Revisión sistemática sobre la eficacia de racecadotrilo en el tratamiento de la diarrea aguda

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Es todavía una causa frecuente de hospitalización en la edad pediátrica y uno de los principales motivos de consulta para los pediatras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005">1</a>.En la diarrea aguda secretora, como la provocada por la enterotoxina del rotavirus, el intercambio normal de agua y electrolitos entre la luz intestinal y el espacio vascular se ve alterado por un aumento del adenosín monofosfato cíclico (AMPc), que induce una gran secreción de agua y electrolitos hacia la luz intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010">2</a>.El tratamiento de la diarrea aguda se basa en la rehidratación oral siguiendo las guías de los Centers for Disease Control (CDC) de Estados Unidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015">3</a>, de la Organización Mundial de la Salud (OMS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020">4</a> y de la European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025">5</a>. Esta terapia reemplaza los líquidos y los electrolitos perdidos, pero no disminuye la pérdida de líquidos por las heces ni acorta la duración de la diarrea. En general, no requiere tratamiento farmacológico.En los últimos años se ha comercializado un fármaco (racecadotrilo) que, añadido a la rehidratación oral, mejoraría la evolución de la enfermedad acortando el número de días con síntomas, así como el volumen y la frecuencia de las deposiciones en adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030">6</a>. Se trata de un inhibidor específico de la encefalinasa, con lo que se produce un aumento de las encefalinas que actúan como neurotransmisores a lo largo del tracto digestivo. Cuando se unen a los receptores delta disminuyen el nivel de AMPc, lo que da lugar a un descenso de la secreción de agua y electrolitos sin efecto detectable alguno sobre la motilidad intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035">7</a>.Desde hace algún tiempo se han publicado estudios en pacientes adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040">8</a> que sugieren la eficacia del fármaco para la diarrea aguda, disminuyendo el volumen y la frecuencia de las deposiciones, el consumo total de la solución de rehidratación oral y la duración de la diarrea.Por estas razones se ha planteado la posibilidad de tratar farmacológicamente las diarreas agudas también en lactantes y niños, conjuntamente con el tratamiento convencional, para mejorar la evolución de la enfermedad.Para responder a esta pregunta se han revisado de manera sistemática los resultados de ensayos clínicos para establecer si el tratamiento con racecadotrilo en niños con diarrea aguda supone una ventaja clínicamente importante frente al tratamiento habitual, y comprobar si disminuye la proporción de niños que continúan con diarrea al quinto día.MATERIAL Y MÉTODOSBases de datos estudiadasSe efectuó una búsqueda en las siguientes bases de datos, desde enero de 1990 hasta el mes de diciembre de 2005: MEDLINE, MEDLINE In-Process, EMBASE, CINAHL y Pascal Database (OVID).Otras bases de datos consultadas para detectar ensayos clínicos en marcha fueron: Current Controlled Trials metaRegister y ClinicalTrials.Tras realizar esta revisión sistemática (diciembre 2007, OVIDSP) se realizó de nuevo la misma búsqueda para detectar las publicaciones recientes.Estrategia de búsquedaSe utilizaron los siguientes términos de búsqueda: racecadotril, acetorphan, diarrea y diarrhoea. En el caso de la base de datos Medline se limitó la búsqueda a ensayos clínicos mediante el filtro específico en Clinical Queries, y se limitó también por edad (All child, 0–18 años).Las referencias de los estudios recuperados fueron examinadas en busca de otros ensayos no detectados. Se contactó con el fabricante del fármaco en enero de 2004 para detectar otros estudios realizados o nuevos estudios en curso. Desde dicha fecha no se han registrado nuevos ensayos clínicos con racecadotrilo en niños.Criterios de selección de los estudiosTipo de estudioEnsayo clínico aleatorizado publicado en cualquier idioma.Tipo de participantesNiños de cualquier edad con diarrea aguda de menos de 7 días de evolución, de cualquier etiología, sin tratamiento farmacológico previo, no deshidratados, en régimen de tratamiento tanto ambulatorio como hospitalario.Tipo de intervención y comparaciónRacecadotrilo a las dosis recomendadas por el fabricante añadido al tratamiento habitual de la diarrea aguda, frente al tratamiento habitual (rehidratación oral).Tipo de resultados consideradosResultado principal, proporción de niños no curados al quinto día de tratamiento. Resultados secundarios, volumen de heces en las primeras 48h de tratamiento (como indicador de la intensidad de la diarrea) y vómitos. La curación se definió como la ausencia de heces durante 12h o la producción en dos ocasiones consecutivas de heces normales.Selección de estudiosDos autores revisaron de forma independiente los títulos y resúmenes de los artículos recuperados para comprobar que cumplían los criterios expuestos anteriormente. Aquellos artículos cuya inclusión o exclusión no pudo decidirse se obtuvieron como texto completo para su evaluación definitiva.Extracción de datos y evaluación de la calidadDos autores evaluaron independientemente la calidad metodológica de los estudios y realizaron una extracción de datos, también independiente, utilizando una hoja de recogida de datos diseñada previamente por consenso. Los desacuerdos se resolvieron también por consenso entre revisores.Se extrajo información de cada estudio respecto a los siguientes puntos: tamaño de la muestra, país de realización del estudio, ámbito (hospitalario o no hospitalario), características de los pacientes, como edad, sexo, germen causante de la diarrea, definición de diarrea, esquema de rehidratación usado, definición de las variables de resultado y su medición.Criterios para evaluar la calidadSe utilizaron los criterios de la plantilla CASPe<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045">9</a>, excepto el primero (pregunta de investigación bien definida) que sirvió como condición previa para seleccionar los estudios:<ul class="elsevierStyleList" id="l0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="o0005">1.Calidad de la aleatorización: método válido de generación y existencia de ocultación de la secuencia.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0010">2.Seguimiento completo, analizando a los sujetos en el grupo al que fueron inicialmente asignados.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0015">3.Enmascaramiento de pacientes, personal del estudio y evaluadores de la respuesta.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0020">4.Grupos similares al comienzo del estudio.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0025">5.Grupos tratados de igual modo, salvo la intervención estudiada.