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Transcurridos 5 a&#241;os desde la publicaci&#243;n de las recomendaciones de la SEN y tras la reciente revisi&#243;n de las recomendaciones por parte de la American Academy of Pediatrics <span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; se hace necesaria una actualizaci&#243;n en funci&#243;n de la nueva evidencia cient&#237;fica publicada en este per&#237;odo&#46; La prevenci&#243;n de la infecci&#243;n por VRS se fundamenta en medidas higi&#233;nicas y en la disponibilidad de una nueva mol&#233;cula&#44; el palivizumab <span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; anticuerpo IgG monoclonal humanizado que inhibe espec&#237;ficamente el epitopo del sitio antig&#233;nico A de la glucoprote&#237;na F&#44; muy estable en todos los serotipos del VRS&#46; Aunque se est&#225;n produciendo algunos avances en el desarrollo de nuevas vacunas y mol&#233;culas en contra del VRS&#44; no se dispone todav&#237;a de ninguna de ellas <span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El VRS es la causa principal de infecciones de las v&#237;as a&#233;reas inferiores en ni&#241;os menores de 2 a&#241;os <span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; especialmente bronquiolitis y neumon&#237;a <span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Se calcula que entre el 11 y el 19 &#37; de los ni&#241;os menores de un a&#241;o enfermar&#225;n de bronquiolitis <span class="elsevierStyleSup">9</span> y que el 15 &#37; de ellos requerir&#225; hospitalizaci&#243;n <span class="elsevierStyleSup"> 10</span>&#46; La mortalidad de los ni&#241;os hospitalizados se calcula en 1-2 &#37; <span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; En Espa&#241;a&#44; se ha estimado que el VRS motiva de 15&#46;000 a 20&#46;000 visitas de urgencia&#47;a&#241;o <span class="elsevierStyleSup">12</span> y de 7&#46;000 a 14&#46;000 hospitalizaciones&#47;a&#241;o&#44; con una estancia media de 5&#44;9 d&#237;as <span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; El n&#250;mero de muertes por VRS puede oscilar entre 70 y 250&#47;a&#241;o&#46; La infecci&#243;n por VRS no genera una respuesta inmunitaria protectora para las subsiguientes infecciones por lo que son frecuentes las reinfecciones&#44; no existiendo un tratamiento eficaz <span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#44; a pesar de avances recientes <span class="elsevierStyleSup"> 16</span>&#46; La incidencia de la infecci&#243;n por VRS es muy variable <span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#44; aunque los estudios en nuestro entorno <span class="elsevierStyleSup">19</span> y los estudios realizados en pa&#237;ses pr&#243;ximos <span class="elsevierStyleSup">20</span> muestran una alta incidencia de hospitalizaci&#243;n por VRS en lactantes a t&#233;rmino y pret&#233;rmino en la &#233;poca epid&#233;mica&#44; consistentes con estudios previos <span class="elsevierStyleSup">21-24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque el VRS infecta a toda la poblaci&#243;n pedi&#225;trica&#44; es en determinados grupos de poblaci&#243;n de riesgo donde provoca una infecci&#243;n respiratoria que progresa m&#225;s frecuentemente a las v&#237;as respiratorias inferiores&#44; provocando un cuadro de mayor gravedad&#44; con mayor necesidad de oxigenoterapia&#44; mayor n&#250;mero de ingresos en cuidados intensivos y mayor necesidad de ventilaci&#243;n mec&#225;nica que en la poblaci&#243;n pedi&#225;trica general&#46; Estos grupos de riesgo son principalmente ni&#241;os pret&#233;rmino con edad gestacional &#40;EG&#41; inferior o igual a 35 semanas durante su primer a&#241;o de vida&#44; ni&#241;os con neumopat&#237;as cr&#243;nicas &#40;enfermedad pulmonar cr&#243;nica o displasia broncopulmonar&#44; fibrosis qu&#237;stica&#41;&#44; ni&#241;os con cardiopat&#237;as cong&#233;nitas&#44; inmunodeprimidos y trasplantados <span class="elsevierStyleSup">25-28</span>&#46; El sistema inmunitario de los prematuros de EG &#8804; 28 semanas no produce IgA protectoras hasta pasados unos meses de su nacimiento&#44; siendo &#233;ste el motivo para aconsejar la inmunoprofilaxis hasta los 12 meses&#46; El intervalo de inmunodeficiencia es m&#225;s reducido en los prematuros comprendidos entre 29 y 32 semanas de EG&#44; por lo que en ellos la inmunoprofilaxis se extiende hasta los 6 meses&#46; Entre 32 y 35 semanas de EG existe una gran indefinici&#243;n por falta de estudios cl&#237;nicos espec&#237;ficos&#44; lo que ha provocado una gran variabilidad en el uso de palivizumab en esta poblaci&#243;n&#44; abarcando desde una ausencia casi absoluta de uso en algunas regiones hasta una utilizaci&#243;n m&#225;s generalizada <span class="elsevierStyleSup">4&#44;29&#44;30</span>&#46; Estos prematuros mayores han mostrado frecuencias de reingreso por VRS iguales o superiores a los pacientes menores de 32 semanas de EG <span class="elsevierStyleSup">31</span> y una utilizaci&#243;n mayor de los recursos sanitarios posteriormente a la infecci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Publicaciones recientes han mostrado la idoneidad de limitar el uso generalizado de palivizumab en el segmento 32 a 35 semanas de EG <span class="elsevierStyleSup">33</span>&#44; abogando por una mejor definici&#243;n de los factores de riesgo asociados que suponen un incremento en el riesgo de hospitalizaci&#243;n de estos pacientes y as&#237; subsegmentar a este segmento de poblaci&#243;n tan grande <span class="elsevierStyleSup">34-36</span>&#46; En nuestro medio estos factores han sido estudiados mediante un estudio multic&#233;ntrico caso-control &#40;FLIP&#41; y se han descrito cinco factores de riesgo altamente significativos&#58; edad cronol&#243;gica inferior a 10 semanas al comienzo de la estaci&#243;n&#44; lactancia materna ausente o inferior a 2 meses&#44; tener al menos un hermano en edad escolar&#44; igual o m&#225;s de 4 adultos residiendo en la casa y antecedentes familiares de sibilancias <span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; El PICNIC Study Group en Canad&#225; tambi&#233;n ha mostrado otros factores de riesgo significativos para la infecci&#243;n por VRS&#58; nacer en la primera parte de la estaci&#243;n&#44; peque&#241;os para su edad gestacional&#44; asistencia a guarder&#237;as&#44; m&#225;s de 2 fumadores en el hogar&#44; hacinamiento en el hogar &#40;&#62; 5 personas&#41;&#44; hermanos en edad escolar y ser var&#243;n <span class="elsevierStyleSup"> 38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tanto la difusi&#243;n de las medidas higi&#233;nicas como la inmunoprofilaxis con palivizumab han conseguido que el n&#250;mero de pacientes prematuros con EG &#8804; 32 semanas que requieren ingreso hospitalario por VRS haya decrecido y as&#237; se ha constatado en los estudios del Grupo IRIS &#40;diferencia en el n&#250;mero de hospitalizaciones de hasta el 70 &#37;&#41; <span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Diversos estudios han mostrado importantes diferencias en las tasas de hospitalizaci&#243;n entre el per&#237;odo anterior y posterior a la disponibilidad de palivizumab&#44; con tasas de ingreso en pacientes que recibieron inmunoprofilaxis m&#225;s bajas que las esperadas del 2&#44;9 &#37; <span class="elsevierStyleSup"> 39-42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientes publicaciones muestran un v&#237;nculo entre el VRS y el posterior desarrollo de hiperreactividad bronquial o sibilancias de repetici&#243;n en aquellos ni&#241;os que sufrieron una infecci&#243;n por VRS en las v&#237;as respiratorias inferiores a edad temprana <span class="elsevierStyleSup">43-46</span> y que sugieren que las estrategias de prevenci&#243;n del VRS pueden tener importancia en el posterior desarrollo de sibilancias de repetici&#243;n <span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span>&#46; Los &#250;ltimos hallazgos han demostrado la existencia de VRS en tejidos a los 100 d&#237;as de haber padecido una infecci&#243;n por VRS&#44; por lo que una hip&#243;tesis que se plantea es si el VRS remanente en algunas c&#233;lulas reservorio <span class="elsevierStyleSup">49</span> ser&#237;a una de las causas capaz de desencadenar los subsiguientes episodios de hiperreactividad bronquial <span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span>&#46; Son esperanzadores los resultados del primer a&#241;o de seguimiento del estudio multic&#233;ntrico internacional sobre la hiperreactividad bronquial en prematuros menores de 35 semanas de EG&#44; que muestran una reducci&#243;n del n&#250;mero de episodios de hiperreactividad bronquial y hospitalizaciones respiratorias en aquellos pacientes que hab&#237;an recibido inmunoprofilaxis para el VRS frente a los que no la hab&#237;an recibido <span class="elsevierStyleSup"> 