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En el 15&#37; de los afectados&#44; el aganglionismo se extiende proximalmente&#44; resultando en la forma de segmento largo&#46; En el 5&#37; restante el defecto se extiende a la totalidad del colon<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Se dan&#44; asimismo&#44; casos poco frecuentes en los que la afectaci&#243;n alcanza el intestino delgado&#46; El cuadro normalmente comienza con dismotilidad intestinal&#44; manifest&#225;ndose con obstrucci&#243;n intestinal&#44; distensi&#243;n&#44; estre&#241;imiento o ausencia de eliminaci&#243;n de meconio&#46; El diagn&#243;stico se confirma mediante estudio histol&#243;gico y se basa en la presencia o ausencia de c&#233;lulas ganglionares en el plexo mient&#233;rico&#46; El tratamiento es quir&#250;rgico y consiste en la resecci&#243;n del segmento afectado&#44; seguido de descenso endorrectal del colon gangli&#243;nico y anastomosis terminoterminal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito varias mutaciones gen&#233;ticas asociadas a la EH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; La identificaci&#243;n de causas gen&#233;ticas es m&#225;s frecuente en casos de enfermedad de segmento largo en comparaci&#243;n con los de segmento corto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; En m&#250;ltiples familias con EH se han identificado mutaciones en el gen del receptor transmembrana de la tirosina-cinasa <span class="elsevierStyleItalic">&#40;RET&#41;</span>&#44; una regi&#243;n que actualmente se conoce como un locus de susceptibilidad para la EH1 &#40;MIM 142623&#41;&#46; Se han identificado otros loci asociados a la EH aislada&#46; Por ejemplo&#44; la EH2 &#40;MIM 600155&#41; se asocia a mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">EDNRB&#44;</span> localizado en el cromosoma 13q22&#59; la EH3 &#40;MIM 613711&#41;&#44; a mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">GDNF&#44;</span> localizado en el cromosoma 5p13&#59; la EH4 &#40;MIM 613712&#41;&#44; a mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">EDN3&#44;</span> en el 20q13&#59; la EH5 &#40;MIM 600156&#41; se asocia a mutaciones localizadas en el 9q31&#59; la EH6 &#40;MIM 606874&#41;&#44; a mutaciones en el 3p21&#59; la EH7 &#40;MIM 606875&#41;&#44; a mutaciones en el 19q12&#59; la EH8 &#40;MIM 608462&#41;&#44; a mutaciones en el 16q23&#44; y la EH9 &#40;MIM 611644&#41;&#44; a mutaciones en el 4q31-q32&#46; Por otro lado&#44; hay pacientes en los que la EH se manifiesta en el contexto de un s&#237;ndrome<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; como por ejemplo el s&#237;ndrome de Bardet-Biedl&#44; el s&#237;ndrome de Down<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; el s&#237;ndrome de Fryns&#44; el s&#237;ndrome de Goldberg-Shprintzen&#44; el s&#237;ndrome de hipoventilaci&#243;n central cong&#233;nita<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; la displasia intestinal neuronal tipo B&#44; el s&#237;ndrome de Mowat-Wilson<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; el s&#237;ndrome MEN2A&#44; el s&#237;ndrome MEN2B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; la neurofibromatosis tipo 1&#44; el s&#237;ndrome de Pitt-Hopkins&#44; el s&#237;ndrome de Smith-Lemli-Opitz o el s&#237;ndrome de Waardenburg tipo 4&#46; Por a&#241;adidura&#44; en aproximadamente el 18&#37; de los pacientes&#44; la EH se asocia a malformaciones cong&#233;nitas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; en su mayor&#237;a cardiopat&#237;as &#40;tales como comunicaci&#243;n interauricular&#44; comunicaci&#243;n interventricular&#44; ductus arterioso&#44; tetralog&#237;a de Fallot&#41;&#44; malformaciones gastrointestinales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> &#40;malrotaci&#243;n intestinal&#44; ano imperforado&#44; divert&#237;culo de Meckel&#44; f&#237;stula anorrectal&#41;&#44; malformaciones genitourinarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> &#40;criptorquidia&#44; hernia inguinal&#44; hipospadias&#44; malformaci&#243;n renal&#44; f&#237;stula uretral&#41; y malformaciones del sistema nervioso central &#40;discapacidad intelectual&#44; malformaci&#243;n de Dandy-Walker&#44; microcefalia&#41;&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ten&#237;a por objetivo describir las mutaciones encontradas en pacientes con EH seguidos en un hospital terciario objeto de estudio gen&#233;tico completo&#44; establecer si hab&#237;an sido descritas previamente y considerar la relevancia cl&#237;nica y las implicaciones pron&#243;sticas del estudio gen&#233;tico en el manejo de la EH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">M&#233;todos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">An&#225;lisis retrospectivo de las historias cl&#237;nicas de pacientes con EH diagnosticados entre 1970 y 2013&#46; Se incluy&#243; a pacientes con confirmaci&#243;n histol&#243;gica de la enfermedad&#44; es decir&#44; en los que se evidenci&#243; la ausencia de c&#233;lulas ganglionares en el plexo mient&#233;rico en la biopsia rectal&#46; La hiperplasia de fibras nerviosas colin&#233;rgicas&#44; el incremento en la actividad de la acetilcolinesterasa en la muscularis mucosae o la inmunorreactividad reducida a la calretinina en la l&#225;mina propia se consideraron hallazgos histol&#243;gicos que apoyaban el diagn&#243;stico pero no eran confirmatorios&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio se realiz&#243; en conformidad con los principios &#233;ticos de la Declaraci&#243;n de Helsinki &#40;revisi&#243;n de Tokio&#44; octubre 2004&#41; y con las regulaciones concernientes a la confidencialidad de los pacientes&#46; Se obtuvo la aprobaci&#243;n del Comit&#233; &#201;tico del hospital antes de comenzar el estudio&#44; as&#237; como el consentimiento informado de los padres de los 3 pacientes incluidos en el an&#225;lisis&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio se centr&#243; en aquellos pacientes cuyas historias cl&#237;nicas conten&#237;an resultados gen&#233;ticos positivos registrados en la historia cl&#237;nica&#46; Se recogieron datos cl&#237;nicos y epidemiol&#243;gicos y se compararon con los resultados del estudio gen&#233;tico&#44; con &#233;nfasis en las mutaciones nuevas&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se compararon las mutaciones detectadas en los pacientes con las descritas en la literatura m&#233;dica y en las siguientes bases de datos de gen&#233;tica&#58; Domain Mapping of Disease Mutations &#40;DMDM&#41;&#44; BioMuta 2&#46;0&#44; UniProt&#44; COSMIC&#44; Clinical Variants &#40;ClinVar&#41;&#44; Leiden Open source Variation Database &#40;LOVD&#41; y Exome Aggregation Consortium &#40;EXAC&#41;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los m&#233;todos empleados en el estudio gen&#233;tico variaron durante el per&#237;odo de estudio&#46; De 1970 a 2007&#44; la &#250;nica prueba realizada fue el cariotipo&#46; Entre 2007 y 2011&#44; se introdujeron el array de hibridaci&#243;n gen&#243;mica comparada y el an&#225;lisis del gen <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>&#46; A partir de 2011 se han analizado otros genes &#40;en caso de sospecha&#41;&#44; directamente mediante la secuenciaci&#243;n de Sanger o mediante paneles para la detecci&#243;n de enfermedades mendelianas &#40;secuenciaci&#243;n del genoma cl&#237;nico&#41;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizaron an&#225;lisis gen&#233;ticos de ADN en muestras de linfocitos de sangre perif&#233;rica mediante la amplificaci&#243;n por reacci&#243;n en cadena de la polimerasa en cadena y posterior secuenciaci&#243;n de las regiones codificantes y las uniones