</li></ul>Medida del efectoSe emplearon el riesgo relativo (RR) y la diferencia de riesgos para evaluar la falta de curación al quinto día, que es la variable principal de resultado. Asimismo, se calculó el número de pacientes que era necesario tratar (NNT). Para evaluar el resultado secundario, volumen de heces, fue necesario recurrir a la diferencia estandarizada de medias (DEM), ya que los estudios no emplearon las mismas unidades. Se solicitó a los autores de los estudios incluidos que proporcionaran los datos en una misma métrica que permitiera calcular la diferencia ponderada. Los autores remitieron la consulta al promotor, al parecer único depositario de los datos de los estudios, quien declinó ofrecer la información necesaria y propuso, a cambio, la ayuda de su servicio de estadística, ayuda que fue desestimada.Análisis estadísticoSe describen los resultados empleando los estadísticos más apropiados a la naturaleza y escala de medición de cada variable.Los estudios se combinaron siguiendo el principio de análisis por intención de tratar y empleando tanto el modelo de efectos fijos como de efectos aleatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050">10</a>. Para la falta de curación al quinto día y los vómitos se calculó el RR de cada estudio y su intervalo de confianza (IC) del 95 %, y se combinaron para obtener un estimador resumen. Se analizó la heterogeneidad mediante el estadístico de la chi al cuadrado.Para la variable continua de resultado, volumen de heces, se empleó la DEM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055">11</a>. Los resultados se exponen gráficamente en un forest plot.El análisis estadístico se realizó mediante el paquete estadístico STATA© versión 8.0.RESULTADOSLa búsqueda produjo 190 artículos. Tras el proceso de selección, sólo tres fueron ensayos clínicos originales que respondieran a la pregunta de los autores comparando racecadotrilo con placebo exclusivamente en niños<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0060">12–14</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia>De los 3 ensayos aleatorizados sólo dos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0060">12,13</a> presentaban la suficiente calidad metodológica para poder ser incluidos en el metaanálisis. El tercero de los estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070">14</a> fue excluido por considerar que la alternancia no es un método correcto para aleatorizar a los individuos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075">15</a>. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a> se exponen las características de los estudios incluidos. Éstos se llevan a cabo en dos países muy diferentes, pero sus características resultan similares. La edad y el peso de los niños incluidos en los dos estudios son parecidas. La distribución por sexos sólo se describe en el estudio francés<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065">13</a>, en el que 101 de 172 son varones (58,7 %). La duración de la enfermedad hasta que los niños son incluidos en el estudio es muy similar, aunque el número de deposiciones durante el día anterior en los niños del estudio peruano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060">12</a> es superior. La prevalencia del rotavirus en los dos estudios también es similar. Las definiciones empleadas para la enfermedad y la curación son las mismas en ambos estudios. El estudio peruano fue financiado por el laboratorio que ha desarrollado el fármaco, y dos de los autores del estudio francés son trabajadores de dicho laboratorio.<elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia>El número total de niños incluidos en los dos estudios es de 307, de quienes 157 fueron aleatorizados a los grupos de tratamiento con racecadotrilo y 150 a los grupos placebo.Calidad de los estudiosEn la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a> se expone la valoración de la calidad de los dos estudios. A pesar de no describir ni el procedimiento para generar la secuencia de aleatorización ni si ésta continuó estando oculta al personal que seleccionaba a los participantes, ambos estudios obtienen grupos similares. Los resultados de eficacia y seguridad de cada estudio se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0015">tabla 3</a>.<elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="t0015"></elsevierMultimedia>Curación al quinto díaEn la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">figura 2</a> se expone el forest plot para la falta de curación al quinto día. El RR (modelo de efectos aleatorios) es de 0,73 (IC 95 %, 0,29-1,81), lo que concuerda tanto con la hipótesis de eficacia del racecadotrilo como con la de su falta de eficacia. El modelo de efectos fijos ofrece resultados similares al de efectos aleatorios. La prueba de la χ2 = 3,50 (p = 0,061) no demuestra que exista heterogeneidad en la evaluación de esta variable de eficacia.<elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia>Intensidad de la diarreaEn la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">figura 3</a> se expone el efecto del racecadotrilo en la intensidad de la diarrea en las primeras 48h, evaluada mediante el volumen de heces, DEM (modelo de efectos aleatorios) −0,65 (IC 95 %, −0,88 a −0,42). Con el racecadotrilo se obtiene una reducción significativa del volumen de heces en las primeras 48h, tanto si se evalúa el efecto mediante modelo de efectos aleatorios como mediante el modelo de efectos fijos. En este caso tampoco parece existir heterogeneidad, χ2 = 0,13 (p = 0,72).<elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia>Efectos adversos: vómitosEn la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0020">figura 4</a> se expone el efecto sobre los vómitos. El RR (modelo de efectos aleatorios) es de 1,17 (IC 95 %, 0,54-2,31), lo que concuerda tanto con la hipótesis de que el tratamiento con racecadotrilo se acompaña de vómitos como efecto secundario, como con la hipótesis contraria. No se observa heterogeneidad, χ2 = 1,50 (p = 0,22).<elsevierMultimedia ident="f0020"></elsevierMultimedia>DISCUSIÓNEl número de ensayos clínicos realizados hasta el momento (n = 3) para conocer la eficacia del racecadotrilo en la diarrea aguda del niño es muy escaso. Más aún, tan sólo dos ensayos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0060">12,13</a>, con 307 niños incluidos, pueden ser calificados como aleatorizados. Esta escasez de estudios hace que las estimaciones obtenidas mediante esta revisión sistemática y metaanálisis sean poco precisas, y no puedan demostrar la eficacia del racecadotrilo en cuanto a mayor proporción de niños curados al quinto día que, recordemos, constituye nuestra pregunta principal. Sin embargo, el estimador puntual sí resulta favorable al racecadotrilo.En la variable de eficacia secundaria, el volumen de heces en las primeras 48h, se observa de manera clara que los niños tratados con racecadotrilo emiten un volumen de heces significativamente menor. Combinando estos hallazgos con los comentados en el párrafo anterior, puede afirmarse que, si bien el racecadotrilo no ha demostrado su eficacia en cuanto al número de curaciones al quinto día, la intensidad de la diarrea, al menos en las primeras 48h, es menor que la observada con el tratamiento convencional.En el estudio de Cezard et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065">13</a> se analizó un subgrupo de niños con diarrea por rotavirus, y los autores objetivaron un mayor porcentaje de curaciones en las primeras 48h en los que habían sido tratados con racecadotrilo, resultados que se igualaban con el grupo placebo a partir del tercer día.Este metaanálisis tampoco demuestra un aumento de los vómitos como efecto secundario de la medicación, aunque el estimador puntual sugiere un aumento de éstos en el grupo tratado con racecadotrilo. Conviene recordar que incluso aunque los dos estudios hubieran calculado a priori el número de sujetos a incluir, aspecto que ninguno tiene en cuenta, este cálculo se suele realizar para demostrar la hipótesis de eficacia, que precisa de un número de sujetos mucho menor que las hipótesis sobre efectos adversos.Una revisión (sin síntesis cuantitativa) de la bibliografía médica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080">16</a> llega a la conclusión de que el racecadotrilo disminuye de forma ligera la duración y la intensidad de la gastroenteritis aguda, aunque cuestiona su utilidad.Mientras los autores de este artículo preparábamos la difusión de los resultados, hemos conocido una revisión sistemática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085">17</a> con resultados similares a los nuestros y que llega a la conclusión, mediante un análisis por protocolo, de que son necesarios más estudios para definir la seguridad, así como el coste-beneficio de este fármaco.Los dos estudios incluidos en esta revisión se llevan a cabo en pacientes ingresados. Sin embargo, la mayoría de las diarreas se diagnostican, tratan y controlan en atención primaria. Por ello sería interesante que se realizaran ensayos clínicos en nuestros centros de salud, con lo cual se dispondría de una base de pruebas científicas más adecuadas, tanto en número como en calidad, para ser aplicadas en nuestro entorno.En conclusión, la proporción de curaciones al quinto día no mejora añadiendo racecadotrilo al tratamiento habitual, aunque el volumen de deposiciones en las primeras 48h es menor en el tratado con este fármaco.No se pueden extraer conclusiones respecto a las diarreas leves, ni sobre si el efecto puede ser diferente en función del grado de deshidratación. Es preciso subrayar la necesidad de realizar estudios en pacientes ambulatorios, ámbito en el cual se atienden el mayor número de diarreas en nuestro medio.FinanciaciónEste trabajo ha sido financiado por una beca concedida por el Departamento de Sanidad del Gobierno Vasco. 