52</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Teniendo en cuenta que no hay datos contundentes de eficacia en la prevenci&#243;n de mortalidad o morbilidad mayor&#44; que el ingreso hospitalario no siempre indica gravedad de la infecci&#243;n &#40;aunque implica costes econ&#243;micos y sociales a&#241;adidos&#41; y que el coste de la inmunoprofilaxis es elevado&#44; todas las recomendaciones elaboradas en diferentes pa&#237;ses proponen alg&#250;n tipo de restricci&#243;n respecto a las indicaciones aprobadas en la ficha t&#233;cnica del producto&#46; Las publicaciones referentes a la relaci&#243;n coste-beneficio <span class="elsevierStyleSup">33&#44;53-56</span> no facilitan la identificaci&#243;n precisa de los grupos de ni&#241;os con mayor riesgo en los que el palivizumab tendr&#237;a un mejor beneficio f&#225;rmaco-econ&#243;mico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Recomendaciones para la prevenci&#243;n de la infecci&#243;n por VRS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Medidas higi&#233;nicas</span></p><p class="elsevierStylePara">Se recomienda establecer programas educativos y de divulgaci&#243;n sobre la infecci&#243;n por VRS y las barreras higi&#233;nicas&#44; destinados a los padres y al personal sanitario&#46; En el ambiente familiar las medidas preventivas incluyen no exponer al ni&#241;o al humo del tabaco ni a entornos contagiosos &#40;p&#46; ej&#46;&#44; guarder&#237;as&#44; grandes almacenes&#44; salas de espera&#44; fiestas infantiles&#44; habitaci&#243;n compartida con un hermano mayor&#41;&#46; Tambi&#233;n es importante insistir en el lavado de manos&#44; especialmente durante los per&#237;odos en que los contactos de los ni&#241;os de alto riesgo presentan infecciones respiratorias o cuando estos ni&#241;os est&#225;n expuestos a adquirir infecciones respiratorias por contagio de hermanos que asisten a la guarder&#237;a o a la escuela&#46; Se evitar&#225; la exposici&#243;n a personas resfriadas y se preconizar&#225; la utilizaci&#243;n de pa&#241;uelos desechables&#46; La educaci&#243;n familiar sobre los factores de riesgo tendr&#225; lugar sobre todo antes del alta y durante las visitas de seguimiento en la &#233;poca del VRS&#46; Se recomienda se&#241;alar las medidas higi&#233;nicas de forma expl&#237;cita en el informe de alta hospitalaria de los ni&#241;os de alto riesgo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si ingresa un enfermo de VRS en el hospital se recordar&#225; que el virus es excretado con las secreciones respiratorias durante 6-7 d&#237;as y sobrevive unas 7 h en las superficies y 1-2 h en tejidos&#46; El contagio es m&#225;s por contacto que respiratorio y se conoce que distancias de 2 m pueden ser protectoras&#46; La divulgaci&#243;n de estos conocimientos junto con las medidas de control como el lavado de manos <span class="elsevierStyleSup">57</span>&#44; el uso de mascarillas y de batas&#44; el reagrupamiento de los enfermos y la limitaci&#243;n de visitas externas y de toda actividad programada &#40;cirug&#237;a&#44; ingresos para estudio&#44; etc&#46;&#41; en caso de existir un brote por VRS son de gran importancia en la profilaxis y el control de las infecciones nosocomiales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Administraci&#243;n de palivizumab</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Indicaciones</span></p><p class="elsevierStylePara">De acuerdo con la evidencia cient&#237;fica actual&#44; la profilaxis con palivizumab se considera&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Muy recomendable</span>&#46; En&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 1&#46;</span>Ni&#241;os menores de 2 a&#241;os afectados de enfermedad pulmonar cr&#243;nica que han requerido tratamiento &#40;suplementos de ox&#237;geno&#44; broncodilatadores&#44; diur&#233;ticos o corticoides&#41; en los 6 meses anteriores al inicio de la estaci&#243;n del VRS o que son dados de alta durante la misma &#40;evidencia nivel I&#42;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42;<span class="elsevierStyleItalic">Evidencia nivel I&#58;</span> obtenida a partir de&#44; al menos&#44; un ensayo controlado&#44; aleatorizado y adecuadamente dise&#241;ado&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Evidencia nivel II-1&#58;</span> obtenida a partir de ensayos controlados bien dise&#241;ados pero sin aleatorizaci&#243;n&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Evidencia nivel II-2&#58;</span> obtenida a partir de estudios anal&#237;ticos de cohortes bien dise&#241;adas o caso-control&#44; preferiblemente procedentes de m&#225;s de un centro o grupo de investigaci&#243;n&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Evidencia nivel II-3&#58;</span> evidencia obtenida a partir de m&#250;ltiples series con o sin intervenci&#243;n&#44; o resultados espectaculares en experimentos no controlados&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Evidencia nivel III&#58;</span> obtenida a partir de opiniones de autoridades reconocidas&#44; experiencia cl&#237;nica&#44; estudios descriptivos o informes de comit&#233;s de expertos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 2&#46;</span>Ni&#241;os menores de 2 a&#241;os afectados de cardiopat&#237;a cong&#233;nita con alteraci&#243;n hemodin&#225;mica significativa &#40;en tratamiento por insuficiencia card&#237;aca&#44; con hipertensi&#243;n pulmonar moderada o grave o con hipoxemia&#41; <span class="elsevierStyleSup">58&#44;59</span> &#40;evidencia nivel I&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 3&#46;</span>Ni&#241;os prematuros nacidos a las 28 semanas de gestaci&#243;n o menos que tengan 12 o menos meses de edad al inicio de la estaci&#243;n del VRS o dados de alta durante la misma &#40;evidencia nivel I&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 4&#46;</span>Ni&#241;os prematuros nacidos entre las 29 y 32 semanas de gestaci&#243;n que tengan 6 o menos meses de edad al inicio de la estaci&#243;n del VRS o sean dados de alta durante la misma &#40;evidencia nivel I&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Recomendable&#46;</span> En&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 1&#46;</span>Ni&#241;os prematuros nacidos entre las 32 y 35 semanas de gestaci&#243;n y menores de 6 meses al comienzo de la estaci&#243;n o dados de alta durante la misma &#40;evidencia nivel I&#41; que presenten dos o m&#225;s de los siguientes factores de riesgo <span class="elsevierStyleSup">60</span> &#40;evidencia nivel II-1&#41;&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> a&#41;</span>Edad cronol&#243;gica inferior a 10 semanas al comienzo de la estaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> b&#41;</span>Ausencia de lactancia materna o de duraci&#243;n inferior a 2 meses &#40;por indicaci&#243;n m&#233;dica&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> c&#41;</span>Tener al menos un hermano en edad escolar &#40;&#60; 14 a&#241;os&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> d&#41;</span>Asistencia a guarder&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> e&#41;</span>Antecedentes familiares de sibilancias&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> f&#41;</span>Condiciones de hacinamiento en el hogar &#40;&#36; 4 personas adultas&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> g&#41;</span>Malformaciones de v&#237;as a&#233;reas o enfermedad neuromuscular <span class="elsevierStyleSup"> 4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La recomendaci&#243;n para este grupo de prematuros depende de los recursos econ&#243;micos disponibles&#44; debido a que se han publicado diversos estudios sobre coste&#47;efectividad del palivizumab <span class="elsevierStyleSup">33&#44;56&#44;61</span>&#44; seg&#250;n los cuales el ahorrar un ingreso hospitalario en este grupo podr&#237;a tener un mayor coste que el propio ingreso&#44; en funci&#243;n de los costes hospitalarios y de la utilizaci&#243;n de otras mediadas preventivas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46; Infecciones nosocomiales</span>&#46; Aun siendo una infecci&#243;n epid&#233;mica estacional <span class="elsevierStyleSup"> 62</span>&#44; en el medio hospitalario el VRS puede aparecer durante todo el a&#241;o provocando en algunos casos infecciones nosocomiales&#46; No hay datos claros sobre la protecci&#243;n que el palivizumab ofrece en los brotes de infecci&#243;n nosocomial por VRS&#46; En esta circunstancia es esencial extremar las medidas de aislamiento y control <span class="elsevierStyleSup">57</span>&#44; y puede considerarse la utilizaci&#243;n de palivizumab si existen tres o m&#225;s ni&#241;os afectados de VRS&#44; adelantando su administraci&#243;n a los neonatos ingresados tributarios de recibirlo tras el alta&#46; Tambi&#233;n puede ser &#250;til la v&#237;a intravenosa&#44; con la