La diarrea aguda es una de las causas más comunes de morbilidad y mortalidad en los niños. Provoca entre un 15 y un 30 % de las muertes en los países en vías de desarrollo. En nuestro medio, aun siendo una enfermedad que evoluciona hacia la curación espontánea, ocasiona un elevado consumo de recursos sanitarios. Es todavía una causa frecuente de hospitalización en la edad pediátrica y uno de los principales motivos de consulta para los pediatras1.

En la diarrea aguda secretora, como la provocada por la enterotoxina del rotavirus, el intercambio normal de agua y electrolitos entre la luz intestinal y el espacio vascular se ve alterado por un aumento del adenosín monofosfato cíclico (AMPc), que induce una gran secreción de agua y electrolitos hacia la luz intestinal2.

El tratamiento de la diarrea aguda se basa en la rehidratación oral siguiendo las guías de los Centers for Disease Control (CDC) de Estados Unidos3, de la Organización Mundial de la Salud (OMS)4 y de la European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN)5. Esta terapia reemplaza los líquidos y los electrolitos perdidos, pero no disminuye la pérdida de líquidos por las heces ni acorta la duración de la diarrea. En general, no requiere tratamiento farmacológico.

En los últimos años se ha comercializado un fármaco (racecadotrilo) que, añadido a la rehidratación oral, mejoraría la evolución de la enfermedad acortando el número de días con síntomas, así como el volumen y la frecuencia de las deposiciones en adultos6. Se trata de un inhibidor específico de la encefalinasa, con lo que se produce un aumento de las encefalinas que actúan como neurotransmisores a lo largo del tracto digestivo. Cuando se unen a los receptores delta disminuyen el nivel de AMPc, lo que da lugar a un descenso de la secreción de agua y electrolitos sin efecto detectable alguno sobre la motilidad intestinal7.

Desde hace algún tiempo se han publicado estudios en pacientes adultos8 que sugieren la eficacia del fármaco para la diarrea aguda, disminuyendo el volumen y la frecuencia de las deposiciones, el consumo total de la solución de rehidratación oral y la duración de la diarrea.

Por estas razones se ha planteado la posibilidad de tratar farmacológicamente las diarreas agudas también en lactantes y niños, conjuntamente con el tratamiento convencional, para mejorar la evolución de la enfermedad.

Para responder a esta pregunta se han revisado de manera sistemática los resultados de ensayos clínicos para establecer si el tratamiento con racecadotrilo en niños con diarrea aguda supone una ventaja clínicamente importante frente al tratamiento habitual, y comprobar si disminuye la proporción de niños que continúan con diarrea al quinto día.

La búsqueda produjo 190 artículos. Tras el proceso de selección, sólo tres fueron ensayos clínicos originales que respondieran a la pregunta de los autores comparando racecadotrilo con placebo exclusivamente en niños12–14 (fig. 1).

Figura 1.

Diagrama de flujo en el que se expone la selección de estudios.

(0.12MB).

De los 3 ensayos aleatorizados sólo dos12,13 presentaban la suficiente calidad metodológica para poder ser incluidos en el metaanálisis. El tercero de los estudios14 fue excluido por considerar que la alternancia no es un método correcto para aleatorizar a los individuos15. En la tabla 1 se exponen las características de los estudios incluidos. Éstos se llevan a cabo en dos países muy diferentes, pero sus características resultan similares. La edad y el peso de los niños incluidos en los dos estudios son parecidas. La distribución por sexos sólo se describe en el estudio francés13, en el que 101 de 172 son varones (58,7 %). La duración de la enfermedad hasta que los niños son incluidos en el estudio es muy similar, aunque el número de deposiciones durante el día anterior en los niños del estudio peruano12 es superior. La prevalencia del rotavirus en los dos estudios también es similar. Las definiciones empleadas para la enfermedad y la curación son las mismas en ambos estudios. El estudio peruano fue financiado por el laboratorio que ha desarrollado el fármaco, y dos de los autores del estudio francés son trabajadores de dicho laboratorio.

El número total de niños incluidos en los dos estudios es de 307, de quienes 157 fueron aleatorizados a los grupos de tratamiento con racecadotrilo y 150 a los grupos placebo.

Curación al quinto día

En la figura 2 se expone el forest plot para la falta de curación al quinto día. El RR (modelo de efectos aleatorios) es de 0,73 (IC 95 %, 0,29-1,81), lo que concuerda tanto con la hipótesis de eficacia del racecadotrilo como con la de su falta de eficacia. El modelo de efectos fijos ofrece resultados similares al de efectos aleatorios. La prueba de la χ2 = 3,50 (p = 0,061) no demuestra que exista heterogeneidad en la evaluación de esta variable de eficacia.

Figura 2.

Forest plot de los riesgos relativos para la falta de curación al quinto día, modelo de efectos aleatorios. La estimación a la izquierda de la línea vertical del 1 favorece al racecadotrilo y viceversa.