2006." 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Material y métodosSe seleccionaron ensayos clínicos de calidad realizados en niños en los que se compara la eficacia del racecadotrilo frente a placebo en cuanto a duración de los síntomas, cantidad de deposiciones y efectos secundarios. La búsqueda se ha realizado en bases electrónicas (Medline, EMBASE, CENTRAL, CINAHL, mRCT, Pascal), en las referencias de los artículos recuperados y mediante contacto con el fabricante, hasta diciembre de 2007. Dos evaluadores independientes han evaluado la calidad. ResultadosSe seleccionaron dos ensayos de muestra pequeña (135 y 172 niños, todos hospitalizados) y de calidad media. Éstos incluyen a niños de edades comprendidas entre 3 meses y 4 años con diarrea aguda de menos de 5 días de evolución a quienes al tratamiento habitual se añade racecadotrilo o placebo. No existen diferencias en la proporción de niños enfermos al quinto día (riesgo relativo [RR] = 0,73; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,29-1,81). Se demuestra una eficacia leve en el volumen de las deposiciones en las primeras 48 h (diferencia estandarizada de medias [DEM] = -0,65; IC 95%, -0,88 a -0,42). No se observan diferencias en los efectos secundarios (vómitos, RR = 1,16; IC 95 %, 0,64-2,12). ConclusiónLa proporción de curados al quinto día no mejora añadiendo racecadotrilo al tratamiento habitual, si bien disminuye el volumen de deposiciones en las primeras 48 h. Sería interesante estudiar la eficacia en atención primaria valorando el número y volumen de las deposiciones y la duración y número de ingresos." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "ObjectiveTo estimate, through a systematic review of the literature, the efficacy of racecadotril in the treatment of acute diarrhoea. Material and methodsRandomised trials carried out in children comparing racecadotril with placebo in terms of diarrhoea recovery, stools output and adverse effects were selected. Electronic databases (Medline, EMBASE, CENTRAL, CINAHL, mRCT, Pascal) and bibliographies of retrieved articles were searched, and the drug developer was contacted. Two authors independently assessed the quality of the retrieved articles and extracted the data. ResultsTwo small sample size randomised trials (135 and 172 children) of moderate quality were selected. They included children with less than five days diarrhoea and aged between 3 months and 4 years. There was no difference in the proportion of children who recovered by day 5 (RR = 0.73, CI95 % 0.29 to 1.81), although the stools volume during the first 48 hours was less in the racecadotril group (SMD = -0.65, CI95 % -0.88 to - 0.52). There is no difference in the risk of vomiting (RR = 1.16, CI95 % 0.64 to 2.12). ConclusionThe proportion of recoveries by the 5th day is the same, although the stool volumes during the first 48 hours are less in the racecadotril treated children. It would be interesting to study the efficacy in a primary care setting assessing the cure rate, the stool volumes and the admission rate to elucidate if there is room for this drug." ] ] "multimedia" => array:7 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "f0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1139 "Ancho" => 934 "Tamanyo" => 122276 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Diagrama de flujo en el que se expone la selección de estudios." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "f0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 962 "Ancho" => 934 "Tamanyo" => 75577 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Forest plot de los riesgos relativos para la falta de curación al quinto día, modelo de efectos aleatorios. 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Un solo centro, Perú. Diarrea acuosa, menos de 6 días de evolución y al menos 3 deposiciones/día. Hospitalizados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DH grave, sangre en heces, otras enfermedades concomitantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="right" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(3 meses-3 años); 12,5 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,85kg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">49,4h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9,14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">73/135(54,1 %) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Racecadotrilo, n =68; 1,5mg/kg/8h, p.o. durante 5 días o hasta la curación. Placebo, n = 67; indistinguible \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cezard<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060">12</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">n = 172. Multicéntrico, Francia. Diarrea acuosa, menos de 72h de evolución, al menos 3 deposiciones/día. Hospitalizados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diarrea crónica, DH grave (pérdida de peso superior al 20%), tratamiento previo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="right" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(3 meses-4 años); 12,8 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,9kg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">46,8h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6,25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">67/150(44,7 %) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Racecadotrilo, n =89; 1,5/kg/8h, p.o. durante 5 días o hasta la curación. Placebo, n = 83; indistinguible \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab193134.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características de los estudios incluidos" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "t0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "ND: no descrito." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aleatorización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ocultación de la secuencia de aleatorización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Seguimiento completo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enmascaramiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grupos similares al comienzo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grupos tratados de igual modo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Salazar-Lindo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055">11</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cezard<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060">12</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab193135.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características de diseño" ] ] 6 => array:7 [ "identificador" => "t0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "DE: desviación estándar." 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Estadísticas