utilizaci&#243;n de los filtros adecuados y seg&#250;n el protocolo de uso compasivo de f&#225;rmacos hospitalarios&#44; para tratar de alcanzar niveles inmunoprotectores m&#225;s r&#225;pidamente <span class="elsevierStyleSup">63</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No est&#225; indicado el palivizumab en el tratamiento de la enfermedad por VRS una vez establecida &#40;evidencia nivel I&#41;&#44; aunque se han descrito algunas experiencias de su uso en pacientes infectados&#44; sobre todo inmunodeprimidos y trasplantados&#44; pero por el momento no se dispone de ensayos cl&#237;nicos que aporten una evidencia clara para su uso en estos pacientes <span class="elsevierStyleSup">25&#44;63</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No contraindican la aplicaci&#243;n de palivizumab las enfermedades intercurrentes&#46; Si un ni&#241;o sometido a inmunoprofilaxis adquiere la infecci&#243;n por VRS&#44; aquella no debe interrumpirse pues las reinfecciones son posibles &#40;evidencia nivel III&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Calendario de aplicaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Adelantarse a la epidemia y no esperar a que se haya extendido es una de las pautas m&#225;s importantes para conseguir una adecuada protecci&#243;n de los pacientes&#44; ya que algunos estudios muestran que parece necesario m&#225;s de una dosis para conseguir niveles inmunoprotectores <span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46; Es importante el cumplimiento adecuado del calendario de administraci&#243;n de la inmunoprofilaxis ya que la efectividad es menor en aquellos pacientes que no cumplieron escrupulosamente el calendario&#46; Una vez iniciada la profilaxis debe continuarse durante toda la estaci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dado que en nuestro medio la patolog&#237;a por VRS suele iniciarse a finales de octubre-noviembre&#44; se recomienda iniciar la profilaxis a mediados de octubre y continuarla con una aplicaci&#243;n mensual hasta el final del per&#237;odo epid&#233;mico &#40;mediados de febrero&#44; 5 dosis&#41;&#44; para obtener una cobertura inmunitaria hasta marzo &#40;evidencia nivel III&#41;&#46; Excepcionalmente&#44; si la epidemia se alarga&#44; podr&#237;a administrarse una sexta dosis&#46; En los reci&#233;n nacidos tributarios de inmunoprofilaxis que deban ser dados de alta durante la estaci&#243;n del VRS&#44; se recomienda la administraci&#243;n de la primera dosis de palivizumab 3-5 d&#237;as antes del alta y mensualmente durante lo que quede de estaci&#243;n del VRS&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Condiciones de administraci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La prescripci&#243;n y dispensaci&#243;n es siempre a trav&#233;s de la farmacia hospitalaria&#46; De esta forma&#44; adem&#225;s de asegurar la correcta utilizaci&#243;n&#44; se consigue una concentraci&#243;n de pacientes en fechas predeterminadas que puede conducir a un ahorro del producto&#44; por utilizaci&#243;n completa de los viales&#46; Se tendr&#225; un especial cuidado en evitar los contactos con otros ni&#241;os afectados de procesos respiratorios&#46; Por ello es recomendable un horario y dependencias que minimicen el riesgo de contagio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El almacenaje y transporte del palivizumab debe realizarse entre 2 y 8 &#176;C&#44; sin congelar&#46; Una vez reconstituida la soluci&#243;n de palivizumab&#44; se dejar&#225; como m&#237;nimo 20 min a la temperatura ambiente y se administrar&#225; durante las 3 h siguientes a la preparaci&#243;n&#46; La dosis mensual ser&#225; de 15 mg&#47;kg&#44; por v&#237;a intramuscular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Vacunaci&#243;n concomitante</span></p><p class="elsevierStylePara">La inmunoprofilaxis con palivizumab no afecta al calendario vacunal ordinario&#44; que ser&#225; seguido con normalidad&#44; y tampoco interfiere en la vacunaci&#243;n antigripal que puede administrarse a partir de los 6 meses de edad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Seguridad</span></p><p class="elsevierStylePara">Los estudios efectuados durante los &#250;ltimos a&#241;os <span class="elsevierStyleSup">64-68</span> no sugieren cambios sensibles en su perfil de seguridad&#44; apartando las dudas que pudieran haber surgido a ra&#237;z de una publicaci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">69</span> en la que no se demostr&#243; relaci&#243;n de causalidad entre las muertes y la administraci&#243;n de palivizumab&#44; como ya inform&#243; la Agencia Espa&#241;ola del Medicamento <span class="elsevierStyleSup">70</span>&#46; La administraci&#243;n de palivizumab no parece aumentar la gravedad de una infecci&#243;n por VRS adquirida en la siguiente estaci&#243;n a su administraci&#243;n profil&#225;ctica <span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46; La seguridad en la administraci&#243;n de palivizumab por v&#237;a intravenosa intercalando filtros ha sido mostrada en estudios recientes&#44; siendo &#250;til para pacientes de extremado bajo peso o que por alg&#250;n motivo reciben el producto mientras permanecen ingresados en la unidad neonatal <span class="elsevierStyleSup"> 63</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estas recomendaciones deben revisarse a medida que se conozcan resultados de la libre utilizaci&#243;n de los anticuerpos monoclonales y de los estudios farmacoecon&#243;micos correspondientes&#46;</p>"
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Recomendaciones para la prevención de la infección por virus respiratorio sincitial
Recommendations for the prevention of respiratory syncytial virus infection
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J. Figueras Aloya, J. Querob, E. Doménechc, MC. López Herrerac, I. Izquierdoc, A. Losadac, J. Perapochc, M. Sánchez-Lunac
a Hospital Clínic. Institut Clínic de Ginecología, Obstetricia y Neonatología. Unidad Integrada de Pediatría. Universitat de Barcelona.
b Hospital Universitario La Paz. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid.
c Comité de Estándares de la Sociedad Española de Neonatología
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Los prematuros de 35 semanas o menos de gestación, con o sin enfermedad pulmonar crónica (EPC), y los lactantes con cardiopatía congénita grave tienen un mayor riesgo de infección y hospitalización por el virus respiratorio sincitial (VRS). Las medidas higiénicas y los anticuerpos monoclonales para el VRS son eficaces en la disminución de la hospitalización en estos pacientes. Su utilización: a) es muy recomendable en prematros de 28 semanas o menos de gestación al nacer, o nacidos entre las 29-32 semanas con menos de 6 meses al inicio de la estación del VRS o dados de alta durante la misma, o niños afectados de EPC en tratamiento en los últimos 6 meses, o de cardiopatía congénita grave. Los dos últimos grupos pueden recibir la profilaxis durante dos estaciones del VRS. b) Es recomendable en prematuros 32-35 semanas de gestación menores de 6 meses que presenten dos o más factores de riesgo: edad cronológica inferior a 10 semanas al comienzo de la estación VRS, lactancia materna de 2 meses o menos (por indicación médica), tener al menos un hermano de menos de 14 años, asistencia a guardería, antecedentes familiares de sibilancias, 4 personas o más adultas en el hogar o malformaciones de vías aéreas o enfermedad neuromuscular.
Palabras clave:
VRS
Bronquiolitis
Hospitalización
Prematuros
Anticuerpos monoclonales
Palivizumab
Premature babies ≤ 35 weeks gestation, with or without chronic lung disease (CLD), and infants affected by severe congenital heart disease should be considered high risk population for RSV infection and hospitalization. Hygienic measures and RSV monoclonal antibodies (palivizumab) have been found useful in decreasing rates of RSV hospitalization in these patients. Guidelines for their administration include: a) strongly recommended use in premature babies ≤ 28 weeks gestation, or born between 29-32 weeks gestation and less than 6 months at start of RSV station or discharged along it, or affected by CLD in treatment during last 6 months or by severe congenital heart disease. Last two groups could be prophylaxed for two RSV seasons. b) Recommended use among premature babies between 32-35 weeks gestation and less than 6 months of age and presenting two or more risk factors: chronologic age < 10 weeks at start of RSV station, breastfeeding ≤ 2 months (physician prescription), sibling < 14 years old, day-care assistance, family history of wheezing, ≥ 4 adults at home, airways malformation or neuromuscular disease.
Keywords:
RSV
Bronchiolitis
Hospitalization
Premature
Monoclonal antibodies
Palivizumab
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Introducción

