidad denominada <span class="elsevierStyleItalic">osteoglophonic dwarfism</span> &#40;o enanismo en &#171;sacabocados&#187;&#41; &#40;8p11&#46;1-p11&#46;2&#41; &#40;MIM 66250&#41;&#44; con fenotipo de acondroplasia pero asociando tambi&#233;n craneosinostosis y lesiones qu&#237;sticas metafisarias aparecidas generalmente en la etapa adulta&#46; Al resultar el nanismo el signo gu&#237;a principal&#44; no la hemos incluido en la tabla&#44; pero tambi&#233;n constituye otra craneosinostosis al&#233;lica de cualquiera de los genes FGFR1&#44; FGFR2 o FGFR3&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; las craneosinostosis pueden presentarse aisladas o formar parte de un s&#237;ndrome complejo&#46; En el primer grupo&#44; un 10-14&#37; tambi&#233;n son de causa gen&#233;tica&#46; En las formas sindr&#243;micas es necesario detallar los signos cl&#237;nicos pues en ocasiones pueden orientar el diagn&#243;stico&#46; Sin embargo&#44; dada la frecuente existencia de signos cl&#237;nicos comunes entre algunas de las entidades&#44; es recomendable realizar el estudio molecular para intentar confirmarlo&#44; lo que permitir&#225; ofrecer a las familias un correcto asesoramiento gen&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; A partir de los 2 pacientes presentados con fenotipo Crouzon&#44; se han esquematizado los s&#237;ndromes craneoesten&#243;ticos que son formas al&#233;licas de los genes FGFR1&#44; FGFR2 y FGFR3&#44; resumi&#233;ndose en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> los principales aspectos cl&#237;nicos&#44; genes implicados y porcentaje de detecci&#243;n de mutaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; siendo tambi&#233;n llamativa su amplia heterogeneidad gen&#233;tica y al&#233;lica&#46; Ser&#225;n necesarias m&#225;s investigaciones para profundizar en la fisiopatolog&#237;a de estas entidades e intentar mejorar la relaci&#243;n fenotipo-genotipo&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflictos de intereses</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">1&#46; Craneos&#46; cor&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">2&#46; S&#46; Crouzon&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">3&#46; S&#46; Apert&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">4&#46; S&#46; Pfeiffer&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">5&#46; S&#46; Jackson-Weiss&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">6&#46; S&#46; Saethre-Chotzen&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">7&#46; S&#46; Antley-Bixler&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">8&#46; S&#46; Beare-Stevenson&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">9&#46; S&#46; Crouzon con ac&#46; <span class="elsevierStyleItalic">nigric&#46;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">10&#46; S&#46; Muenke&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gen&#47;mutaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TWIST1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MSX2</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">FGFR2</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">FGFR3</span>&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">FGFR2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">FGFR2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">FGFR2</span> &#40;tipo I&#44; II&#44; III&#41; <span class="elsevierStyleItalic">FGFR1</span> &#40;5&#37; tipo I&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FGFR2 <span class="elsevierStyleItalic">FGFR1</span> &#40;un caso&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TWIST1 <span class="elsevierStyleItalic">FGFR2</span> &#40;2 famil&#46;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">FGFR2</span> &#40;AD&#41; <span class="elsevierStyleItalic">POR</span> &#40;AR&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">FGFR2</span> &#40;mayor&#237;a&#41; <span class="elsevierStyleItalic">FGFR3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FGFR3 &#40;G1172A&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">FGFR3</span> &#40;P250R&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Detec&#46; mut&#46;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&#37; en <span class="elsevierStyleItalic">FGFR2 y FGFR 3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62; 50&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62; 98&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">67&#37; en cada tipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#37; desconocido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">75&#37; en <span class="elsevierStyleItalic">TWIST1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#37; desconocido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#37; desconocido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Herencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AD &#40;<span class="elsevierStyleItalic">FGFR2</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Desconocida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dismorfia craneo-facial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Craneal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ptosis palpebr&#46;&#44; hipertelorismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cr&#225;neo forma trapezoide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sinostosis solo coronal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trigonocefalia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Raramente &#40;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Raramente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#171;Lagunas&#187; parietales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Manos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posibles anomal&#237;as Rx&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sindactilia cut&#225;nea &#40;posible &#243;sea&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Braquidactilia&#44; sindactilia 2-3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl la mayor&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Braquidactilia&#44; sindactilia 2-3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Camptodactilia&#44; aracnodactilia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible leve acortam&#46; falang&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Braquidactilia&#44; posible fusi&#243;n en carpo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pulgares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cortos &#40;ocasional sindactilia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anchos&#44; cortos &#40;desviaci&#243;n medial&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anchos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posibles anomal&#237;as falanges&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Polidactilia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible en manos y pies&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Falange distal b&#237;fida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antebrazos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible sublux&#46; cabeza radio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible sinostosis radio-humeral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sinostosis radio-cubital&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Curvados&#44; sinostosis radio-cubital&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Codos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible anquilosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible limitac&#46; extensi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sinostosis radio-humeral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible limitac&#46; extensi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sinostosis radio-humeral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pies&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sindactilia cut&#225;nea &#40;posible &#243;sea&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cortos &#40;posible sinsactilia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sinost&#46; tarsiana&#44; sindac&#46; cut&#46; 2-3&#46; 1&#46;<span class="elsevierStyleSup">er</span> metat&#46; corto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sindactilia 3-4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posibles zambos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible fusi&#243;n tarso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;<span class="elsevierStyleSup">er</span> dedo pie&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Separados &#40;ocasional sindactilia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anchos y cortos&#44; <span class="elsevierStyleItalic">hallux varus</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anchos&#44; <span class="elsevierStyleItalic">hallux varus</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anchos&#44; <span class="elsevierStyleItalic">hallux valgus</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible ancho&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Card&#237;aco&#44; renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible afectaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible afectaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible afectaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible afectaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible afectaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SNC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hidrocef&#46; &#40;47&#37;&#41;&#44; R&#46; ment&#46; &#40;12&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posibles hidrocefalia&#44; ACC y Chiari I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible hidrocefalia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Intelecto en general Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible normalidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible Chiari e hidrocefalia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible hidrocefalia o Chiari I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">R&#46; ment&#46; &#40;50&#37;&#41; &#40;pos&#46; megalen- cefalia aislada&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Piel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cutis girata&#44; acantosis <span class="elsevierStyleItalic">nigricans</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Acantosis <span class="elsevierStyleItalic">nigricans</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sordera&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible esten&#46; canal auditivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&#59; displasia auricular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible displasia auricular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Si &#40;neuro-sens&#46; o mixta&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Otros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Chiari I &#40;73&#37;&#41;&#44; fus&#46; vert&#46; &#40;18&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fus&#46; vert&#46; &#40;68&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Muy amplio espectro cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">F&#233;mures curv&#46; Posib&#46; genitales ambiguos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible anomal&#46; genital&#44; dental y hernia umbilic&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pos&#46; atr&#46; coanas&#44; fisura palatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Muy amplio espectro cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Vol. 77. Núm. 4.
Páginas 272-278 (octubre 2012)
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Vol. 77. Núm. 4.
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Síndrome de Crouzon: a propósito de 2 casos. Entidades craneoestenóticas alélicas de los genes FGFR
Presentation of two cases of Crouzon syndrome: allelic cranio-stenotic conditions of FGFR genes
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R. Vidal Sanahujaa,
Autor para correspondencia
rvidal@cst.cat