intr&#243;n-ex&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>&#46; El an&#225;lisis de las secuencias codificantes y las uniones intr&#243;n-ex&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">RET</span> &#40;NM&#95;020975&#46;4&#41; se llev&#243; a cabo mediante secuenciaci&#243;n directa&#46; Se dise&#241;aron cebadores con ayuda de las aplicaciones de software Primer 3 v0&#46;4&#46;0 &#40;<a href="http://bioinfo.ut.ee/primer3-0.4.0/">http&#58;&#47;&#47;bioinfo&#46;ut&#46;ee&#47;primer3-0&#46;4&#46;0&#47;</a>&#41; y SNPCheck V3 &#40;<a href="https://secure.ngrl.org.uk/SNPCheck/snpcheck.htm">https&#58;&#47;&#47;secure&#46;ngrl&#46;org&#46;uk&#47;SNPCheck&#47;snpcheck&#46;htm</a>&#41;&#46; Los productos de la reacci&#243;n en cadena de la polimerasa se secuenciaron con el BigDye Terminator Cycle Sequencing Kit &#40;Applied Biosystems&#59; Foster City&#44; California&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; en un secuenciador ABI3730XL &#40;Applied Biosystems&#59; Foster City&#44; California&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; La conservaci&#243;n&#44; la predicci&#243;n de patogenicidad <span class="elsevierStyleItalic">in silico</span> y el an&#225;lisis de frecuencia en poblaci&#243;n de control &#40;Exome Aggregation Consortium&#41; de las variantes de <span class="elsevierStyleItalic">RET</span> identificadas se realiz&#243; con el software Alamut V2&#46;6-1 &#40;Interactive Biosoftware&#59; Ruan&#44; Francia&#41; y MutPred &#40;<a href="http://mutpred.mutdb.org/">http&#58;&#47;&#47;mutpred&#46;mutdb&#46;org&#47;</a>&#41;&#46; Tambi&#233;n consultamos la base de datos de mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">RET</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> para comprobar si alguna de las variantes detectadas hab&#237;a sido descrita previamente&#44; lo que apoyar&#237;a su papel en la patogenia de la EH&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de reordenamientos gen&#233;ticos se realiz&#243; mediante cariotipo y&#47;o array de hibridaci&#243;n gen&#243;mica comparada&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">paired-like homeobox 2b &#40;PHOX2B&#41;</span> se analiz&#243; mediante secuenciaci&#243;n de Sanger o mediante secuenciaci&#243;n del exoma cl&#237;nico&#44; siguiendo las recomendaciones y gu&#237;as del American College of Medical Genetics and Genomics<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el per&#237;odo de estudio &#40;1970-2013&#41;&#44; hubo sospecha cl&#237;nica de EH en 193 pacientes&#46; Se obtuvo confirmaci&#243;n histol&#243;gica del diagn&#243;stico de EH en 160 pacientes&#46; La ratio var&#243;n&#58;mujer fue de 113&#58;47&#46; La edad al diagn&#243;stico oscil&#243; entre los 0 meses y los 7 a&#241;os&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No encontramos registro de estudios gen&#233;ticos en la mayor&#237;a de los pacientes&#44; probablemente porque no se incluyeron en el protocolo rutinario de diagn&#243;stico de la EH hasta las &#250;ltimas d&#233;cadas&#46; El primer registro de estudio gen&#233;tico en un paciente correspondi&#243; al a&#241;o 1989&#46; Se identific&#243; a 25 pacientes con estudio gen&#233;tico&#44; detect&#225;ndose anomal&#237;as en 21&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 17 casos &#40;80&#44;95&#37;&#41; las variantes correspondieron a mutaciones en el protooncog&#233;n <span class="elsevierStyleItalic">RET&#44;</span> una de ellas benigna &#40;2608-24 G&#62;A&#59; 4&#44;76&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; y en un paciente se detect&#243; una mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PHOX2B</span> &#40;4&#44;76&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; Dos pacientes ten&#237;an trastornos gen&#233;ticos&#58; uno&#44; trisom&#237;a 21 &#40;4&#44;76&#37;&#41;&#44; y el otro&#44; trisom&#237;a 22 &#40;4&#44;76&#37;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 17 pacientes con mutaciones en el protooncog&#233;n <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>&#44; 13 ten&#237;an mutaciones descritas previamente en la literatura m&#233;dica&#46; Dos pacientes ten&#237;an una combinaci&#243;n de 2 mutaciones &#40;c&#46;1083C&#62;T&#59;p&#46;R360W y c&#46;215T&#62;C&#59;p&#46;L72P&#41;&#46; Por lo tanto&#44; se detectaron un total de 11 mutaciones distintas en nuestros pacientes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nueve de las 11 mutaciones detectadas &#40;81&#44;82&#37;&#41; estaban registradas en bases de datos como mutaciones patog&#233;nicas o que incrementan el riesgo de desarrollar la enfermedad&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos de las 11 mutaciones &#40;18&#44;18&#37;&#41; &#40;c&#46;367 C&#62;T&#59;p&#46;L123F y c&#46;215T&#62;C&#59;p&#46;L72P&#41; no hab&#237;an sido descritas previamente en la literatura o registradas en bases de datos gen&#233;ticas&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Hallazgos cl&#237;nicos en pacientes con mutaciones nuevas y en el paciente con la mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PHOX2B</span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Paciente 1 &#40;c&#46;367C&#62;T&#59;p&#46;L123F&#41;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ni&#241;o nacido pret&#233;rmino fruto de embarazo gemelar dicori&#243;nico y biamni&#243;tico&#46; Adem&#225;s de los s&#237;ntomas digestivos&#44; el paciente ten&#237;a m&#250;ltiples comunicaciones interauriculares de peque&#241;o tama&#241;o&#44; que se cerraron espont&#225;neamente antes de alcanzar los 4 a&#241;os de edad&#46; No hab&#237;a otros antecedentes de inter&#233;s&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de nacer&#44; el paciente hab&#237;a desarrollado distensi&#243;n abdominal&#44; v&#243;mitos y estre&#241;imiento&#46; A los 5 d&#237;as&#44; recibi&#243; diagn&#243;stico de perforaci&#243;n cecal&#44; que se trat&#243; con una hemicolectom&#237;a derecha con ileostom&#237;a distal seguida de reconstrucci&#243;n con anastomosis ileoc&#243;lica a los 7 meses de edad&#46; Tras la cirug&#237;a&#44; el paciente sufri&#243; varios episodios de obstrucci&#243;n intestinal&#44; manejados m&#233;dicamente en un principio hasta que se realiz&#243; biopsia para evaluar la obstrucci&#243;n recurrente&#46; Los hallazgos de la biopsia fueron compatibles con EH en las muestras de recto&#44; colon sigmoide&#44; colon descendente y &#225;ngulo espl&#233;nico &#40;ausencia de neuronas en el plexo mient&#233;rico&#44; aunque sin hiperplasia de las neuronas colin&#233;rgicas&#41;&#44; confirm&#225;ndose el diagn&#243;stico de EH de segmento largo&#46; Con base en estos hallazgos&#44; se practic&#243; una colostom&#237;a&#46; El estudio gen&#233;tico revel&#243; una mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">RET</span> &#40;c&#46;367C&#62;T&#59;p&#46;L123F&#41;&#46; En consecuencia&#44; se extendi&#243; el estudio a los familiares de primer grado&#46; Se detect&#243; la misma mutaci&#243;n en el padre y el abuelo del paciente&#44; ambos asintom&#225;ticos&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un a&#241;o despu&#233;s&#44; el paciente present&#243; estre&#241;imiento en la colostom&#237;a&#46; Se recogieron biopsias adicionales confirm&#225;ndose la ausencia de neuronas y se practic&#243; una nueva colostom&#237;a 14 cm proximal a la anterior&#44; conectando con una porci&#243;n sana del colon&#46; A los 3 a&#241;os de edad&#44; el paciente fue referido a nuestro centro y fue sometido a cirug&#237;a electiva mediante el procedimiento de Swenson&#44; realiz&#225;ndose una ileostom&#237;a protectora que se cerr&#243; 6 meses despu&#233;s&#46; Durante el seguimiento ambulatorio se detect&#243; estenosis de la anastomosis leve&#44; confirmada mediante