Las sociedades médicas pediátricas abogan cada vez más por implementar programas preventivos para proteger a los niños de enfermedades que pueden desencadenar consecuencias negativas a corto y medio plazo 1. En los últimos años, se ha asistido a un cambio en la actitud hacia la infección de las vías respiratorias bajas por el virus respiratorio sincitial (VRS). En ello ha influido sin duda la publicación en el año 2000 de las Recomendaciones para la prevención de la infección por virus respiratorio sincitial elaboradas por el Comité de Estándares de la Sociedad Española de Neonatología (SEN) 2 y su revisión en el año 2002 3. Transcurridos 5 años desde la publicación de las recomendaciones de la SEN y tras la reciente revisión de las recomendaciones por parte de la American Academy of Pediatrics 4, se hace necesaria una actualización en función de la nueva evidencia científica publicada en este período. La prevención de la infección por VRS se fundamenta en medidas higiénicas y en la disponibilidad de una nueva molécula, el palivizumab 5, anticuerpo IgG monoclonal humanizado que inhibe específicamente el epitopo del sitio antigénico A de la glucoproteína F, muy estable en todos los serotipos del VRS. Aunque se están produciendo algunos avances en el desarrollo de nuevas vacunas y moléculas en contra del VRS, no se dispone todavía de ninguna de ellas 6.