Autor para correspondencia.
, E. Gean Molinsb, C. Sánchez Garréc, J. Quilis Esquerrad, G. García Fructuosoe, J.M. Costa Clarae
a Unitat de Neuropediatria, Servei de Pediatria, Consorci Sanitari de Terrassa, Terrassa, Barcelona, España
b Servei de Genètica Clínica, Hospital Sant Joan de Déu, Esplugues de Llobregat, Barcelona, España
c Unitat d’Endocrinologia, Servei de Pediatria, Consorci Sanitari de Terrassa, Terrassa, Barcelona, España
d Servei de Pediatria, Consorci Sanitari de Terrassa, Terrassa, Barcelona, España
e Servei de Neurocirurgia Pediàtrica, Hospital Sant Joan de Déu, Esplugues de Llobregat, Barcelona, España
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Tabla 1. Formas alélicas de los genes FGFR1, FGFR2 y FGFR3 que cursan con craneosinostosis
Resumen
Introducción

La craneosinostosis consiste en una fusión patológica precoz de una o varias suturas craneales. El 20% de los casos corresponde a formas sindrómicas con patrones hereditarios mendelianos, mientras que el 80% restante a formas no sindrómicas, pero con transmisión hereditaria en el 10-14% de los casos. A propósito de 2 pacientes con síndrome de Crouzon, se revisan los aspectos clínicos y genéticos.