ORIGINALES

Revisión sistemática sobre la eficacia de racecadotrilo en el tratamiento de la diarrea aguda

Systematic review of the efficacy of racecadotril in the treatment of acute diarrhoea

J.I. Emparanza Knörra,†

Autor para correspondencia

joseignacio.emparanza@osakidetza.net

Dr. J.I. Emparanza Knörr. Unidad de Epidemiología Clínica. Hospital Donostia. Dr. Beguiristain, s/n. 20014 San Sebastián. Guipúzcoa. España.

, I. Ozcoidi Errob, M.C. Martínez Anduezac, M.T. Callén Blecuad, E. Alústiza Martíneze, I. Aseguinolaza Iparraguirref

a Unidad de Epidemiología Clínica. Hospital Donostia. San Sebastián. Guipúzcoa. CASPe. CIBER-ESP

b Centro de Salud Andoain. Andoain. Guipúzcoa España

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el intercambio normal de agua y electrolitos entre la luz intestinal y el espacio vascular se ve alterado por un aumento del adenos&#237;n monofosfato c&#237;clico &#40;AMPc&#41;&#44; que induce una gran secreci&#243;n de agua y electrolitos hacia la luz intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la diarrea aguda se basa en la rehidrataci&#243;n oral siguiendo las gu&#237;as de los Centers for Disease Control &#40;CDC&#41; de Estados Unidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; de la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud &#40;OMS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> y de la European Society for Paediatric Gastroenterology&#44; Hepatology and Nutrition &#40;ESPGHAN&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Esta terapia reemplaza los l&#237;quidos y los electrolitos perdidos&#44; pero no disminuye la p&#233;rdida de l&#237;quidos por las heces ni acorta la duraci&#243;n de la diarrea&#46; En general&#44; no requiere tratamiento farmacol&#243;gico&#46;</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se ha comercializado un f&#225;rmaco &#40;racecadotrilo&#41; que&#44; a&#241;adido a la rehidrataci&#243;n oral&#44; mejorar&#237;a la evoluci&#243;n de la enfermedad acortando el n&#250;mero de d&#237;as con s&#237;ntomas&#44; as&#237; como el volumen y la frecuencia de las deposiciones en adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Se trata de un inhibidor espec&#237;fico de la encefalinasa&#44; con lo que se produce un aumento de las encefalinas que act&#250;an como neurotransmisores a lo largo del tracto digestivo&#46; Cuando se unen a los receptores delta disminuyen el nivel de AMPc&#44; lo que da lugar a un descenso de la secreci&#243;n de agua y electrolitos sin efecto detectable alguno sobre la motilidad intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde hace alg&#250;n tiempo se han publicado estudios en pacientes adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> que sugieren la eficacia del f&#225;rmaco para la diarrea aguda&#44; disminuyendo el volumen y la frecuencia de las deposiciones&#44; el consumo total de la soluci&#243;n de rehidrataci&#243;n oral y la duraci&#243;n de la diarrea&#46;</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por estas razones se ha planteado la posibilidad de tratar farmacol&#243;gicamente las diarreas agudas tambi&#233;n en lactantes y ni&#241;os&#44; conjuntamente con el tratamiento convencional&#44; para mejorar la evoluci&#243;n de la enfermedad&#46;</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para responder a esta pregunta se han revisado de manera sistem&#225;tica los resultados de ensayos cl&#237;nicos para establecer si el tratamiento con racecadotrilo en ni&#241;os con diarrea aguda supone una ventaja cl&#237;nicamente importante frente al tratamiento habitual&#44; y comprobar si disminuye la proporci&#243;n de ni&#241;os que contin&#250;an con diarrea al quinto d&#237;a&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">MATERIAL Y M&#201;TODOS</span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">Bases de datos estudiadas</span><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se efectu&#243; una b&#250;squeda en las siguientes bases de datos&#44; desde enero de 1990 hasta el mes de diciembre de 2005&#58; MEDLINE&#44; MEDLINE In-Process&#44; EMBASE&#44; CINAHL y Pascal Database &#40;OVID&#41;&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras bases de datos consultadas para detectar ensayos cl&#237;nicos en marcha fueron&#58; Current Controlled Trials metaRegister y ClinicalTrials&#46;</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras realizar esta revisi&#243;n sistem&#225;tica &#40;diciembre 2007&#44; OVIDSP&#41; se realiz&#243; de nuevo la misma b&#250;squeda para detectar las publicaciones recientes&#46;</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">Estrategia de b&#250;squeda</span><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se utilizaron los siguientes t&#233;rminos de b&#250;squeda&#58; racecadotril&#44; acetorphan&#44; diarrea y diarrhoea&#46; En el caso de la base de datos Medline se limit&#243; la b&#250;squeda a ensayos cl&#237;nicos mediante el filtro espec&#237;fico en Clinical Queries&#44; y se limit&#243; tambi&#233;n por edad &#40;All child&#44; 0&#8211;18 a&#241;os&#41;&#46;</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las referencias de los estudios recuperados fueron examinadas en busca de otros ensayos no detectados&#46; Se contact&#243; con el fabricante del f&#225;rmaco en enero de 2004 para detectar otros estudios realizados o nuevos estudios en curso&#46; Desde dicha fecha no se han registrado nuevos ensayos cl&#237;nicos con racecadotrilo en ni&#241;os&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0025">Criterios de selecci&#243;n de los estudios</span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0030">Tipo de estudio</span><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ensayo cl&#237;nico aleatorizado publicado en cualquier idioma&#46;</p></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0035">Tipo de participantes</span><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ni&#241;os de cualquier edad con diarrea aguda de menos de 7 d&#237;as de evoluci&#243;n&#44; de cualquier etiolog&#237;a&#44; sin tratamiento farmacol&#243;gico previo&#44; no deshidratados&#44; en r&#233;gimen de tratamiento tanto ambulatorio como hospitalario&#46;</p></span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0040">Tipo de intervenci&#243;n y comparaci&#243;n</span><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Racecadotrilo a las dosis recomendadas por el fabricante a&#241;adido al tratamiento habitual de la diarrea aguda&#44; frente al tratamiento habitual &#40;rehidrataci&#243;n oral&#41;&#46;</p></span><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0045">Tipo de resultados considerados</span><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resultado principal&#44; proporci&#243;n de ni&#241;os no curados al quinto d&#237;a de tratamiento&#46; Resultados