El VRS es la causa principal de infecciones de las vías aéreas inferiores en niños menores de 2 años 7, especialmente bronquiolitis y neumonía 8. Se calcula que entre el 11 y el 19 % de los niños menores de un año enfermarán de bronquiolitis 9 y que el 15 % de ellos requerirá hospitalización 10. La mortalidad de los niños hospitalizados se calcula en 1-2 % 11. En España, se ha estimado que el VRS motiva de 15.000 a 20.000 visitas de urgencia/año 12 y de 7.000 a 14.000 hospitalizaciones/año, con una estancia media de 5,9 días 13. El número de muertes por VRS puede oscilar entre 70 y 250/año. La infección por VRS no genera una respuesta inmunitaria protectora para las subsiguientes infecciones por lo que son frecuentes las reinfecciones, no existiendo un tratamiento eficaz 14,15, a pesar de avances recientes 16. La incidencia de la infección por VRS es muy variable 17,18, aunque los estudios en nuestro entorno 19 y los estudios realizados en países próximos 20 muestran una alta incidencia de hospitalización por VRS en lactantes a término y pretérmino en la época epidémica, consistentes con estudios previos 21-24.

Aunque el VRS infecta a toda la población pediátrica, es en determinados grupos de población de riesgo donde provoca una infección respiratoria que progresa más frecuentemente a las vías respiratorias inferiores, provocando un cuadro de mayor gravedad, con mayor necesidad de oxigenoterapia, mayor número de ingresos en cuidados intensivos y mayor necesidad de ventilación mecánica que en la población pediátrica general. Estos grupos de riesgo son principalmente niños pretérmino con edad gestacional (EG) inferior o igual a 35 semanas durante su primer año de vida, niños con neumopatías crónicas (enfermedad pulmonar crónica o displasia broncopulmonar, fibrosis quística), niños con cardiopatías congénitas, inmunodeprimidos y trasplantados 25-28. El sistema inmunitario de los prematuros de EG ≤ 28 semanas no produce IgA protectoras hasta pasados unos meses de su nacimiento, siendo éste el motivo para aconsejar la inmunoprofilaxis hasta los 12 meses. El intervalo de inmunodeficiencia es más reducido en los prematuros comprendidos entre 29 y 32 semanas de EG, por lo que en ellos la inmunoprofilaxis se extiende hasta los 6 meses. Entre 32 y 35 semanas de EG existe una gran indefinición por falta de estudios clínicos específicos, lo que ha provocado una gran variabilidad en el uso de palivizumab en esta población, abarcando desde una ausencia casi absoluta de uso en algunas regiones hasta una utilización más generalizada 4,29,30. Estos prematuros mayores han mostrado frecuencias de reingreso por VRS iguales o superiores a los pacientes menores de 32 semanas de EG 31 y una utilización mayor de los recursos sanitarios posteriormente a la infección 32. Publicaciones recientes han mostrado la idoneidad de limitar el uso generalizado de palivizumab en el segmento 32 a 35 semanas de EG 33, abogando por una mejor definición de los factores de riesgo asociados que suponen un incremento en el riesgo de hospitalización de estos pacientes y así subsegmentar a este segmento de población tan grande 34-36. En nuestro medio estos factores han sido estudiados mediante un estudio multicéntrico caso-control (FLIP) y se han descrito cinco factores de riesgo altamente significativos: edad cronológica inferior a 10 semanas al comienzo de la estación, lactancia materna ausente o inferior a 2 meses, tener al menos un hermano en edad escolar, igual o más de 4 adultos residiendo en la casa y antecedentes familiares de sibilancias 37. El PICNIC Study Group en Canadá también ha mostrado otros factores de riesgo significativos para la infección por VRS: nacer en la primera parte de la estación, pequeños para su edad gestacional, asistencia a guarderías, más de 2 fumadores en el hogar, hacinamiento en el hogar (> 5 personas), hermanos en edad escolar y ser varón 38.