colonoscopia&#44; tratada con &#233;xito mediante dilataciones&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de las precauciones mencionadas&#44; el paciente sufri&#243; un episodio grave de enterocolitis a los 4 a&#241;os de edad&#46; El manejo fue conservador&#44; y el paciente se fue de alta con estimulaci&#243;n rectal e irrigaci&#243;n diarias&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente el paciente tiene 7 a&#241;os&#44; va al colegio y presenta el nivel de desarrollo propio de su edad&#46; Su desarrollo f&#237;sico es adecuado&#46; Ha adquirido control de esf&#237;nteres y defeca a diario&#44; aunque a&#250;n se somete a un enema cada semana para prevenir posibles episodios de enterocolitis&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Paciente 2 &#40;c&#46;215T&#62;C&#59;p&#46;L72&#41;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ni&#241;a nacida a t&#233;rmino &#40;37 semanas&#41; con peso adecuado para la edad gestacional &#40;2&#46;950<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#41; en parto sin complicaciones&#46; Aparte de la EH&#44; ten&#237;a antecedentes de foramen oval permeable&#46; A las 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de vida la paciente present&#243; signos y s&#237;ntomas de obstrucci&#243;n intestinal &#40;distensi&#243;n abdominal&#44; v&#243;mitos biliosos y retraso en la evacuaci&#243;n del meconio&#41;&#46; La obstrucci&#243;n se resolvi&#243; con la evacuaci&#243;n del meconio 36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h despu&#233;s&#46; En los meses siguientes&#44; la paciente present&#243; falta de apetito y malnutrici&#243;n&#44; a pesar de eliminar heces normales&#46; A los 5 meses de edad present&#243; fiebre&#44; distensi&#243;n abdominal y rechazo del alimento&#46; La radiograf&#237;a abdominal revel&#243; neumoperitoneo y dilataci&#243;n de las asas intestinales&#46; La paciente requiri&#243; intervenci&#243;n quir&#250;rgica&#44; practic&#225;ndose una ileostom&#237;a&#46; Durante el procedimiento se detect&#243; y cerr&#243; una perforaci&#243;n cecal&#46; Tambi&#233;n se obtuvieron muestras para biopsia del recto&#44; el colon sigmoide&#44; descendente&#44; transverso y ascendente&#44; ciego e &#237;leon&#44; encontr&#225;ndose caracter&#237;sticas compatibles con la EH en todas&#44; lo que confirm&#243; enfermedad de segmento largo&#46; Tambi&#233;n se obtuvieron muestras del resto del intestino delgado&#44; cuya histolog&#237;a result&#243; ser normal&#46; El estudio gen&#233;tico detect&#243; una mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">RET</span> &#40;c&#46;215T&#62;C&#59;p&#46;L72&#41;&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los 22 meses de edad&#44; la paciente fue sometida a cirug&#237;a programada de descenso abdominoperineal con t&#233;cnica de Swenson&#44; practic&#225;ndose una nueva ileostom&#237;a que fue cerrada 5 meses despu&#233;s&#46; En los meses que siguieron a la operaci&#243;n la paciente tuvo episodios ocasionales de v&#243;mitos y una ingesta insuficiente debida a intolerancia oral y una ganancia de peso inadecuada&#44; y requiri&#243; nutrici&#243;n enteral continua nocturna en los meses que siguieron&#46; En la evaluaci&#243;n m&#225;s reciente&#44; la paciente ten&#237;a 14 a&#241;os y presentaba un nivel de desarrollo adecuado para su edad&#46; Debido a su dificultad para tolerar la nutrici&#243;n oral&#44; contin&#250;a bajo seguimiento por el equipo de rehabilitaci&#243;n nutricional&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hermana menor de esta paciente ten&#237;a la misma mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>&#44; heredada de la madre&#46; El estudio gen&#233;tico en el padre no detect&#243; anomal&#237;as&#46; Naci&#243; a t&#233;rmino y evacu&#243; el meconio a las 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de vida&#44; y no ten&#237;a antecedentes de inter&#233;s&#46; Present&#243; a las 28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de vida v&#243;mitos biliosos y rechazo del alimento&#46; Fue sometida a una laparotom&#237;a exploradora&#44; en la que se obtuvieron muestras de biopsia&#44; diagnostic&#225;ndose EH de segmento largo&#44; en este caso limitada al colon descendente&#46; Esta paciente fue tratada con cirug&#237;a electiva&#44; con la misma t&#233;cnica de descenso abdominoperineal&#44; a los 15 meses&#46; La ileostom&#237;a se cerr&#243; 4 meses despu&#233;s&#46; Tras la cirug&#237;a&#44; la paciente desarroll&#243; una eventraci&#243;n supraumbilical en la l&#237;nea media por encima de la cicatriz de la laparotom&#237;a&#44; que no caus&#243; complicaciones y se corrigi&#243; mediante cirug&#237;a a los 3 a&#241;os de edad&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la cirug&#237;a&#44; el problema principal en esta paciente ha sido la baja ganancia de peso&#44; como ocurri&#243; con su hermana&#46; Tambi&#233;n ha tenido 2 episodios de enterocolitis&#44; presentando fiebre&#44; v&#243;mitos&#44; dolor abdominal y estre&#241;imiento&#46; Ambos episodios se manejaron con tratamiento conservador&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; la ni&#241;a tiene 8 a&#241;os&#44; presenta un control adecuado de las deposiciones y contin&#250;a bajo seguimiento ambulatorio&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Paciente con mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PHOX2B</span> &#40;c&#46;367C&#62;T&#59;p&#46;L123F&#41;</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ni&#241;o nacido a t&#233;rmino con un peso adecuado para la edad gestacional&#44; fruto de un embarazo sin complicaciones&#46; Aparte de EH&#44; el paciente ten&#237;a antecedentes relevantes de nefrolitiasis en el lado derecho&#44; con hidronefrosis secundaria&#44; s&#237;ndrome de hipoventilaci&#243;n central cong&#233;nita &#40;hipoventilaci&#243;n nocturna&#41; y alergia a la prote&#237;na de la leche de vaca&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los 12 d&#237;as de vida el paciente present&#243; distensi&#243;n abdominal&#44; n&#225;useas y v&#243;mitos&#46; Se realiz&#243; diagn&#243;stico de obstrucci&#243;n intestinal completa&#44; requiriendo laparotom&#237;a urgente con realizaci&#243;n de colostom&#237;a a nivel del &#225;ngulo hep&#225;tico&#46; No hubo complicaciones en el postoperatorio inmediato y el paciente fue dado de alta con la colostom&#237;a&#46; Durante el per&#237;odo neonatal se sospech&#243; s&#237;ndrome de hipoventilaci&#243;n central cong&#233;nita&#44; lo que motiv&#243; la realizaci&#243;n de estudio gen&#233;tico&#46; Este detect&#243; una mutaci&#243;n en heterocigosis en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PHOX2B</span>&#46; El paciente fue diagnosticado de s&#237;ndrome de hipoventilaci&#243;n central cong&#233;nita y manejado con ventilaci&#243;n mec&#225;nica domiciliaria invasiva mediante traqueostom&#237;a&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los 5 meses de vida&#44; el paciente reingres&#243; con otro episodio caracterizado por signos y s&#237;ntomas de obstrucci&#243;n intestinal&#44; con hallazgos en las pruebas de imagen que evidenciaban la presencia de v&#243;lvulo g&#225;strico &#40;m&#225;s adelante se determin&#243; que su causa fue la formaci&#243;n de adherencias tras la cirug&#237;a&#41;&#46; El paciente fue sometido a gastropexia y&#44; al sospecharse la EH&#44; se obtuvieron muestras para biopsia durante la intervenci&#243;n&#46; El estudio histol&#243;gico revel&#243; aganglionismo en el plexo mient&#233;rico e hiperplasia leve de neuronas colin&#233;rgicas en las muestras obtenidas del recto y el colon sigmoide&#46; En este momento se program&#243; la realizaci&#243;n de un descenso transanal&#46; Se