secundarios&#44; volumen de heces en las primeras 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de tratamiento &#40;como indicador de la intensidad de la diarrea&#41; y v&#243;mitos&#46; La curaci&#243;n se defini&#243; como la ausencia de heces durante 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h o la producci&#243;n en dos ocasiones consecutivas de heces normales&#46;</p></span></span><span id="s0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0050">Selecci&#243;n de estudios</span><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos autores revisaron de forma independiente los t&#237;tulos y res&#250;menes de los art&#237;culos recuperados para comprobar que cumpl&#237;an los criterios expuestos anteriormente&#46; Aquellos art&#237;culos cuya inclusi&#243;n o exclusi&#243;n no pudo decidirse se obtuvieron como texto completo para su evaluaci&#243;n definitiva&#46;</p></span><span id="s0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0055">Extracci&#243;n de datos y evaluaci&#243;n de la calidad</span><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos autores evaluaron independientemente la calidad metodol&#243;gica de los estudios y realizaron una extracci&#243;n de datos&#44; tambi&#233;n independiente&#44; utilizando una hoja de recogida de datos dise&#241;ada previamente por consenso&#46; Los desacuerdos se resolvieron tambi&#233;n por consenso entre revisores&#46;</p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se extrajo informaci&#243;n de cada estudio respecto a los siguientes puntos&#58; tama&#241;o de la muestra&#44; pa&#237;s de realizaci&#243;n del estudio&#44; &#225;mbito &#40;hospitalario o no hospitalario&#41;&#44; caracter&#237;sticas de los pacientes&#44; como edad&#44; sexo&#44; germen causante de la diarrea&#44; definici&#243;n de diarrea&#44; esquema de rehidrataci&#243;n usado&#44; definici&#243;n de las variables de resultado y su medici&#243;n&#46;</p></span><span id="s0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0060">Criterios para evaluar la calidad</span><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se utilizaron los criterios de la plantilla CASPe<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; excepto el primero &#40;pregunta de investigaci&#243;n bien definida&#41; que sirvi&#243; como condici&#243;n previa para seleccionar los estudios&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="l0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="o0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Calidad de la aleatorizaci&#243;n&#58; m&#233;todo v&#225;lido de generaci&#243;n y existencia de ocultaci&#243;n de la secuencia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seguimiento completo&#44; analizando a los sujetos en el grupo al que fueron inicialmente asignados&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enmascaramiento de pacientes&#44; personal del estudio y evaluadores de la respuesta&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0020"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grupos similares al comienzo del estudio&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0025"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grupos tratados de igual modo&#44; salvo la intervenci&#243;n estudiada&#46;</p></li></ul></p></span><span id="s0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0065">Medida del efecto</span><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se emplearon el riesgo relativo &#40;RR&#41; y la diferencia de riesgos para evaluar la falta de curaci&#243;n al quinto d&#237;a&#44; que es la variable principal de resultado&#46; Asimismo&#44; se calcul&#243; el n&#250;mero de pacientes que era necesario tratar &#40;NNT&#41;&#46; Para evaluar el resultado secundario&#44; volumen de heces&#44; fue necesario recurrir a la diferencia estandarizada de medias &#40;DEM&#41;&#44; ya que los estudios no emplearon las mismas unidades&#46; Se solicit&#243; a los autores de los estudios incluidos que proporcionaran los datos en una misma m&#233;trica que permitiera calcular la diferencia ponderada&#46; Los autores remitieron la consulta al promotor&#44; al parecer &#250;nico depositario de los datos de los estudios&#44; quien declin&#243; ofrecer la informaci&#243;n necesaria y propuso&#44; a cambio&#44; la ayuda de su servicio de estad&#237;stica&#44; ayuda que fue desestimada&#46;</p></span><span id="s0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0070">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se describen los resultados empleando los estad&#237;sticos m&#225;s apropiados a la naturaleza y escala de medici&#243;n de cada variable&#46;</p><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios se combinaron siguiendo el principio de an&#225;lisis por intenci&#243;n de tratar y empleando tanto el modelo de efectos fijos como de efectos aleatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Para la falta de curaci&#243;n al quinto d&#237;a y los v&#243;mitos se calcul&#243; el RR de cada estudio y su intervalo de confianza &#40;IC&#41; del 95 &#37;&#44; y se combinaron para obtener un estimador resumen&#46; Se analiz&#243; la heterogeneidad mediante el estad&#237;stico de la chi al cuadrado&#46;</p><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la variable continua de resultado&#44; volumen de heces&#44; se emple&#243; la DEM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Los resultados se exponen gr&#225;ficamente en un <span class="elsevierStyleItalic">forest plot&#46;</span></p><p id="p0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis estad&#237;stico se realiz&#243; mediante el paquete estad&#237;stico STATA&#169; versi&#243;n 8&#46;0&#46;</p></span></span><span id="s0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0075">RESULTADOS</span><p id="p0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La b&#250;squeda produjo 190 art&#237;culos&#46; Tras el proceso de selecci&#243;n&#44; s&#243;lo tres fueron ensayos cl&#237;nicos originales que respondieran a la pregunta de los autores comparando racecadotrilo con placebo exclusivamente en ni&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#8211;14</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 3 ensayos aleatorizados s&#243;lo dos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a> presentaban la suficiente calidad metodol&#243;gica para poder ser incluidos en el metaan&#225;lisis&#46; El tercero de los estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> fue excluido por considerar que la alternancia no es un m&#233;todo correcto para aleatorizar a los individuos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a> se exponen las caracter&#237;sticas de los estudios incluidos&#46; &#201;stos se llevan a cabo en dos pa&#237;ses muy diferentes&#44; pero sus caracter&#237;sticas resultan