Tanto la difusión de las medidas higiénicas como la inmunoprofilaxis con palivizumab han conseguido que el número de pacientes prematuros con EG ≤ 32 semanas que requieren ingreso hospitalario por VRS haya decrecido y así se ha constatado en los estudios del Grupo IRIS (diferencia en el número de hospitalizaciones de hasta el 70 %) 15. Diversos estudios han mostrado importantes diferencias en las tasas de hospitalización entre el período anterior y posterior a la disponibilidad de palivizumab, con tasas de ingreso en pacientes que recibieron inmunoprofilaxis más bajas que las esperadas del 2,9 % 39-42.

Recientes publicaciones muestran un vínculo entre el VRS y el posterior desarrollo de hiperreactividad bronquial o sibilancias de repetición en aquellos niños que sufrieron una infección por VRS en las vías respiratorias inferiores a edad temprana 43-46 y que sugieren que las estrategias de prevención del VRS pueden tener importancia en el posterior desarrollo de sibilancias de repetición 47,48. Los últimos hallazgos han demostrado la existencia de VRS en tejidos a los 100 días de haber padecido una infección por VRS, por lo que una hipótesis que se plantea es si el VRS remanente en algunas células reservorio 49 sería una de las causas capaz de desencadenar los subsiguientes episodios de hiperreactividad bronquial 50,51. Son esperanzadores los resultados del primer año de seguimiento del estudio multicéntrico internacional sobre la hiperreactividad bronquial en prematuros menores de 35 semanas de EG, que muestran una reducción del número de episodios de hiperreactividad bronquial y hospitalizaciones respiratorias en aquellos pacientes que habían recibido inmunoprofilaxis para el VRS frente a los que no la habían recibido 52.