Pacientes y métodos

Paciente 1: niña de 35 días con macrocefalia progresiva, abombamiento de la fontanela, proptosis ocular, hipertelorismo y estrabismo divergente. Rx de cráneo con sinostosis de la sutura sagital. Fue intervenida quirúrgicamente a los 3 y 8 meses por desarrollo de pansinostosis. Paciente 2: niño de 3 años 8 meses con cefaleas de tipo migrañoso de un año de evolución. Presentaba acantosis nigricans. Rx de cráneo y TC craneal con impresiones digitales y fondo de ojo con discreto borramiento papilar. Tras 18 meses apareció edema de papila y en la TC craneal se detectó pansinostosis, requiriendo intervención quirúrgica.

Resultados

Hemos presentado un paciente con síndrome de Crouzon clásico (paciente 1) y otro con acantosis nigricans (paciente 2), diagnosticándose por su particular fenotipo clínico.

Conclusiones

Dada la amplia diversidad de formas alélicas en los genes FGFR que cursan con craneosinostosis, conociéndose hasta 10 entidades, realizamos una revisión de las mismas. En las formas sindrómicas, como nuestros 2 casos, conviene detallar al máximo los signos clínicos pues pueden orientar el diagnóstico, y el estudio molecular permitirá en ocasiones confirmarlo y ofrecer asesoramiento genético a las familias.

Palabras clave:
Acantosis nigricans
Antley-Bixler
Apert
Beare-Stevenson
Craneosinostosis
Crouzon
FGFR1
FGFR2
FGFR3
Jackson-Weiss
Muenke
Enanismo en sacabocados
Pfeiffer
Saethre-Chotzen
Abstract
Introduction

Craniosynostosis is an abnormal and premature fusion of any cranial suture. Twenty per cent of them involve any specific syndrome with Mendelian transmission; the other 80% are “non syndromic”, although but 10-14% of them are genetically transmitted. Using the experience of two patients with Crouzon syndrome, a clinical and genetic review is performed.

Patients and methods

Patient 1: girl of 35 days of age with progressive macrocephaly, protrusion of fontanel, ocular proptosis, hypertelorism and divergent strabismus. Cranial RX with sagittal synostosis. Surgical operation was performed with 3 months and 8 months of age due to development of pansynostosis. Patient 2: boy of 3 years 8 months of age with headaches of migrainous type of one year onset. He had acanthosis nigricans. Cranial RX and cerebral CT with evident digital markings and fundus of eye with undefined papillary limits, but 18 month later oedematous papilla were evident and pansynostosis was detected, so surgery was performed.

Results

We present a patient with classical Crouzon syndrome (patient 1) and another with acanthosis nigricans (patient 2), both diagnosed by the description of characteristic clinical features.

Conclusions

Ten craniosynostotic clinical forms are currently known as allelic variations of the FGFR genes, and as such have reviewed them. As in our two cases, in syndromic types is very important the accurate study of the phenotype to orientate the diagnosis, although the molecular study will confirm it in many patients and genetic counselling offered.

Keywords:
Acanthosis nigricans
Antley-Bixler
Apert
Beare-Stevenson
Craniosynostosis
Crouzon
FGFR1
FGFR2
FGFR3
Jackson-Weiss
Muenke
Osteoglophonic dwarfism
Pfeiffer
Saethre-Chotzen
Texto completo
Introducción

La craneosinostosis consiste en una fusión patológica precoz de una o varias suturas craneales. El cráneo se deforma creciendo en sentido paralelo a la sutura afectada, intentando compensar el crecimiento hacia las suturas abiertas. La incidencia en la población general de todas las craneosinostosis es de 1 por cada 2.000 a 2.500 recién nacidos vivos. El 20% de los casos forman parte de síndromes complejos (se conocen más de 150), siendo su herencia de tipo mendeliana. Pero entre un 10 y 14% de las craneosinostosis no sindrómicas también existe transmisión hereditaria, conociéndose en la actualidad cuatro genes responsables: a) TWIST1 (7p21), causante de la craneosinostosis aislada tipo 11; b) MSX2 (5q34-q35), causante de la craneosinostosis aislada tipo 2 (MIM 123101); c) FGFR2 (mutación M943T) (10q25-q26)2 (MIM 176943), y d) FGFR3 (4p16.3)2,3. Estos 4 genes también son responsables de formas sindrómicas.