similares&#46; La edad y el peso de los ni&#241;os incluidos en los dos estudios son parecidas&#46; La distribuci&#243;n por sexos s&#243;lo se describe en el estudio franc&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; en el que 101 de 172 son varones &#40;58&#44;7 &#37;&#41;&#46; La duraci&#243;n de la enfermedad hasta que los ni&#241;os son incluidos en el estudio es muy similar&#44; aunque el n&#250;mero de deposiciones durante el d&#237;a anterior en los ni&#241;os del estudio peruano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> es superior&#46; La prevalencia del rotavirus en los dos estudios tambi&#233;n es similar&#46; Las definiciones empleadas para la enfermedad y la curaci&#243;n son las mismas en ambos estudios&#46; El estudio peruano fue financiado por el laboratorio que ha desarrollado el f&#225;rmaco&#44; y dos de los autores del estudio franc&#233;s son trabajadores de dicho laboratorio&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia><p id="p0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El n&#250;mero total de ni&#241;os incluidos en los dos estudios es de 307&#44; de quienes 157 fueron aleatorizados a los grupos de tratamiento con racecadotrilo y 150 a los grupos placebo&#46;</p><span id="s0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0080">Calidad de los estudios</span><p id="p0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a> se expone la valoraci&#243;n de la calidad de los dos estudios&#46; A pesar de no describir ni el procedimiento para generar la secuencia de aleatorizaci&#243;n ni si &#233;sta continu&#243; estando oculta al personal que seleccionaba a los participantes&#44; ambos estudios obtienen grupos similares&#46; Los resultados de eficacia y seguridad de cada estudio se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0015">tabla 3</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="t0015"></elsevierMultimedia></span><span id="s0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0085">Curaci&#243;n al quinto d&#237;a</span><p id="p0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">figura 2</a> se expone el <span class="elsevierStyleItalic">forest plot</span> para la falta de curaci&#243;n al quinto d&#237;a&#46; El RR &#40;modelo de efectos aleatorios&#41; es de 0&#44;73 &#40;IC 95 &#37;&#44; 0&#44;29-1&#44;81&#41;&#44; lo que concuerda tanto con la hip&#243;tesis de eficacia del racecadotrilo como con la de su falta de eficacia&#46; El modelo de efectos fijos ofrece resultados similares al de efectos aleatorios&#46; La prueba de la &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#61; 3&#44;50 &#40;p &#61; 0&#44;061&#41; no demuestra que exista heterogeneidad en la evaluaci&#243;n de esta variable de eficacia&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia></span><span id="s0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0090">Intensidad de la diarrea</span><p id="p0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">figura 3</a> se expone el efecto del racecadotrilo en la intensidad de la diarrea en las primeras 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; evaluada mediante el volumen de heces&#44; DEM &#40;modelo de efectos aleatorios&#41; &#8722;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;65 &#40;IC 95 &#37;&#44; &#8722;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;88 a &#8722;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;42&#41;&#46; Con el racecadotrilo se obtiene una reducci&#243;n significativa del volumen de heces en las primeras 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; tanto si se eval&#250;a el efecto mediante modelo de efectos aleatorios como mediante el modelo de efectos fijos&#46; En este caso tampoco parece existir heterogeneidad&#44; &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#61; 0&#44;13 &#40;p &#61; 0&#44;72&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia></span><span id="s0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0095">Efectos adversos&#58; v&#243;mitos</span><p id="p0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0020">figura 4</a> se expone el efecto sobre los v&#243;mitos&#46; El RR &#40;modelo de efectos aleatorios&#41; es de 1&#44;17 &#40;IC 95 &#37;&#44; 0&#44;54-2&#44;31&#41;&#44; lo que concuerda tanto con la hip&#243;tesis de que el tratamiento con racecadotrilo se acompa&#241;a de v&#243;mitos como efecto secundario&#44; como con la hip&#243;tesis contraria&#46; No se observa heterogeneidad&#44; &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#61; 1&#44;50 &#40;p &#61; 0&#44;22&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0020"></elsevierMultimedia></span></span><span id="s0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0100">DISCUSI&#211;N</span><p id="p0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El n&#250;mero de ensayos cl&#237;nicos realizados hasta el momento &#40;n &#61; 3&#41; para conocer la eficacia del racecadotrilo en la diarrea aguda del ni&#241;o es muy escaso&#46; M&#225;s a&#250;n&#44; tan s&#243;lo dos ensayos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#44; con 307 ni&#241;os incluidos&#44; pueden ser calificados como aleatorizados&#46; Esta escasez de estudios hace que las estimaciones obtenidas mediante esta revisi&#243;n sistem&#225;tica y metaan&#225;lisis sean poco precisas&#44; y no puedan demostrar la eficacia del racecadotrilo en cuanto a mayor proporci&#243;n de ni&#241;os curados al quinto d&#237;a que&#44; recordemos&#44; constituye nuestra pregunta principal&#46; Sin embargo&#44; el estimador puntual s&#237; resulta favorable al racecadotrilo&#46;</p><p id="p0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la variable de eficacia secundaria&#44; el volumen de heces en las primeras 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; se observa de manera clara que los ni&#241;os tratados con racecadotrilo emiten un volumen de heces significativamente menor&#46; Combinando estos hallazgos con los comentados en el p&#225;rrafo anterior&#44; puede afirmarse que&#44; si bien el racecadotrilo no ha demostrado su eficacia en cuanto al n&#250;mero de curaciones al quinto d&#237;a&#44; la intensidad de la diarrea&#44; al menos en las primeras 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; es menor que la observada con el tratamiento convencional&#46;</p><p id="p0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio de Cezard et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> se analiz&#243; un subgrupo de ni&#241;os con diarrea por rotavirus&#44; y los autores objetivaron un mayor porcentaje de curaciones en las primeras 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en los que hab&#237;an sido tratados con racecadotrilo&#44; resultados que se igualaban con el grupo placebo a partir del tercer d&#237;a&#46;</p><p id="p0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este