Teniendo en cuenta que no hay datos contundentes de eficacia en la prevención de mortalidad o morbilidad mayor, que el ingreso hospitalario no siempre indica gravedad de la infección (aunque implica costes económicos y sociales añadidos) y que el coste de la inmunoprofilaxis es elevado, todas las recomendaciones elaboradas en diferentes países proponen algún tipo de restricción respecto a las indicaciones aprobadas en la ficha técnica del producto. Las publicaciones referentes a la relación coste-beneficio 33,53-56 no facilitan la identificación precisa de los grupos de niños con mayor riesgo en los que el palivizumab tendría un mejor beneficio fármaco-económico.

Recomendaciones para la prevención de la infección por VRS

Medidas higiénicas

Se recomienda establecer programas educativos y de divulgación sobre la infección por VRS y las barreras higiénicas, destinados a los padres y al personal sanitario. En el ambiente familiar las medidas preventivas incluyen no exponer al niño al humo del tabaco ni a entornos contagiosos (p. ej., guarderías, grandes almacenes, salas de espera, fiestas infantiles, habitación compartida con un hermano mayor). También es importante insistir en el lavado de manos, especialmente durante los períodos en que los contactos de los niños de alto riesgo presentan infecciones respiratorias o cuando estos niños están expuestos a adquirir infecciones respiratorias por contagio de hermanos que asisten a la guardería o a la escuela. Se evitará la exposición a personas resfriadas y se preconizará la utilización de pañuelos desechables. La educación familiar sobre los factores de riesgo tendrá lugar sobre todo antes del alta y durante las visitas de seguimiento en la época del VRS. Se recomienda señalar las medidas higiénicas de forma explícita en el informe de alta hospitalaria de los niños de alto riesgo.

Si ingresa un enfermo de VRS en el hospital se recordará que el virus es excretado con las secreciones respiratorias durante 6-7 días y sobrevive unas 7 h en las superficies y 1-2 h en tejidos. El contagio es más por contacto que respiratorio y se conoce que distancias de 2 m pueden ser protectoras. La divulgación de estos conocimientos junto con las medidas de control como el lavado de manos 57, el uso de mascarillas y de batas, el reagrupamiento de los enfermos y la limitación de visitas externas y de toda actividad programada (cirugía, ingresos para estudio, etc.) en caso de existir un brote por VRS son de gran importancia en la profilaxis y el control de las infecciones nosocomiales.

Administración de palivizumab

Indicaciones

De acuerdo con la evidencia científica actual, la profilaxis con palivizumab se considera:

Muy recomendable. En:

1.Niños menores de 2 años afectados de enfermedad pulmonar crónica que han requerido tratamiento (suplementos de oxígeno, broncodilatadores, diuréticos o corticoides) en los 6 meses anteriores al inicio de la estación del VRS o que son dados de alta durante la misma (evidencia nivel I*).

*Evidencia nivel I: obtenida a partir de, al menos, un ensayo controlado, aleatorizado y adecuadamente diseñado. Evidencia nivel II-1: obtenida a partir de ensayos controlados bien diseñados pero sin aleatorización. Evidencia nivel II-2: obtenida a partir de estudios analíticos de cohortes bien diseñadas o caso-control, preferiblemente procedentes de más de un centro o grupo de investigación. Evidencia nivel II-3: evidencia obtenida a partir de múltiples series con o sin intervención, o resultados espectaculares en experimentos no controlados. Evidencia nivel III: obtenida a partir de opiniones de autoridades reconocidas, experiencia clínica, estudios descriptivos o informes de comités de expertos.

2.Niños menores de 2 años afectados de cardiopatía congénita con alteración hemodinámica significativa (en tratamiento por insuficiencia cardíaca, con hipertensión pulmonar moderada o grave o con hipoxemia) 58,59 (evidencia nivel I).

3.Niños prematuros nacidos a las 28 semanas de gestación o menos que tengan 12 o menos meses de edad al inicio de la estación del VRS o dados de alta durante la misma (evidencia nivel I).

4.Niños prematuros nacidos entre las 29 y 32 semanas de gestación que tengan 6 o menos meses de edad al inicio de la estación del VRS o sean dados de alta durante la misma (evidencia nivel I).