En este trabajo se presentan 2 pacientes no emparentados afectados por el síndrome de Crouzon, diagnosticados por su fenotipo clínico. En este síndrome pueden hallarse mutaciones en los genes FGFR (fibroblast growth factor receptor) 2 o FGFR3. Sin embargo, existen hasta 10 formas alélicas de los genes FGFR que manifiestan craneosinostosis y, aunque cada entidad tiene un fenotipo bastante particular, algunos de los signos clínicos son superponibles y con expresividad variable4 pudiendo resultar difícil la clasificación de algunos pacientes. Para simplificarlo, en la tabla 1 se esquematizan los signos clínicos más característicos de cada entidad, haciéndose también referencia a los genes responsables de cada una y al porcentaje actual de detección de las mutaciones2.

Tabla 1.

Formas alélicas de los genes FGFR1, FGFR2 y FGFR3 que cursan con craneosinostosis

  1. Craneos. cor.  2. S. Crouzon  3. S. Apert  4. S. Pfeiffer  5. S. Jackson-Weiss  6. S. Saethre-Chotzen  7. S. Antley-Bixler  8. S. Beare-Stevenson  9. S. Crouzon con ac. nigric.  10. S. Muenke 
Gen/mutación  TWIST1, MSX2, FGFR2, FGFR3FGFR2  FGFR2  FGFR2 (tipo I, II, III) FGFR1 (5% tipo I)  FGFR2 FGFR1 (un caso)  TWIST1 FGFR2 (2 famil.)  FGFR2 (AD) POR (AR)  FGFR2 (mayoría) FGFR3  FGFR3 (G1172A)  FGFR3 (P250R) 
Detec. mut.2  100% en FGFR2 y FGFR 3  > 50%  > 98%  67% en cada tipo  % desconocido  75% en TWIST1  % desconocido  % desconocido  100%  100% 
Herencia  AD  AD  AD  AD  AD  AD  AD (FGFR2Desconocida  AD  AD 
Dismorfia craneo-facial  Craneal  Sí  Sí  Sí  Sí  Ptosis palpebr., hipertelorismo  Cráneo forma trapezoide  Sí  Sinostosis solo coronal  Sí 
Trigonocefalia  No  Raramente (7%)  Raramente  Posible  No  No  No  Posible  No  Posible 
«Lagunas» parietales  No  No  No  No  No  Sí  Sí  No  No  No 
Manos  Nl  Posibles anomalías Rx  Sindactilia cutánea (posible ósea)  Braquidactilia, sindactilia 2-3  Nl la mayoría  Braquidactilia, sindactilia 2-3  Camptodactilia, aracnodactilia  Nl  Posible leve acortam. falang.  Braquidactilia, posible fusión en carpo 
Pulgares  Nl  Nl  Cortos (ocasional sindactilia)  Anchos, cortos (desviación medial)  Nl  Anchos  Nl  Nl  Nl  Posibles anomalías falanges 
Polidactilia  No  No  Posible en manos y pies  Falange distal bífida  No  No  No  No  No  No 
Antebrazos  Nl  Posible sublux. cabeza radio  Posible sinostosis radio-humeral  Sinostosis radio-cubital  Nl  Nl  Curvados, sinostosis radio-cubital  Nl  Nl  Nl 
Codos  Nl  Posible anquilosis  Posible limitac. extensión  Sinostosis radio-humeral  Nl  Posible limitac. extensión  Sinostosis radio-humeral  Nl  Nl  Nl 
Pies  Nl  Nl  Sindactilia cutánea (posible ósea)  Cortos (posible sinsactilia)  Sinost. tarsiana, sindac. cut. 2-3. 1.er metat. corto  Sindactilia 3-4  Posibles zambos  Nl  Nl  Posible fusión tarso 
1.er dedo pie  Nl  Nl  Separados (ocasional sindactilia)  Anchos y cortos, hallux varus  Anchos, hallux varus  Anchos, hallux valgus  Nl  Nl  Nl  Posible ancho 
Cardíaco, renal  Nl  Nl  Posible afectación  Nl  Nl  Posible afectación  Posible afectación  Posible afectación  Posible afectación  Nl 
SNC  Nl  Hidrocef. (47%), R. ment. (12%)  Posibles hidrocefalia, ACC y Chiari I  Posible hidrocefalia  Nl  Intelecto en general Nl  Posible normalidad  Posible Chiari e hidrocefalia  Posible hidrocefalia o Chiari I  R. ment. (50%) (pos. megalen- cefalia aislada) 
Piel  Nl  Nl  Nl  Nl  Nl  Nl  Nl  Cutis girata, acantosis nigricans  Acantosis nigricans  Nl 
Sordera  No  Posible esten. canal auditivo  Posible  Posible  No  Posible  Sí; displasia auricular  Posible displasia auricular  No  Si (neuro-sens. o mixta) 
Otros    Chiari I (73%), fus. vert. (18%)  Fus. vert. (68%)      Muy amplio espectro clínico  Fémures curv. Posib. genitales ambiguos  Posible anomal. genital, dental y hernia umbilic.  Pos. atr. coanas, fisura palatina  Muy amplio espectro clínico 

