El uso de fármacos inmunosupresores y tratamientos biológicos en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) está cada vez más extendido. Los compuestos tiopurínicos (fundamentalmente azatioprina) y los anticuerpos monoclonales contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) han cambiado en los últimos años las pautas generales de tratamiento de los niños y adolescentes con enfermedad de Crohn. De todas formas, hay dudas acerca de su seguridad a largo plazo, con sospechas fundadas de un mayor riesgo de complicaciones infecciosas y/o tumorales relacionadas con el uso de estos fármacos inmunomoduladores. La objetivación reciente de casos de linfoma hepatoesplénico de células T (muy poco frecuente y de suma gravedad) en pacientes jóvenes con Enfermedad de Crohn en tratamiento combinado con tiopurinas e infliximab debería hacernos replantear las estrategias de tratamiento en nuestros pacientes pediátricos.

Presentar los efectos de la suspensión del tratamiento inmunosupresor en pacientes con enfermedad de Crohn previamente tratados de manera prolongada (6–12 meses) con terapia combinada con azatioprina (AZA) e infliximab (IFX), valorados durante 6 meses de seguimiento.

En la tabla 1 se muestran las características clínicas de los pacientes.

Se procedió a suspender el tratamiento con azatioprina en los 4 pacientes al cumplirse 6–12 meses de terapia combinada ininterrumpida, en situación de remisión clínica. Dicha suspensión no ha tenido consecuencias en cuanto a la aparición de reacciones adversas atribuibles a inmunogenicidad frente al IFX o pérdida de su eficacia. No ha sido necesario ningún cambio en la estrategia de administración de IFX (cambio de dosis ni cambio de intervalo) tras el paso a monoterapia. Por el contrario, en la paciente 2 se ha podido reducir la dosis de IFX (de 10 a 5mg/kg) tras 1 año de terapia combinada, con lo que también se disminuye el riesgo de efectos secundarios. Actualmente han cumplido más de 6 meses en monoterapia y los 4 pacientes se encuentran en remisión clínica y analítica.

El TNFα es una citocina proinflamatoria crucial en el desarrollo y el mantenimiento de la inflamación intestinal. La utilización de anticuerpos monoclonales contra el TNFα ha cambiado de manera importante el manejo de la EII, tanto la enfermedad de Crohn1 como la colitis ulcerosa2. El infliximab, compuesto quimérico formado por una unidad IgG1 humana (que constituye el 75% de la composición total) y una fracción murina (el restante 25%), ha sido el primer anti-TNF comercializado y es con el que se tiene más experiencia. Debido a su fracción no humana, es posible la formación de anticuerpos antiinfliximab que causan la pérdida de su eficacia y originan reacciones infusionales (RI) de hipersensibilidad. La tasa de RI comunicada oscila entre el 3,5 y el 38,6%3 en la población general y entre el 15 y el 38,6%4 en los estudios específicos en pediatría. Dichas reacciones pueden ser de dos tipos: agudas (hipotensión e hipertensión, dolor torácico, disnea y laringospasmo) o retardadas (artralgias, fiebre, malestar, eritema urticariforme y mialgias). Algunas de las reacciones agudas desaparecen reduciendo la velocidad de infusión, pero otras obligan al uso de medicación (antihistamínicos, esteroides) y suspender la infusión. Para minimizar esta inmunogenicidad, clásicamente se han postulado dos actuaciones: por un lado la utilización de infliximab en dosis de mantenimiento cada 8 semanas en vez de únicamente en tanda de inicio (0, 2 y 6 semanas) o de forma episódica, como inicialmente se empezó a usar5, y por otro lado el uso concomitante de medicación con efecto inmunosupresor, fundamentalmente tiopurinas: azatioprina o 6-mercaptopurina6.