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Intensidad de la diarrea

En la figura 3 se expone el efecto del racecadotrilo en la intensidad de la diarrea en las primeras 48h, evaluada mediante el volumen de heces, DEM (modelo de efectos aleatorios) −0,65 (IC 95 %, −0,88 a −0,42). Con el racecadotrilo se obtiene una reducción significativa del volumen de heces en las primeras 48h, tanto si se evalúa el efecto mediante modelo de efectos aleatorios como mediante el modelo de efectos fijos. En este caso tampoco parece existir heterogeneidad, χ2 = 0,13 (p = 0,72).

Figura 3.

Forest plot de la diferencia estandarizada de medias para volumen de heces a las 48h, modelo de efectos aleatorios. La estimación a la izquierda de la línea vertical del 0 favorece al racecadotrilo y viceversa.

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Efectos adversos: vómitos

En la figura 4 se expone el efecto sobre los vómitos. El RR (modelo de efectos aleatorios) es de 1,17 (IC 95 %, 0,54-2,31), lo que concuerda tanto con la hipótesis de que el tratamiento con racecadotrilo se acompaña de vómitos como efecto secundario, como con la hipótesis contraria. No se observa heterogeneidad, χ2 = 1,50 (p = 0,22).

Figura 4.

Forest plot de los riesgos relativos (RR)para vómitos, modelo de efectos aleatorios. La estimación a la izquierda de la línea vertical del 1 favorece al racecadotrilo y viceversa.

(0.07MB).

El número de ensayos clínicos realizados hasta el momento (n = 3) para conocer la eficacia del racecadotrilo en la diarrea aguda del niño es muy escaso. Más aún, tan sólo dos ensayos12,13, con 307 niños incluidos, pueden ser calificados como aleatorizados. Esta escasez de estudios hace que las estimaciones obtenidas mediante esta revisión sistemática y metaanálisis sean poco precisas, y no puedan demostrar la eficacia del racecadotrilo en cuanto a mayor proporción de niños curados al quinto día que, recordemos, constituye nuestra pregunta principal. Sin embargo, el estimador puntual sí resulta favorable al racecadotrilo.

En la variable de eficacia secundaria, el volumen de heces en las primeras 48h, se observa de manera clara que los niños tratados con racecadotrilo emiten un volumen de heces significativamente menor. Combinando estos hallazgos con los comentados en el párrafo anterior, puede afirmarse que, si bien el racecadotrilo no ha demostrado su eficacia en cuanto al número de curaciones al quinto día, la intensidad de la diarrea, al menos en las primeras 48h, es menor que la observada con el tratamiento convencional.

En el estudio de Cezard et al13 se analizó un subgrupo de niños con diarrea por rotavirus, y los autores objetivaron un mayor porcentaje de curaciones en las primeras 48h en los que habían sido tratados con racecadotrilo, resultados que se igualaban con el grupo placebo a partir del tercer día.

Este metaanálisis tampoco demuestra un aumento de los vómitos como efecto secundario de la medicación, aunque el estimador puntual sugiere un aumento de éstos en el grupo tratado con racecadotrilo. Conviene recordar que incluso aunque los dos estudios hubieran calculado a priori el número de sujetos a incluir, aspecto que ninguno tiene en cuenta, este cálculo se suele realizar para demostrar la hipótesis de eficacia, que precisa de un número de sujetos mucho menor que las hipótesis sobre efectos adversos.

Una revisión (sin síntesis cuantitativa) de la bibliografía médica16 llega a la conclusión de que el racecadotrilo disminuye de forma ligera la duración y la intensidad de la gastroenteritis aguda, aunque cuestiona su utilidad.

Mientras los autores de este artículo preparábamos la difusión de los resultados, hemos conocido una revisión sistemática17 con resultados similares a los nuestros y que llega a la conclusión, mediante un análisis por protocolo, de que son necesarios más estudios para definir la seguridad, así como el coste-beneficio de este fármaco.

Los dos estudios incluidos en esta revisión se llevan a cabo en pacientes ingresados. Sin embargo, la mayoría de las diarreas se diagnostican, tratan y controlan en atención primaria. Por ello sería interesante que se realizaran ensayos clínicos en nuestros centros de salud, con lo cual se dispondría de una base de pruebas científicas más adecuadas, tanto en número como en calidad, para ser aplicadas en nuestro entorno.

En conclusión, la proporción de curaciones al quinto día no mejora añadiendo racecadotrilo al tratamiento habitual, aunque el volumen de deposiciones en las primeras 48h es menor en el tratado con este fármaco.

No se pueden extraer conclusiones respecto a las diarreas leves, ni sobre si el efecto puede ser diferente en función del grado de deshidratación. Es preciso subrayar la necesidad de realizar estudios en pacientes ambulatorios, ámbito en el cual se atienden el mayor número de diarreas en nuestro medio.