realiz&#243; una primera intervenci&#243;n cuando el paciente ten&#237;a 11 meses&#44; pero fue necesaria otra operaci&#243;n&#44; ya que las muestras de biopsia del colon restante tras la primera resultaron ser agangli&#243;nicas&#46; Al poco tiempo de la segunda operaci&#243;n se cerr&#243; la colostom&#237;a&#46; Un mes despu&#233;s&#44; el paciente present&#243; cl&#237;nica compatible con nefrolitiasis en el lado izquierdo&#44; tratada mediante litotricia&#46; Las pruebas de imagen evidenciaron hidronefrosis&#44; actualmente resuelta&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En meses posteriores&#44; el paciente requiri&#243; m&#250;ltiples dilataciones rectales por estenosis de la anastomosis&#44; momento en que fue referido a nuestro centro&#46; Present&#243; importante dermatitis perianal y perineal&#44; que oblig&#243; a una ileostom&#237;a temporal&#46; El curso de la enfermedad tambi&#233;n se vio complicado por la malnutrici&#243;n cr&#243;nica &#40;probablemente consecuencia de la asociaci&#243;n de EH&#44; alergia a la prote&#237;na de la leche de vaca y s&#237;ndrome de hipoventilaci&#243;n central cong&#233;nita&#41;&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente el paciente tiene 9 a&#241;os&#46; Recibe irrigaciones rectales diarias&#44; y ocasionalmente realiza deposiciones espont&#225;neas&#46; Requiri&#243; nutrici&#243;n enteral nocturna de apoyo de forma temporal pero en los &#250;ltimos a&#241;os toma la mayor parte de su ingesta por v&#237;a oral&#46; Se le diagnostic&#243; de retraso cognitivo y del habla&#44; con mucha mejor&#237;a desde que no requiere tantos ingresos hospitalarios&#46;</p></span></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Discusi&#243;n</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta serie hist&#243;rica de 1970 a 2013 muestra el progreso en el conocimiento de las mutaciones gen&#233;ticas asociadas a la EH y sus implicaciones cl&#237;nicas&#44; que ha permitido mejorar el consejo prenatal y el uso de t&#233;cnicas diagn&#243;sticas y profil&#225;cticas en los familiares de los afectados&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen <span class="elsevierStyleItalic">RET&#44;</span> situado en el cromosoma 10q11&#44; es el gen involucrado con mayor frecuencia en la EH&#44; como se ha descrito en la literatura m&#233;dica y observado en nuestro estudio&#46; Es un receptor que regula la actividad de factores de crecimiento sobre las neuronas intestinales&#46; Por lo tanto&#44; es el primer gen que deber&#237;a incluirse en el estudio gen&#233;tico tras diagnosticarse la EH&#46; En nuestra serie&#44; las mutaciones en este gen fueron el hallazgo m&#225;s frecuente en el estudio gen&#233;tico</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen <span class="elsevierStyleItalic">PHOX2B</span>&#44; localizado en el cromosoma 4&#44; codifica un factor de transcripci&#243;n expresado en las c&#233;lulas de la cresta neural que puede interferir en la expresi&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>&#46; En la presente serie&#44; 4 de los 160 pacientes &#40;2&#44;5&#37;&#41; ten&#237;an s&#237;ndrome de Ondine&#46; Solo se realiz&#243; estudio gen&#233;tico en 2 de ellos&#46; En otro&#44; solo se analiz&#243; el gen <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>&#44; en el que no se encontraron alteraciones&#46; En el caso restante&#44; se analiz&#243; el gen <span class="elsevierStyleItalic">PHOX2B</span>&#44; en el que se detect&#243; anormalidad&#46; Por lo tanto&#44; la prevalencia de mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PHOX2B</span> en la serie global fue del 0&#44;63&#37;&#44; en comparaci&#243;n al 5&#37; descrito en la literatura m&#233;dica&#46; Esto subraya la necesidad de incluir otros genes aparte del <span class="elsevierStyleItalic">RET</span> en el estudio gen&#233;tico cuando se sospecha un s&#237;ndrome cl&#237;nico o enfermedad asociada&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La importancia del estudio gen&#233;tico en la evaluaci&#243;n de la EH radica en sus implicaciones terap&#233;uticas y pron&#243;sticas&#44; no solo en caso de EH aislada&#44; sino tambi&#233;n en enfermedades asociadas&#46; La implicaci&#243;n terap&#233;utica y pron&#243;stica m&#225;s importante es que las mutaciones en ciertas regiones del gen <span class="elsevierStyleItalic">RET</span> se asocian al s&#237;ndrome MEN2A o MEN2B<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#44; asociados a un riesgo mayor de carcinoma medular de tiroides&#44; hiperplasia de las gl&#225;ndulas paratiroides y feocromocitoma&#46; En consecuencia&#44; dado el mayor riesgo de desarrollar carcinoma medular de tiroides&#44; los pacientes que tienen estas mutaciones han de ser sometidos a una tiroidectom&#237;a profil&#225;ctica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Conocer la localizaci&#243;n de la mutaci&#243;n es sumamente importante a efectos de tomar las medidas profil&#225;cticas apropiadas&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio gen&#233;tico del gen <span class="elsevierStyleItalic">RET</span> en la EH beneficia no solo a los pacientes&#44; sino tambi&#233;n a sus familiares&#46; Cuando se detecta una mutaci&#243;n&#44; la extensi&#243;n del estudio a los familiares de primer grado puede revelar la presencia de mutaciones previamente ignoradas en individuos asintom&#225;ticos que podr&#237;an ser susceptibles de tiroidectom&#237;a profil&#225;ctica y seguimiento especializado&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La descripci&#243;n de las mutaciones asociadas a la EH&#44; como las detectadas en el presente estudio&#44; tiene una doble implicaci&#243;n&#46; En primer lugar&#44; una implicaci&#243;n cl&#237;nica directa&#58; es necesario conocer las mutaciones asociadas a la EH para que al detectarse en otros pacientes los cl&#237;nicos sepan que son causantes de la enfermedad y no un hallazgo casual&#44; y tambi&#233;n conocer la localizaci&#243;n exacta de la mutaci&#243;n en el gen&#44; lo que permite determinar si esta se asocia a otras enfermedades o s&#237;ndromes&#46; En segundo lugar&#44; un conocimiento mayor de las bases gen&#233;ticas de la EH podr&#237;a contribuir al esclarecimiento de la patogenia de la enfermedad en el futuro&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal limitaci&#243;n del estudio es el escaso n&#250;mero de pacientes sometidos a estudio gen&#233;tico en esta serie&#44; lo que redujo la cantidad de datos gen&#233;ticos relevantes documentados en los registros cl&#237;nicos&#46; De los 160 pacientes con diagn&#243;stico confirmado de EH&#44; tan solo 21 ten&#237;an resultados gen&#233;ticos positivos registrados en su historial&#46; No obstante&#44; el estudio evidenci&#243; una conciencia creciente de la importancia del estudio gen&#233;tico a lo largo del tiempo&#44; realiz&#225;ndose un n&#250;mero creciente de pruebas susceptibles de revisi&#243;n y descripci&#243;n en nuestro art&#237;culo&#44; incluyendo aquellas que llevaron a la detecci&#243;n de 2 mutaciones nuevas&#46; Todo ello apunta a una oportunidad de mejora mediante la inclusi&#243;n rutinaria de pruebas gen&#233;ticas en el protocolo de diagn&#243;stico de pacientes con EH&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conflicto de intereses</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Vol. 93. Núm. 4.
Páginas 222-227 (octubre 2020)
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16807
Vol. 93. Núm. 4.
Páginas 222-227 (octubre 2020)
ORIGINAL
Open Access
Nuevas mutaciones asociadas a la enfermedad de Hirschsprung
New mutations associated with Hirschsprung disease
Visitas
16807
Marta Lorente-Rosa,b,
Autor para correspondencia
martalorenteros@gmail.com