ac. nigric.: acantosis nigricans; ACC: agenesia del cuerpo calloso; acortam. falang.: acortamiento de falanges; AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; Craneos. cor.: craneosinostosis coronal; fémures curv.: fémures curvados; fus. vert.: fusiones vertebrales; Nl: normal; pos.: posible; R. ment.: retraso mental.

Pacientes y métodos

En el Servicio de Pediatría del Consorci Sanitari de Terrassa, desde 1990 hasta la actualidad hemos diagnosticado un total de 12 pacientes con craneosinostosis: 8 formas aisladas y 4 sindrómicas (un síndrome de Apert, un síndrome de Baller-Gerold y 2 síndromes de Crouzon). Estos 2 últimos, diagnosticados en 2008 y 2009, fueron derivados para tratamiento quirúrgico al Servicio de Neurocirugía del Hospital Sant Joan de Déu (Esplugues de Llobregat) y son el objeto de esta revisión.

ResultadosPaciente 1

Niña de 35 días de vida, remitida por presentar abombamiento de la fontanela durante las últimas semanas con aumento del perímetro craneal, pasando de +2 DE de recién nacida hasta +3 DE. Antecedentes familiares: primer hijo; padres con morfología y perímetro craneal normales; un aborto espontáneo anterior. Antecedentes personales: embarazo con diabetes gestacional y parto a las 40 semanas mediante cesárea. Test de Apgar 9-10. Peso: 3.410 g (pc 40), longitud: 49,5cm (pc 40), perímetro cefálico: 36,5cm (pc 98).

En la exploración destacaba un perímetro cefálico de 39,3cm (+3 DE), con frente prominente, moderada dolicocefalia, marcado hipertelorismo ocular con proptosis y estrabismo divergente. Manos y pies, normales. Fontanela ligeramente abombada, palpándose un ribete en la sutura sagital. Su fenotipo facial concordaba con un síndrome de Crouzon. Rx craneal con sinostosis sagital (fig. 1). Fondo de ojo normal. Precisó intervención quirúrgica a los 3 y 8 meses por agravamiento evolutivo de su morfología cráneo-facial y desarrollo de pansinostosis. La segunda intervención consistió en un avance fronto-orbitario. Tras 21 meses de seguimiento, mantiene normalidad en su desarrollo psicomotor con mejoría evidente de su fenotipo craneo-facial. Mediante secuenciación de los exones 8 y 10 del gen FGFR2 y del exón 6 del gen FGFR3 no se encontraron mutaciones.

Figura 1.

Radiografía de perfil de cráneo del paciente 1 mostrando craneosinostosis de la sutura sagital y dolicocefalia.

(0.06MB).
Paciente 2

Niño de 3 años y 8 meses de edad, remitido para estudio de cefaleas intermitentes de tipo migrañoso, de un año de evolución. Antecedentes familiares: padres y hermana con morfología y perímetro craneal normales. Antecedentes personales: embarazo y parto normales. Peso: 3.100 g (pc 25), longitud: 49cm (pc 25), perímetro cefálico: 35,5cm (pc 60). Bronquitis obstructivas de lactante. Obesidad desde los 12 meses. Deambuló a los 2 años. Leves dificultades de pronunciación. Intelecto normal.