metaan&#225;lisis tampoco demuestra un aumento de los v&#243;mitos como efecto secundario de la medicaci&#243;n&#44; aunque el estimador puntual sugiere un aumento de &#233;stos en el grupo tratado con racecadotrilo&#46; Conviene recordar que incluso aunque los dos estudios hubieran calculado <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> el n&#250;mero de sujetos a incluir&#44; aspecto que ninguno tiene en cuenta&#44; este c&#225;lculo se suele realizar para demostrar la hip&#243;tesis de eficacia&#44; que precisa de un n&#250;mero de sujetos mucho menor que las hip&#243;tesis sobre efectos adversos&#46;</p><p id="p0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una revisi&#243;n &#40;sin s&#237;ntesis cuantitativa&#41; de la bibliograf&#237;a m&#233;dica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> llega a la conclusi&#243;n de que el racecadotrilo disminuye de forma ligera la duraci&#243;n y la intensidad de la gastroenteritis aguda&#44; aunque cuestiona su utilidad&#46;</p><p id="p0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mientras los autores de este art&#237;culo prepar&#225;bamos la difusi&#243;n de los resultados&#44; hemos conocido una revisi&#243;n sistem&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> con resultados similares a los nuestros y que llega a la conclusi&#243;n&#44; mediante un an&#225;lisis por protocolo&#44; de que son necesarios m&#225;s estudios para definir la seguridad&#44; as&#237; como el coste-beneficio de este f&#225;rmaco&#46;</p><p id="p0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los dos estudios incluidos en esta revisi&#243;n se llevan a cabo en pacientes ingresados&#46; Sin embargo&#44; la mayor&#237;a de las diarreas se diagnostican&#44; tratan y controlan en atenci&#243;n primaria&#46; Por ello ser&#237;a interesante que se realizaran ensayos cl&#237;nicos en nuestros centros de salud&#44; con lo cual se dispondr&#237;a de una base de pruebas cient&#237;ficas m&#225;s adecuadas&#44; tanto en n&#250;mero como en calidad&#44; para ser aplicadas en nuestro entorno&#46;</p><p id="p0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; la proporci&#243;n de curaciones al quinto d&#237;a no mejora a&#241;adiendo racecadotrilo al tratamiento habitual&#44; aunque el volumen de deposiciones en las primeras 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h es menor en el tratado con este f&#225;rmaco&#46;</p><p id="p0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se pueden extraer conclusiones respecto a las diarreas leves&#44; ni sobre si el efecto puede ser diferente en funci&#243;n del grado de deshidrataci&#243;n&#46; Es preciso subrayar la necesidad de realizar estudios en pacientes ambulatorios&#44; &#225;mbito en el cual se atienden el mayor n&#250;mero de diarreas en nuestro medio&#46;</p><span id="s0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span id="s0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0105">Financiaci&#243;n</span><p id="p0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido financiado por una beca concedida por el Departamento de Sanidad del Gobierno Vasco&#46; 2006&#46;</p></span></span></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Duraci&#243;n previa de la diarrea &#40;media&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">N&#250;mero de deposiciones en 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h previas &#40;media&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Rotavirus &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Salazar-Lindo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">n &#61; 135&#46; Un solo centro&#44; Per&#250;&#46; Diarrea acuosa&#44; menos de 6 d&#237;as de evoluci&#243;n y al menos 3 deposiciones&#47;d&#237;a&#46; Hospitalizados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">DH grave&#44; sangre en heces&#44; otras enfermedades concomitantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#40;3 meses-3 a&#241;os&#41;&#59; 12&#44;5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&#44;85<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">49&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9&#44;14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">73&#47;135&#40;54&#44;1 &#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Racecadotrilo</span>&#44; n &#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>68&#59; 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; p&#46;o&#46; durante 5 d&#237;as o hasta la curaci&#243;n&#46; Placebo&#44; n &#61; 67&#59; indistinguible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cezard<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">n &#61; 172&#46; Multic&#233;ntrico&#44; Francia&#46; Diarrea acuosa&#44; menos de 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de evoluci&#243;n&#44; al menos 3 deposiciones&#47;d&#237;a&#46; Hospitalizados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Diarrea cr&#243;nica&#44; DH grave &#40;p&#233;rdida de peso superior al 20&#37;&#41;&#44; tratamiento previo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;3 meses-4 a&#241;os&#41;&#59; 12&#44;8 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">46&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#44;25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">67&#47;150&#40;44&#44;7 &#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Racecadotrilo</span>&#44; n &#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>89&#59; 1&#44;5&#47;kg&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; p&#46;o&#46; durante 5 d&#237;as o hasta la curaci&#243;n&#46; Placebo&#44; n &#61; 83&#59; indistinguible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ocultaci&#243;n de la secuencia de aleatorizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguimiento completo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enmascaramiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Grupos similares al comienzo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Grupos tratados de igual modo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Salazar-Lindo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cezard<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Diarrea al quinto d&#237;a</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">V&#243;mitos</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Volumen de las deposiciones a las 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; media &#40;DE&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Racecadotrilo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Salazar-Lindo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">35&#47;67 &#40;52&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">C&#233;zard<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 16954033
Idioma original: Español