Autor para correspondencia.
, Ane Miren Andrésa,b,c, Alba Sánchez-Galána,b,c, Cinthia Amiñosod, Sixto Garcíaa,b,d, Pablo Lapunzinaa,b,d, Jesús Solera Garcíaa,b,d
a Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
b Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España
c Departamento de Cirugía Pediátrica, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
d Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), IdiPAZ-CIBERER- Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, ISCIII, Madrid, España
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Tabla 1. Resultados del estudio genético del gen RET
Resumen
Introducción

La enfermedad de Hirschsprung está causada por un defecto de la migración celular desde la cresta neural hasta el tracto gastrointestinal, resultando en la ausencia de neuronas en el plexo mientérico. Mutaciones en varios genes han sido asociadas a la enfermedad de Hirschsprung, la mayoría afectando a la vía del protooncogén RET. El objetivo de este estudio es la descripción de mutaciones tanto descritas como nuevas asociadas a la enfermedad de Hirschsprung, así como sus implicaciones pronósticas.

Material y métodos

Análisis retrospectivo de pacientes con enfermedad de Hirschsprung y resultados genéticos positivos desde 1970 hasta 2013.

Resultados

En la serie global, 21 pacientes tenían resultados genéticos positivos, 17 de ellos afectando la vía del protooncogén RET. Dos de las mutaciones son nuevas y no han sido previamente descritas en la literatura médica.

Conclusiones

El protooncogén RET es el principal gen asociado a la enfermedad de Hirschsprung. Todavía hay múltiples mutaciones desconocidas relacionadas con la patogenia de la enfermedad. El estudio genético del gen RET debe formar parte del estudio diagnóstico de todos los pacientes con enfermedad de Hirschsprung, así como de sus familiares de primer grado en caso de que las mutaciones estén asociadas a los síndromes MEN2A y MEN2B.

Palabras clave:
Hirschsprung
RET
Mutaciones
Abstract
Introduction

Hirschsprung disease is caused by an impairment in cell migration from the neural crest to the gastrointestinal tract, resulting in an absence of neurons in the myenteric plexus. Many mutations in several genes have been associated to Hirschsprung disease; most of them affecting the RET proto-oncogen pathway. The purpose of this study is the description of novel and known mutations in genes associated to Hirschsprung disease and their prognostic implications.

Material and methods

Retrospective analysis of patients with Hirschsprung disease and positive genetic studies evaluated from 1970 to 2013.

Results

We found 21 positive genetic studies in the global series, 17 of them involving the RET proto-oncogene. Two of the mutations are novel and they have not been reported in the medical literature.

Conclusions

The RET protooncogene is the main gene associated with Hirschsprung disease. There are still multiple unknown mutations related to the pathogenesis of the disease. The study of this gene must be part of the work-up of all patients with Hirschsprung disease, as well as their first degree relatives if the mutation is associated with MEN2A and MEN2B syndromes.

Keywords:
Hirschsprung
RET
Mutations
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Introducción

La enfermedad de Hirschsprung (EH) está causada por un defecto de la migración celular desde la cresta neural hasta el tracto gastrointestinal, resultando en la ausencia de neuronas en el plexo mientérico1,2. La incidencia global de la EH es de aproximadamente un caso por 5.000 recién nacidos3, y es mayor en la población asiática, seguida de la afroamericana y la europea. En aproximadamente el 80% de los pacientes la enfermedad se manifiesta en la forma de segmento corto (o rectosigmoidea). En el 15% de los afectados, el aganglionismo se extiende proximalmente, resultando en la forma de segmento largo. En el 5% restante el defecto se extiende a la totalidad del colon4. Se dan, asimismo, casos poco frecuentes en los que la afectación alcanza el intestino delgado. El cuadro normalmente comienza con dismotilidad intestinal, manifestándose con obstrucción intestinal, distensión, estreñimiento o ausencia de eliminación de meconio. El diagnóstico se confirma mediante estudio histológico y se basa en la presencia o ausencia de células ganglionares en el plexo mientérico. El tratamiento es quirúrgico y consiste en la resección del segmento afectado, seguido de descenso endorrectal del colon gangliónico y anastomosis terminoterminal5,6.