Las estrategias encaminadas a modular el sistema inmunitario del paciente con EII parecen ser beneficiosas en la evolución de la enfermedad y en la modificación de su historia natural7. Se ha demostrado que el infliximab es más útil si se utiliza en fases precoces, posiblemente porque es en esos momentos cuando la respuesta inflamatoria puede ser modificada de forma más efectiva8. Se ha demostrado también que su uso mejora el crecimiento en el Crohn pediátrico9,10. Por todo ello, el uso combinado de infliximab e inmunosupresores se ha extendido en la EII pediátrica, en la que se utiliza cada vez más y en fases más precoces, dentro de la llamada estrategia top-down11. Sin embargo, al tratarse ésta de una asociación con potente acción inmunomoduladora, se desconocen sus posibles efectos adversos a largo plazo en cuanto a la posible aparición de complicaciones infecciosas y/o tumorales. La potencial aparición de neoplasias (fundamentalmente linfoma) ha sido un tema recurrente siempre que se ha evaluado el uso de estos fármacos. Existen estudios con resultados controvertidos al respecto. Se acepta comúnmente que el uso de estas medicaciones estaría relacionado con un ligero aumento del riesgo futuro de sufrir linfomas12,13, pero el riesgo resultante seguiría siendo estadísticamente muy bajo. Además, como los tumores son una posible complicación de la EII14, sería difícil establecer si el riesgo es consecuencia de los fármacos en sí o de la enfermedad de curso grave que requiere su utilización15.

La descripción inicial en 2007 de 8 casos de linfoma hepatoesplénico de células T, muy poco frecuente y casi siempre fatal, en pacientes jóvenes en tratamiento prolongado con azatioprina/6-mercaptopurina combinado con infliximab, ha dado la voz de alarma. Siete de los 8 casos se dieron en pacientes varones y, con excepción de un caso con colitis ulcerosa, todos ellos recibieron la medicación por su enfermedad de Crohn16. Pese a que previamente se conocían 6 casos de linfoma hepatoesplénico en pacientes con EII en tratamiento único con tiopurinas, la objetivación de estos nuevos 8 casos en un intervalo corto (1998–2006) ha hecho que la comunidad científica se replantee el efecto del uso combinado de estos fármacos en su patogenia17. Recientemente la FDA estadounidense ha comunicado otros 9 nuevos casos de esta asociación, incluidos 2 pacientes en terapia combinada de tiopurinas y adalimumab (anti-TNF de segunda generación completamente humanizado), ambos previamente tratados con IFX, y 1 paciente con artritis reumatoide en monoterapia con adalimumab y no tratado previamente con otros anti-TNF18. En la tabla 2 se resumen todos estos casos comunicados hasta el momento. Por otro lado, se han publicado también otras afecciones de aparición en pacientes con Crohn pediátrico tratados con terapia combinada19. Por todo ello, urge establecer pautas consensuadas del uso de inmunosupresión intensa en los pacientes pediátricos y adultos jóvenes con EII.

Frente a la creencia clásica que avalaba las ventajas del uso combinado de manera prolongada, estudios recientes han demostrado que dicho beneficio se pierde después de los primeros 6 meses. Así, Vas Assche et al20 no encuentran cambios en cuanto a la efectividad y la seguridad del infliximab en pauta de mantenimiento entre el grupo en el que se suspendía la AZA a los 6 meses de inicio del tratamiento combinado frente a aquel que continuaba dicha combinación.

Por todo lo anterior, algunos autores abogan por la supresión a medio plazo (6–12 meses) de la terapia combinada, suspendiendo uno de los dos fármacos y pasando a monoterapia de mantenimiento posterior. Esta estrategia tendría especial indicación en pediatría, dado que los niños y los adolescentes con EII van a estar sometidos en muchos casos a tratamientos inmunosupresores de muy larga duración. No hay consenso sobre qué monoterapia sería la óptima, y probablemente habría que individualizar cada caso. Dado que muchos de los pacientes que llegan a la terapia combinada lo hacen porque el mantenimiento previo con AZA no ha sido suficiente, en estos casos la estrategia más sensata parecería ser suspender la inmunospresión y continuar con el tratamiento anti-TNF. Pero también hay experiencia en el control mantenido de la enfermedad una vez suspendido infliximab en pacientes en monoterapia posterior con azatioprina7,21.