En la exploración destacaba obesidad, con un peso de 29kg (+7 DE), talla de 104,5cm (+1,5 DE) y perímetro craneal de 50,6cm (0 DE). Presentaba una leve proptosis ocular y en el fondo de ojo existía un discreto borramiento de los bordes papilares. En la Unidad de Endocrinología se detectó acantosis nigricans en el cuello y las axilas, manifestada a partir de los 2 años (fig. 2). Rx de cráneo y TC cerebral con evidentes impresiones digitales (fig. 3). El fenotipo cráneo-facial y la anomalía dermatológica hicieron sospechar un síndrome de Crouzon con acantosis nigricans. Los potenciales evocados visuales y la RM cerebral fueron normales. Transcurridos 18 meses, apareció edema de papila en el fondo de ojo y la TC craneal detectó pansinostosis, incluida levemente la metópica. Se intervino quirúrgicamente realizándose un avance fronto-supraorbitario, respetando las órbitas dado que no eran muy pequeñas, junto a una fragmentación biparietal, consiguiéndose aumentar el volumen intracraneal. Tras 2 años se mantiene asintomático y se ha reducido la proptosis ocular. No ha sido posible el estudio genético por haberse trasladado a otra comunidad autónoma.

Figura 2.

Región posterior del cuello del paciente 2 mostrando acantosis nigricans.

(0.28MB).
Figura 3.

Radiografía de perfil de cráneo del paciente 2 mostrando impresiones digitales en los huesos del cráneo.

(0.08MB).
Discusión

Estos 2 pacientes presentan 2 formas diferentes de síndrome de Crouzon, el primero atribuido a una mutación en el gen FGFR2 (detectándose la misma al menos en la mitad de los pacientes2, sin hallarla en nuestro caso) y el segundo en FGFR3 (una mutación recurrente, aunque no la hemos podido estudiar en el nuestro).

Si el estudio del gen FGFR2 en un paciente con sospecha de síndrome de Crouzon se realiza antes de los 2-3 años, las probabilidades de obtener un resultado negativo serán mayores que si se realiza a una edad posterior, por la posibilidad de se trate de un síndrome de Crouzon con acantosis nigricans sin que todavía se haya manifestado la anomalía cutánea, localizándose la mutación en FGFR3.

Crouzon describió en 1992 a una madre y su hija afectadas por una craneosinostosis que abarcaba diversas suturas, provocando una deformidad cráneo-facial junto a exoftalmos. Posteriores publicaciones médicas de casos similares configurarían este síndrome, recibiendo el nombre del primer autor. Su herencia es AD (autosómica dominante), con penetrancia completa y expresividad variable. La mitad de los casos son debidos a mutacions de novo. Se estima una incidencia de 1 por cada 60.000 recién nacidos vivos y constituye el 4,8% de todas las craneosinostosis. No tiene predominio racial ni de sexo.

La craneosinostosis suele detectarse durante el primer año de vida y puede abarcar la bóveda craneal, base de cráneo, órbitas y complejo maxilar. La precocidad y el orden de afectación de las suturas pueden variar, existiendo una cierta diversidad en su espectro clínico. Destaca principalmente hipertelorismo con exoftalmos (por órbitas poco profundas), estrabismo divergente, nariz en pico curvado, labio superior fino, hipoplasia mediofacial (por maxilar superior reducido) y un relativo prognatismo. En raras ocasiones también pueden existir anomalías oculares. Un 7% de los casos son muy graves4, adquiriendo el cráneo una forma trilobulada (también llamada trigonocefalia, en «hoja de trébol», «clover-leaf» o «kleeblattschädel»). Si se demora la cirugía de estos casos, la hipertensión intracraneal y el edema de papila provocan grave déficit visual. Un 47% también presenta hidrocefalia progresiva, con posible herniación amigdalar y/o siringomielia. Algunos centros tratan la hidrocefalia mediante ventriculostomía endoscópica en el tercer ventrículo, evitando la colocación de una válvula derivativa en más de la mitad de los casos5. El 12% de los casos presentan retraso cognitivo.