Se han descrito varias mutaciones genéticas asociadas a la EH7. La identificación de causas genéticas es más frecuente en casos de enfermedad de segmento largo en comparación con los de segmento corto8,9. En múltiples familias con EH se han identificado mutaciones en el gen del receptor transmembrana de la tirosina-cinasa (RET), una región que actualmente se conoce como un locus de susceptibilidad para la EH1 (MIM 142623). Se han identificado otros loci asociados a la EH aislada. Por ejemplo, la EH2 (MIM 600155) se asocia a mutaciones en el gen EDNRB, localizado en el cromosoma 13q22; la EH3 (MIM 613711), a mutaciones en el gen GDNF, localizado en el cromosoma 5p13; la EH4 (MIM 613712), a mutaciones en el gen EDN3, en el 20q13; la EH5 (MIM 600156) se asocia a mutaciones localizadas en el 9q31; la EH6 (MIM 606874), a mutaciones en el 3p21; la EH7 (MIM 606875), a mutaciones en el 19q12; la EH8 (MIM 608462), a mutaciones en el 16q23, y la EH9 (MIM 611644), a mutaciones en el 4q31-q32. Por otro lado, hay pacientes en los que la EH se manifiesta en el contexto de un síndrome10, como por ejemplo el síndrome de Bardet-Biedl, el síndrome de Down11, el síndrome de Fryns, el síndrome de Goldberg-Shprintzen, el síndrome de hipoventilación central congénita12, la displasia intestinal neuronal tipo B, el síndrome de Mowat-Wilson13, el síndrome MEN2A, el síndrome MEN2B14, la neurofibromatosis tipo 1, el síndrome de Pitt-Hopkins, el síndrome de Smith-Lemli-Opitz o el síndrome de Waardenburg tipo 4. Por añadidura, en aproximadamente el 18% de los pacientes, la EH se asocia a malformaciones congénitas15, en su mayoría cardiopatías (tales como comunicación interauricular, comunicación interventricular, ductus arterioso, tetralogía de Fallot), malformaciones gastrointestinales16 (malrotación intestinal, ano imperforado, divertículo de Meckel, fístula anorrectal), malformaciones genitourinarias17 (criptorquidia, hernia inguinal, hipospadias, malformación renal, fístula uretral) y malformaciones del sistema nervioso central (discapacidad intelectual, malformación de Dandy-Walker, microcefalia).

El estudio tenía por objetivo describir las mutaciones encontradas en pacientes con EH seguidos en un hospital terciario objeto de estudio genético completo, establecer si habían sido descritas previamente y considerar la relevancia clínica y las implicaciones pronósticas del estudio genético en el manejo de la EH18.

Métodos

Análisis retrospectivo de las historias clínicas de pacientes con EH diagnosticados entre 1970 y 2013. Se incluyó a pacientes con confirmación histológica de la enfermedad, es decir, en los que se evidenció la ausencia de células ganglionares en el plexo mientérico en la biopsia rectal. La hiperplasia de fibras nerviosas colinérgicas, el incremento en la actividad de la acetilcolinesterasa en la muscularis mucosae o la inmunorreactividad reducida a la calretinina en la lámina propia se consideraron hallazgos histológicos que apoyaban el diagnóstico pero no eran confirmatorios.

El estudio se realizó en conformidad con los principios éticos de la Declaración de Helsinki (revisión de Tokio, octubre 2004) y con las regulaciones concernientes a la confidencialidad de los pacientes. Se obtuvo la aprobación del Comité Ético del hospital antes de comenzar el estudio, así como el consentimiento informado de los padres de los 3 pacientes incluidos en el análisis.

El estudio se centró en aquellos pacientes cuyas historias clínicas contenían resultados genéticos positivos registrados en la historia clínica. Se recogieron datos clínicos y epidemiológicos y se compararon con los resultados del estudio genético, con énfasis en las mutaciones nuevas.

Se compararon las mutaciones detectadas en los pacientes con las descritas en la literatura médica y en las siguientes bases de datos de genética: Domain Mapping of Disease Mutations (DMDM), BioMuta 2.0, UniProt, COSMIC, Clinical Variants (ClinVar), Leiden Open source Variation Database (LOVD) y Exome Aggregation Consortium (EXAC)

Los métodos empleados en el estudio genético variaron durante el período de estudio. De 1970 a 2007, la única prueba realizada fue el cariotipo. Entre 2007 y 2011, se introdujeron el array de hibridación genómica comparada y el análisis del gen RET. A partir de 2011 se han analizado otros genes (en caso de sospecha), directamente mediante la secuenciación de Sanger o mediante paneles para la detección de enfermedades mendelianas (secuenciación del genoma clínico).

Se realizaron análisis genéticos de ADN en muestras de linfocitos de sangre periférica mediante la amplificación por reacción en cadena de la polimerasa en cadena y posterior secuenciación de las regiones codificantes y las uniones intrón-exón del gen RET. El análisis de las secuencias codificantes y las uniones intrón-exón del gen RET (NM_020975.4) se llevó a cabo mediante secuenciación directa. Se diseñaron cebadores con ayuda de las aplicaciones de software Primer 3 v0.4.0 (http://bioinfo.ut.ee/primer3-0.4.0/) y SNPCheck V3 (https://secure.ngrl.org.uk/SNPCheck/snpcheck.htm). Los productos de la reacción en cadena de la polimerasa se secuenciaron con el BigDye Terminator Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems; Foster City, California, EE. UU.) en un secuenciador ABI3730XL (Applied Biosystems; Foster City, California, EE. UU.). La conservación, la predicción de patogenicidad in silico y el análisis de frecuencia en población de control (Exome Aggregation Consortium) de las variantes de RET identificadas se realizó con el software Alamut V2.6-1 (Interactive Biosoftware; Ruan, Francia) y MutPred (http://mutpred.mutdb.org/). También consultamos la base de datos de mutaciones en el gen RET19 para comprobar si alguna de las variantes detectadas había sido descrita previamente, lo que apoyaría su papel en la patogenia de la EH.

El estudio de reordenamientos genéticos se realizó mediante cariotipo y/o array de hibridación genómica comparada. El gen paired-like homeobox 2b (PHOX2B) se analizó mediante secuenciación de Sanger o mediante secuenciación del exoma clínico, siguiendo las recomendaciones y guías del American College of Medical Genetics and Genomics20.

Resultados

En el período de estudio (1970-2013), hubo sospecha clínica de EH en 193 pacientes. Se obtuvo confirmación histológica del diagnóstico de EH en 160 pacientes. La ratio varón:mujer fue de 113:47. La edad al diagnóstico osciló entre los 0 meses y los 7 años.

No encontramos registro de estudios genéticos en la mayoría de los pacientes, probablemente porque no se incluyeron en el protocolo rutinario de diagnóstico de la EH hasta las últimas décadas. El primer registro de estudio genético en un paciente correspondió al año 1989. Se identificó a 25 pacientes con estudio genético, detectándose anomalías en 21.

En 17 casos (80,95%) las variantes correspondieron a mutaciones en el protooncogén RET, una de ellas benigna (2608-24 G>A; 4,76%)21, y en un paciente se detectó una mutación en el gen PHOX2B (4,76%)22,23. Dos pacientes tenían trastornos genéticos: uno, trisomía 21 (4,76%), y el otro, trisomía 22 (4,76%) (fig. 1).

Figura 1.