DOI:10.1157/13127998

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	28	13	41
2024 Octubre	157	66	223
2024 Septiembre	201	36	237
2024 Agosto	187	62	249
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2024 Junio	170	46	216
2024 Mayo	175	54	229
2024 Abril	168	46	214
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2018 Noviembre	104	32	136
2018 Octubre	135	31	166
2018 Septiembre	109	11	120
2018 Agosto	18	0	18
2018 Julio	5	0	5
2018 Junio	6	0	6
2018 Mayo	7	0	7
2018 Abril	41	0	41
2018 Marzo	32	0	32
2018 Febrero	33	0	33
2018 Enero	33	0	33
2017 Diciembre	26	0	26
2017 Noviembre	42	0	42
2017 Octubre	35	1	36
2017 Septiembre	52	0	52
2017 Agosto	61	0	61
2017 Julio	56	1	57
2017 Junio	55	46	101
2017 Mayo	52	31	83
2017 Abril	36	32	68
2017 Marzo	63	53	116
2017 Febrero	172	19	191
2017 Enero	55	14	69
2016 Diciembre	57	17	74
2016 Noviembre	97	29	126
2016 Octubre	140	34	174
2016 Septiembre	175	57	232
2016 Agosto	72	7	79
2016 Julio	38	23	61
2016 Junio	1	0	1
2016 Mayo	3	0	3
2016 Abril	1	0	1
2016 Marzo	3	0	3
2016 Febrero	5	0	5
2016 Enero	6	0	6
2015 Diciembre	5	0	5
2015 Noviembre	5	0	5
2015 Octubre	14	0	14
2015 Septiembre	6	0	6
2015 Agosto	6	19	25
2015 Julio	14	0	14
2015 Junio	21	11	32
2015 Mayo	20	13	33
2015 Abril	29	7	36
2015 Marzo	20	0	20
2015 Febrero	20	10	30
2015 Enero	22	0	22
2014 Diciembre	30	2	32
2014 Noviembre	25	1	26
2014 Octubre	24	1	25
2014 Septiembre	28	3	31
2014 Agosto	32	2	34
2014 Julio	35	2	37
2014 Junio	64	0	64
2014 Mayo	90	3	93
2014 Abril	106	5	111
2014 Marzo	115	6	121
2014 Febrero	128	4	132
2014 Enero	118	11	129
2013 Diciembre	94	13	107
2013 Noviembre	133	12	145
2013 Octubre	107	8	115
2013 Septiembre	122	21	143
2013 Agosto	116	26	142
2013 Julio	97	23	120
2013 Junio	6	3	9
2013 Mayo	5	1	6
2013 Abril	5	1	6
2013 Marzo	5	1	6
2013 Febrero	23	3	26
2013 Enero	22	2	24
2012 Diciembre	22	0	22
2012 Noviembre	25	0	25
2012 Octubre	13	2	15
2012 Septiembre	4	1	5
2012 Agosto	1	1	2
2008 Noviembre	4302	0	4302

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