Existe un espectro clínico muy amplio para este síndrome, cuya forma de presentación más grave es neonatal. En ocasiones, el estudio clínico familiar puede desvelar casos muy leves en el adulto, que no requieren ningún tratamiento. En los casos severos la cirugía debe ser precoz, anticipándose a posibles complicaciones, especialmente las del nervio óptico6. Una de las técnicas consiste en realizar un avance fronto-orbitario, que evitará la hipertensión intracraneal, aparte de mejorar la estética. Mediante la técnica quirúrgica Le Fort III se ha demostrado evidente mejoría de los parámetros respiratorios para tratar las apneas obstructivas durante el sueño7. En una segunda fase se puede tratar la hipoplasia maxilar mediante un avance cigomático-maxilar. Se consideran de interés los estudios campimétricos, capaces de evidenciar déficits que los estudios de visión central no detectan8. Requieren un seguimiento interdisciplinar, abarcando también factores psicológicos para facilitar su integración social9.

Es necesario el asesoramiento genético dado que el riesgo de recurrencia para el afectado es del 50% en cada gestación, sin poder predecir su gravedad. El estudio genético prenatal y/o preimplantacional solo puede realizarse cuando se conoce la mutación patogénica del caso índice. La ecografía prenatal de alta resolución puede detectar el exoftalmos o el hipertelorismo; sin embargo, la craneosinostosis solo es detectable mediante ecografía tridimensional o resonancia magnética (RM). En las formas de novo, al no poder descartarse un mosaicismo germinal, el riesgo de recurrencia para los padres en futuros embarazos se estima inferior al 3%, por lo que se aconseja realizar estudio prenatal10.

Del resto de entidades alélicas de los genes FGFR1, FGFR2 y FGFR3 que tienen en común la craneosinostosis, se resume a continuación lo más característico de cada síndrome, ordenándose, como en la tabla 1, en primer lugar los afectados por FGFR2 y otros posibles genes, y al final los afectados por FGFR3.

El síndrome de Apert (MIM 101200) es debido a mutaciones heterocigotas del gen FGFR2, de herencia AD, aunque predominan los casos debidos a mutación de novo. Lo más característico es la presencia de sindactilia severa en las manos y los pies. Son frecuentes las malposiciones dentales con dientes apiñados11.

El síndrome de Pfeiffer (MIM 101600) es debido a mutaciones del gen FGFR2 (Pfeiffer tipo 2) (MIM 176943) y más raramente del FGFR1 (8p12-p11.2) (Pfeiffer tipo 1) (MIM 136350). Descrito en 1964, se han publicado poco más de 60 casos. De herencia AD, con penetrancia y expresividad variable incluso intrafamiliar (se han descrito familias en las que un miembro padecía afectación digital sin craneosinostosis, y en otro miembro al revés o con mínima afectación). Se conoce la existencia de que una misma mutación en FGFR2 con fenotipo Pfeiffer, se haya descrito previamente con fenotipo Crouzon, Jackson-Weiss o Saethre-Chotzen12.

El síndrome de Jackson-Weiss (MIM 123150) se debe a mutaciones del gen FGFR2. Solo un paciente descrito con una mutación (P252R) en el gen FGFR1 (8p11.2-p11.1)13. De herencia AD, también con gran variabilidad de la expresividad intrafamiliar.

El síndrome de Saethre-Chotzen (también llamado cráneo-óculo-dental) (MIM 101400) se debe a mutaciones del gen TWIST1 (más de 35 conocidas y detectables en un 75%), y a mutaciones del gen FGFR2, habiéndose descrito solo 2 familias14,15. Aunque se ha estimado una incidencia entre 1:25.000 y 1:50.000 recién nacidos vivos, su frecuencia real se cree mayor por la existencia de pacientes sin diagnosticar con solo signos menores. Por otro lado, los avances genéticos han permitido constatar que en algunas casuísticas se incluía erróneamente a pacientes que padecían en realidad síndrome de Muenke, cuyo fenotipo puede ser similar16. La craneosinostosis suele requerir tratamiento quirúrgico precoz y casi la mitad de los pacientes precisan nuevas intervenciones antes de los 5 años al reaparecer la hipertensión intracraneal16.