Resultados del estudio genético.

(0.03MB).

De los 17 pacientes con mutaciones en el protooncogén RET, 13 tenían mutaciones descritas previamente en la literatura médica. Dos pacientes tenían una combinación de 2 mutaciones (c.1083C>T;p.R360W y c.215T>C;p.L72P). Por lo tanto, se detectaron un total de 11 mutaciones distintas en nuestros pacientes (tabla 1).

Tabla 1.

Resultados del estudio genético del gen RET

Secuencia de la mutación  Descripción 
c.988C>T;p.R330N  Asociación con EH descrita en la literatura 
c.107A>G;p.Y36C  Asociación con EH descrita en la literatura 
c.1083C>T;p.R360W  Asociación con EH descrita en la literatura 
c.428 C>G;pA143G  Asociación con EH descrita en la literatura 
987dupT;pF329FfsX24  Asociación con EH descrita en la literatura 
c.1252C>T;p.R418X  Asociación con EH descrita en la literatura 
c.1859G>A;p.C620Y  Asociación con EH descrita en la literatura 
G>A;p.D300N  Asociación con EH descrita en la literatura 
c.1831T>G;p.C611G  Asociación con EH descrita en la literatura 
c.215T>C;p.L72P  No descrita previamente en la literatura 
c.367C>T; p.L123F  No descrita previamente en la literatura 

Nueve de las 11 mutaciones detectadas (81,82%) estaban registradas en bases de datos como mutaciones patogénicas o que incrementan el riesgo de desarrollar la enfermedad.

Dos de las 11 mutaciones (18,18%) (c.367 C>T;p.L123F y c.215T>C;p.L72P) no habían sido descritas previamente en la literatura o registradas en bases de datos genéticas.

Hallazgos clínicos en pacientes con mutaciones nuevas y en el paciente con la mutación en el gen PHOX2BPaciente 1 (c.367C>T;p.L123F)

Niño nacido pretérmino fruto de embarazo gemelar dicoriónico y biamniótico. Además de los síntomas digestivos, el paciente tenía múltiples comunicaciones interauriculares de pequeño tamaño, que se cerraron espontáneamente antes de alcanzar los 4 años de edad. No había otros antecedentes de interés.

A las 24h de nacer, el paciente había desarrollado distensión abdominal, vómitos y estreñimiento. A los 5 días, recibió diagnóstico de perforación cecal, que se trató con una hemicolectomía derecha con ileostomía distal seguida de reconstrucción con anastomosis ileocólica a los 7 meses de edad. Tras la cirugía, el paciente sufrió varios episodios de obstrucción intestinal, manejados médicamente en un principio hasta que se realizó biopsia para evaluar la obstrucción recurrente. Los hallazgos de la biopsia fueron compatibles con EH en las muestras de recto, colon sigmoide, colon descendente y ángulo esplénico (ausencia de neuronas en el plexo mientérico, aunque sin hiperplasia de las neuronas colinérgicas), confirmándose el diagnóstico de EH de segmento largo. Con base en estos hallazgos, se practicó una colostomía. El estudio genético reveló una mutación en el gen RET (c.367C>T;p.L123F). En consecuencia, se extendió el estudio a los familiares de primer grado. Se detectó la misma mutación en el padre y el abuelo del paciente, ambos asintomáticos.

Un año después, el paciente presentó estreñimiento en la colostomía. Se recogieron biopsias adicionales confirmándose la ausencia de neuronas y se practicó una nueva colostomía 14 cm proximal a la anterior, conectando con una porción sana del colon. A los 3 años de edad, el paciente fue referido a nuestro centro y fue sometido a cirugía electiva mediante el procedimiento de Swenson, realizándose una ileostomía protectora que se cerró 6 meses después. Durante el seguimiento ambulatorio se detectó estenosis de la anastomosis leve, confirmada mediante colonoscopia, tratada con éxito mediante dilataciones.

A pesar de las precauciones mencionadas, el paciente sufrió un episodio grave de enterocolitis a los 4 años de edad. El manejo fue conservador, y el paciente se fue de alta con estimulación rectal e irrigación diarias.

Actualmente el paciente tiene 7 años, va al colegio y presenta el nivel de desarrollo propio de su edad. Su desarrollo físico es adecuado. Ha adquirido control de esfínteres y defeca a diario, aunque aún se somete a un enema cada semana para prevenir posibles episodios de enterocolitis.

Paciente 2 (c.215T>C;p.L72)

Niña nacida a término (37 semanas) con peso adecuado para la edad gestacional (2.950g) en parto sin complicaciones. Aparte de la EH, tenía antecedentes de foramen oval permeable. A las 48h de vida la paciente presentó signos y síntomas de obstrucción intestinal (distensión abdominal, vómitos biliosos y retraso en la evacuación del meconio). La obstrucción se resolvió con la evacuación del meconio 36h después. En los meses siguientes, la paciente presentó falta de apetito y malnutrición, a pesar de eliminar heces normales. A los 5 meses de edad presentó fiebre, distensión abdominal y rechazo del alimento. La radiografía abdominal reveló neumoperitoneo y dilatación de las asas intestinales. La paciente requirió intervención quirúrgica, practicándose una ileostomía. Durante el procedimiento se detectó y cerró una perforación cecal. También se obtuvieron muestras para biopsia del recto, el colon sigmoide, descendente, transverso y ascendente, ciego e íleon, encontrándose características compatibles con la EH en todas, lo que confirmó enfermedad de segmento largo. También se obtuvieron muestras del resto del intestino delgado, cuya histología resultó ser normal. El estudio genético detectó una mutación en el gen RET (c.215T>C;p.L72).

A los 22 meses de edad, la paciente fue sometida a cirugía programada de descenso abdominoperineal con técnica de Swenson, practicándose una nueva ileostomía que fue cerrada 5 meses después. En los meses que siguieron a la operación la paciente tuvo episodios ocasionales de vómitos y una ingesta insuficiente debida a intolerancia oral y una ganancia de peso inadecuada, y requirió nutrición enteral continua nocturna en los meses que siguieron. En la evaluación más reciente, la paciente tenía 14 años y presentaba un nivel de desarrollo adecuado para su edad. Debido a su dificultad para tolerar la nutrición oral, continúa bajo seguimiento por el equipo de rehabilitación nutricional.

La hermana menor de esta paciente tenía la misma mutación en el gen RET, heredada de la madre. El estudio genético en el padre no detectó anomalías. Nació a término y evacuó el meconio a las 8h de vida, y no tenía antecedentes de interés. Presentó a las 28h de vida vómitos biliosos y rechazo del alimento. Fue sometida a una laparotomía exploradora, en la que se obtuvieron muestras de biopsia, diagnosticándose EH de segmento largo, en este caso limitada al colon descendente. Esta paciente fue tratada con cirugía electiva, con la misma técnica de descenso abdominoperineal, a los 15 meses. La ileostomía se cerró 4 meses después. Tras la cirugía, la paciente desarrolló una eventración supraumbilical en la línea media por encima de la cicatriz de la laparotomía, que no causó complicaciones y se corrigió mediante cirugía a los 3 años de edad.

Tras la cirugía, el problema principal en esta paciente ha sido la baja ganancia de peso, como ocurrió con su hermana. También ha tenido 2 episodios de enterocolitis, presentando fiebre, vómitos, dolor abdominal y estreñimiento. Ambos episodios se manejaron con tratamiento conservador.