Recomendable. En:

1.Niños prematuros nacidos entre las 32 y 35 semanas de gestación y menores de 6 meses al comienzo de la estación o dados de alta durante la misma (evidencia nivel I) que presenten dos o más de los siguientes factores de riesgo 60 (evidencia nivel II-1):

a)Edad cronológica inferior a 10 semanas al comienzo de la estación.

b)Ausencia de lactancia materna o de duración inferior a 2 meses (por indicación médica).

c)Tener al menos un hermano en edad escolar (< 14 años).

d)Asistencia a guardería.

e)Antecedentes familiares de sibilancias.

f)Condiciones de hacinamiento en el hogar ($ 4 personas adultas).

g)Malformaciones de vías aéreas o enfermedad neuromuscular 4.

La recomendación para este grupo de prematuros depende de los recursos económicos disponibles, debido a que se han publicado diversos estudios sobre coste/efectividad del palivizumab 33,56,61, según los cuales el ahorrar un ingreso hospitalario en este grupo podría tener un mayor coste que el propio ingreso, en función de los costes hospitalarios y de la utilización de otras mediadas preventivas.

2. Infecciones nosocomiales. Aun siendo una infección epidémica estacional 62, en el medio hospitalario el VRS puede aparecer durante todo el año provocando en algunos casos infecciones nosocomiales. No hay datos claros sobre la protección que el palivizumab ofrece en los brotes de infección nosocomial por VRS. En esta circunstancia es esencial extremar las medidas de aislamiento y control 57, y puede considerarse la utilización de palivizumab si existen tres o más niños afectados de VRS, adelantando su administración a los neonatos ingresados tributarios de recibirlo tras el alta. También puede ser útil la vía intravenosa, con la utilización de los filtros adecuados y según el protocolo de uso compasivo de fármacos hospitalarios, para tratar de alcanzar niveles inmunoprotectores más rápidamente 63.

No está indicado el palivizumab en el tratamiento de la enfermedad por VRS una vez establecida (evidencia nivel I), aunque se han descrito algunas experiencias de su uso en pacientes infectados, sobre todo inmunodeprimidos y trasplantados, pero por el momento no se dispone de ensayos clínicos que aporten una evidencia clara para su uso en estos pacientes 25,63.

No contraindican la aplicación de palivizumab las enfermedades intercurrentes. Si un niño sometido a inmunoprofilaxis adquiere la infección por VRS, aquella no debe interrumpirse pues las reinfecciones son posibles (evidencia nivel III).

Calendario de aplicación

Adelantarse a la epidemia y no esperar a que se haya extendido es una de las pautas más importantes para conseguir una adecuada protección de los pacientes, ya que algunos estudios muestran que parece necesario más de una dosis para conseguir niveles inmunoprotectores 64. Es importante el cumplimiento adecuado del calendario de administración de la inmunoprofilaxis ya que la efectividad es menor en aquellos pacientes que no cumplieron escrupulosamente el calendario. Una vez iniciada la profilaxis debe continuarse durante toda la estación 4.

Dado que en nuestro medio la patología por VRS suele iniciarse a finales de octubre-noviembre, se recomienda iniciar la profilaxis a mediados de octubre y continuarla con una aplicación mensual hasta el final del período epidémico (mediados de febrero, 5 dosis), para obtener una cobertura inmunitaria hasta marzo (evidencia nivel III). Excepcionalmente, si la epidemia se alarga, podría administrarse una sexta dosis. En los recién nacidos tributarios de inmunoprofilaxis que deban ser dados de alta durante la estación del VRS, se recomienda la administración de la primera dosis de palivizumab 3-5 días antes del alta y mensualmente durante lo que quede de estación del VRS.

Condiciones de administración

La prescripción y dispensación es siempre a través de la farmacia hospitalaria. De esta forma, además de asegurar la correcta utilización, se consigue una concentración de pacientes en fechas predeterminadas que puede conducir a un ahorro del producto, por utilización completa de los viales. Se tendrá un especial cuidado en evitar los contactos con otros niños afectados de procesos respiratorios. Por ello es recomendable un horario y dependencias que minimicen el riesgo de contagio.

El almacenaje y transporte del palivizumab debe realizarse entre 2 y 8 °C, sin congelar. Una vez reconstituida la solución de palivizumab, se dejará como mínimo 20 min a la temperatura ambiente y se administrará durante las 3 h siguientes a la preparación. La dosis mensual será de 15 mg/kg, por vía intramuscular.

Vacunación concomitante

La inmunoprofilaxis con palivizumab no afecta al calendario vacunal ordinario, que será seguido con normalidad, y tampoco interfiere en la vacunación antigripal que puede administrarse a partir de los 6 meses de edad.

Seguridad

Los estudios efectuados durante los últimos años 64-68 no sugieren cambios sensibles en su perfil de seguridad, apartando las dudas que pudieran haber surgido a raíz de una publicación 69 en la que no se demostró relación de causalidad entre las muertes y la administración de palivizumab, como ya informó la Agencia Española del Medicamento 70. La administración de palivizumab no parece aumentar la gravedad de una infección por VRS adquirida en la siguiente estación a su administración profiláctica 68. La seguridad en la administración de palivizumab por vía intravenosa intercalando filtros ha sido mostrada en estudios recientes, siendo útil para pacientes de extremado bajo peso o que por algún motivo reciben el producto mientras permanecen ingresados en la unidad neonatal 63.

Estas recomendaciones deben revisarse a medida que se conozcan resultados de la libre utilización de los anticuerpos monoclonales y de los estudios farmacoeconómicos correspondientes.

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