El síndrome de Antley-Bixler se debe a mutaciones en el gen FGFR2, de herencia AD. Recientemente, se ha descrito genitales ambiguos en ambos sexos por deficiencia del citocromo P450 oxidoreductasa (POR), responsable de la síntesis de esteroides17,18. En estos nuevos casos se han podido encontrar mutaciones en el gen POR (7q11.2), de herencia AR (autosómica recesiva). Se han descrito mutaciones de este gen manifestando solo insuficiencia adrenal o infertilidad, sin dismorfias, y menor capacidad para metabolizar los fármacos que utilizan dicha vía metabólica19.

El síndrome de Beare-Stevenson es debido a un defecto del gen FGFR2 (se conocen 3 mutaciones de novo), o también del FGFR3. Solo se han descrito 12 casos esporádicos desde la primera descripción en 1969. Son características las anomalías cutáneas como cutis gyrata (arrugas y piel sobrante) en cráneo, cara y extremidades, y acantosis nigricans. El primer paciente descrito por Beare en 1969 y otros 2 casos20 presentaban dientes neonatales con posterior hipodontia.

El síndrome de Crouzon con acantosis nigricans es debido a la mutación recurrente G1172A, missense específica, en el dominio transmembrana del gen FGFR3. Publicados hasta la fecha 35 casos. Tienen fenotipo Crouzon de diversa gravedad al que se le añade una acantosis nigricans aparecida durante los primeros 2-3 años de vida (como en nuestro segundo paciente), aunque se conoce un caso de presentación neonatal21. El 5% de los pacientes con síndrome de Crouzon presentan acantosis nigricans4. Se puede localizar en la región posterior del cuello, espalda, axilas, ingles, perioral, periorbitaria, pliegues nasolabiales, tórax o abdomen. Puede evolucionar en años a una hiperplasia verrucosa. Se ha descartado una insensibilidad a la insulina, siendo la hipótesis más probable una disfunción de melanocitos, raramente cementomas mandibulares o desmoosteoblastomas5. Tiene un amplio espectro clínico por probable existencia de genes modificadores22,23. Se ha descrito otra mutación en el mismo gen, también de herencia AD, en la que solo se expresa la anomalía cutánea.

El síndrome de Muenke también es debido a una mutación recurrente (P250R) del gen FGFR324, de herencia AD, con baja penetrancia y expresividad muy variable. Un 61% son casos esporádicos. Se han publicado más de 300 casos. Es muy frecuente la sordera, especialmente para bajas frecuencias, y retraso psicomotor en la mitad de los pacientes. Posible dismorfismo sexual en varones. Una mutación diferente en el mismo gen, la P250L, da lugar a un fenotipo muy similar a Muenke. Se han descrito casos en los que el único síntoma clínico es la sordera. Es muy importante la confirmación genética, especialmente en los casos con poca expresividad clínica, permitiendo realizar un correcto asesoramiento genético25.

Existe aún otra entidad denominada osteoglophonic dwarfism (o enanismo en «sacabocados») (8p11.1-p11.2) (MIM 66250), con fenotipo de acondroplasia pero asociando también craneosinostosis y lesiones quísticas metafisarias aparecidas generalmente en la etapa adulta. Al resultar el nanismo el signo guía principal, no la hemos incluido en la tabla, pero también constituye otra craneosinostosis alélica de cualquiera de los genes FGFR1, FGFR2 o FGFR3.

En conclusión, las craneosinostosis pueden presentarse aisladas o formar parte de un síndrome complejo. En el primer grupo, un 10-14% también son de causa genética. En las formas sindrómicas es necesario detallar los signos clínicos pues en ocasiones pueden orientar el diagnóstico. Sin embargo, dada la frecuente existencia de signos clínicos comunes entre algunas de las entidades, es recomendable realizar el estudio molecular para intentar confirmarlo, lo que permitirá ofrecer a las familias un correcto asesoramiento genético9. A partir de los 2 pacientes presentados con fenotipo Crouzon, se han esquematizado los síndromes craneoestenóticos que son formas alélicas de los genes FGFR1, FGFR2 y FGFR3, resumiéndose en la tabla 1 los principales aspectos clínicos, genes implicados y porcentaje de detección de mutaciones2, siendo también llamativa su amplia heterogeneidad genética y alélica. Serán necesarias más investigaciones para profundizar en la fisiopatología de estas entidades e intentar mejorar la relación fenotipo-genotipo.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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