Actualmente, la niña tiene 8 años, presenta un control adecuado de las deposiciones y continúa bajo seguimiento ambulatorio.

Paciente con mutación en el gen PHOX2B (c.367C>T;p.L123F)

Niño nacido a término con un peso adecuado para la edad gestacional, fruto de un embarazo sin complicaciones. Aparte de EH, el paciente tenía antecedentes relevantes de nefrolitiasis en el lado derecho, con hidronefrosis secundaria, síndrome de hipoventilación central congénita (hipoventilación nocturna) y alergia a la proteína de la leche de vaca.

A los 12 días de vida el paciente presentó distensión abdominal, náuseas y vómitos. Se realizó diagnóstico de obstrucción intestinal completa, requiriendo laparotomía urgente con realización de colostomía a nivel del ángulo hepático. No hubo complicaciones en el postoperatorio inmediato y el paciente fue dado de alta con la colostomía. Durante el período neonatal se sospechó síndrome de hipoventilación central congénita, lo que motivó la realización de estudio genético. Este detectó una mutación en heterocigosis en el gen PHOX2B. El paciente fue diagnosticado de síndrome de hipoventilación central congénita y manejado con ventilación mecánica domiciliaria invasiva mediante traqueostomía.

A los 5 meses de vida, el paciente reingresó con otro episodio caracterizado por signos y síntomas de obstrucción intestinal, con hallazgos en las pruebas de imagen que evidenciaban la presencia de vólvulo gástrico (más adelante se determinó que su causa fue la formación de adherencias tras la cirugía). El paciente fue sometido a gastropexia y, al sospecharse la EH, se obtuvieron muestras para biopsia durante la intervención. El estudio histológico reveló aganglionismo en el plexo mientérico e hiperplasia leve de neuronas colinérgicas en las muestras obtenidas del recto y el colon sigmoide. En este momento se programó la realización de un descenso transanal. Se realizó una primera intervención cuando el paciente tenía 11 meses, pero fue necesaria otra operación, ya que las muestras de biopsia del colon restante tras la primera resultaron ser agangliónicas. Al poco tiempo de la segunda operación se cerró la colostomía. Un mes después, el paciente presentó clínica compatible con nefrolitiasis en el lado izquierdo, tratada mediante litotricia. Las pruebas de imagen evidenciaron hidronefrosis, actualmente resuelta.

En meses posteriores, el paciente requirió múltiples dilataciones rectales por estenosis de la anastomosis, momento en que fue referido a nuestro centro. Presentó importante dermatitis perianal y perineal, que obligó a una ileostomía temporal. El curso de la enfermedad también se vio complicado por la malnutrición crónica (probablemente consecuencia de la asociación de EH, alergia a la proteína de la leche de vaca y síndrome de hipoventilación central congénita).

Actualmente el paciente tiene 9 años. Recibe irrigaciones rectales diarias, y ocasionalmente realiza deposiciones espontáneas. Requirió nutrición enteral nocturna de apoyo de forma temporal pero en los últimos años toma la mayor parte de su ingesta por vía oral. Se le diagnosticó de retraso cognitivo y del habla, con mucha mejoría desde que no requiere tantos ingresos hospitalarios.

Discusión

Esta serie histórica de 1970 a 2013 muestra el progreso en el conocimiento de las mutaciones genéticas asociadas a la EH y sus implicaciones clínicas, que ha permitido mejorar el consejo prenatal y el uso de técnicas diagnósticas y profilácticas en los familiares de los afectados.

El gen RET, situado en el cromosoma 10q11, es el gen involucrado con mayor frecuencia en la EH, como se ha descrito en la literatura médica y observado en nuestro estudio. Es un receptor que regula la actividad de factores de crecimiento sobre las neuronas intestinales. Por lo tanto, es el primer gen que debería incluirse en el estudio genético tras diagnosticarse la EH. En nuestra serie, las mutaciones en este gen fueron el hallazgo más frecuente en el estudio genético

El gen PHOX2B, localizado en el cromosoma 4, codifica un factor de transcripción expresado en las células de la cresta neural que puede interferir en la expresión del gen RET. En la presente serie, 4 de los 160 pacientes (2,5%) tenían síndrome de Ondine. Solo se realizó estudio genético en 2 de ellos. En otro, solo se analizó el gen RET, en el que no se encontraron alteraciones. En el caso restante, se analizó el gen PHOX2B, en el que se detectó anormalidad. Por lo tanto, la prevalencia de mutaciones en el gen PHOX2B en la serie global fue del 0,63%, en comparación al 5% descrito en la literatura médica. Esto subraya la necesidad de incluir otros genes aparte del RET en el estudio genético cuando se sospecha un síndrome clínico o enfermedad asociada.

La importancia del estudio genético en la evaluación de la EH radica en sus implicaciones terapéuticas y pronósticas, no solo en caso de EH aislada, sino también en enfermedades asociadas. La implicación terapéutica y pronóstica más importante es que las mutaciones en ciertas regiones del gen RET se asocian al síndrome MEN2A o MEN2B24,25, asociados a un riesgo mayor de carcinoma medular de tiroides, hiperplasia de las glándulas paratiroides y feocromocitoma. En consecuencia, dado el mayor riesgo de desarrollar carcinoma medular de tiroides, los pacientes que tienen estas mutaciones han de ser sometidos a una tiroidectomía profiláctica26. Conocer la localización de la mutación es sumamente importante a efectos de tomar las medidas profilácticas apropiadas.

El estudio genético del gen RET en la EH beneficia no solo a los pacientes, sino también a sus familiares. Cuando se detecta una mutación, la extensión del estudio a los familiares de primer grado puede revelar la presencia de mutaciones previamente ignoradas en individuos asintomáticos que podrían ser susceptibles de tiroidectomía profiláctica y seguimiento especializado.

La descripción de las mutaciones asociadas a la EH, como las detectadas en el presente estudio, tiene una doble implicación. En primer lugar, una implicación clínica directa: es necesario conocer las mutaciones asociadas a la EH para que al detectarse en otros pacientes los clínicos sepan que son causantes de la enfermedad y no un hallazgo casual, y también conocer la localización exacta de la mutación en el gen, lo que permite determinar si esta se asocia a otras enfermedades o síndromes. En segundo lugar, un conocimiento mayor de las bases genéticas de la EH podría contribuir al esclarecimiento de la patogenia de la enfermedad en el futuro.

La principal limitación del estudio es el escaso número de pacientes sometidos a estudio genético en esta serie, lo que redujo la cantidad de datos genéticos relevantes documentados en los registros clínicos. De los 160 pacientes con diagnóstico confirmado de EH, tan solo 21 tenían resultados genéticos positivos registrados en su historial. No obstante, el estudio evidenció una conciencia creciente de la importancia del estudio genético a lo largo del tiempo, realizándose un número creciente de pruebas susceptibles de revisión y descripción en nuestro artículo, incluyendo aquellas que llevaron a la detección de 2 mutaciones nuevas. Todo ello apunta a una oportunidad de mejora mediante la inclusión rutinaria de pruebas genéticas en el protocolo de diagnóstico de pacientes con EH.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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