En este contexto, presentamos nuestra experiencia con 4 pacientes con enfermedad de Crohn, con terapia combinada con infliximab y AZA, en los que se ha suspendido la inmunosupresión al cumplirse 6 meses (1 caso) o 1 año (3 casos) del inicio de dicha combinación. Todos ellos han presentado buena tolerancia a la suspensión, sin pérdida de eficacia del IFX ni aparición de RI atribuibles a inmunogenicidad ni recaída de su enfermedad durante 6 meses de seguimiento. Todos ellos iniciaron tratamiento inmunosupresor desde el diagnóstico. Nuestra práctica habitual en el Crohn pediátrico consiste en la instauración de nutrición enteral exclusiva (Modulen IBD®), aproximadamente a un 120% de necesidades basales, y paralelamente inicio de azatioprina, a dosis ajustada según la enzima TPMT (tiopurina metiltransferasa) y tolerancia clinicoanalítica. En los casos 1 y 2, se inició tratamiento con infliximab ante la falta de respuesta con NEE y la aparición concomitante de EN en 1 de ellos. En el caso 3, en el que se había conseguido la remisión tras primera tanda de NEE y azatioprina, se inició infliximab por presentarse nuevo brote que no respondió nuevamente a NEE, estando en mantenimiento con AZA. El cuarto caso había sido tratado al diagnóstico con esteroides, consiguiéndose la remisión y fue remitido a nuestro hospital por recaída en mantenimiento con AZA. En cualquier caso, el inicio de IFX se produjo de forma precoz en la evolución de la enfermedad, en un periodo medio desde el diagnóstico de 6 (2-48) semanas. Es reseñable el hecho de que el caso 2 presentó buena respuesta a la primera dosis de infliximab, pero ésta perdió con la segunda y la tercera dosis, lo que indica la formación de anticuerpos dirigidos contra dicha molécula. En los casos de fracaso de IFX, es importante valorar la respuesta inicial; en caso de no objetivarse respuesta ni a la primera ni a la segunda dosis, lo más probable es un fracaso primario de IFX, por lo que se recomienda iniciar otras opciones terapéuticas, incluidos otros anti-TNF. Si tras una respuesta inicial se produce una pérdida de eficacia, lo más probable es que se deba a la formación de anticuerpos antiinfliximab, por lo que se propone el ensayo de nuevas estrategias con IFX: bien doblar la dosis a 10mg/kg, bien acortar el intervalo (dosis cada 6 o cada 4 semanas). En nuestra paciente se aumentó la dosis y se obtuvo respuesta. La supresión de AZA al año del inicio de la terapia combinada y la posterior reducción de la dosis a la estándar (5mg/kg) no se han acompañado de una nueva pérdida de respuesta. Otro caso reseñable es el caso 1; en el momento en que se decidió el uso de IFX (2006), todavía no estaba bien definida la estrategia óptima de su uso en fases precoces de la enfermedad (dosis de inicio con o sin mantenimiento posterior cada 8 semanas), por lo que se le administraron únicamente tres dosis en pauta de ataque (0-2-6 semanas) y se consiguió la remisión. Al presentar de nuevo reactivación de la enfermedad en tratamiento con AZA, se decidió reiniciar IFX en nueva pauta de ataque y posteriormente dosis de mantenimiento. Con el fin de minimizar una posible reacción de hipersensibilidad al IFX, se aplicó una dosis de metilprednisolona previa a la infusión de aquél, y no se objetivaron reacciones a esa dosis ni a las posteriores. En nuestro centro no utilizamos sistemáticamente la premedicación (antipirética, antihistamínica o esteroidea) antes de la infusión de IFX, tal y como indica la experiencia comunicada22, pero sí cuando ha habido una interrupción superior a 8 semanas desde la última dosis, así como siempre que haya habido una RI previa.

Ninguno de nuestros pacientes ha presentado reacciones que indicaran hipersensibilidad a IFX (ni precoces ni tardías) mientras duró el tratamiento combinado ni al suspender la AZA, durante el seguimiento de los 6 meses posteriores. Todos ellos se encuentran actualmente en remisión clinicoanalítica en monoterapia con IFX a dosis habituales. Dado el tamaño reducido de nuestra muestra y el seguimiento limitado, los resultados deberán confirmarse en estudios más amplios y prolongados. La introducción precoz del tratamiento inmunomodulador (tanto azatioprina como infliximab) en estos pacientes parece favorecer un curso evolutivo benigno, con buen control de la enfermedad, escasas recaídas, buena evolución ponderoestatural y de maduración sexual y un buen manejo con monoterapia como tratamiento de mantenimiento. Consideramos que la experiencia en el manejo de estos pacientes sometidos a inmunomodulación intensa no exenta de posibles riesgos puede contribuir a establecer unas pautas consensuadas de tratamiento.