La utilización conjunta de meropenem —u otros antibióticos de la familia de los carbapenemes— y de ácido valproico no es una situación infrecuente en las unidades de cuidados intensivos donde a menudo pacientes con afección neurológica de base presentan infecciones respiratorias o sepsis que no responden a otros antibióticos. Aunque la interacción entre meropenem y ácido valproico se ha comunicado en numerosas ocasiones en los últimos años1–13, consideramos que aún no está suficientemente explicitada en el prospecto o la ficha técnica de ambos productos14–16 —únicamente en la ficha técnica del valproico se recomienda controlar las concentraciones plasmáticas en caso de utilización conjunta— y aún no es suficientemente conocida por los médicos pediatras, lo que puede ocasionar importantes descompensaciones de la enfermedad epiléptica de los pacientes, incluso en forma de status con riesgo vital, por lo que estimamos necesario recordarla.
Comunicamos el caso de una lactante de 2 meses de vida ingresada en la unidad de cuidados intensivos pediátricos afecta de encefalopatía hipóxico-isquémica perinatal severa con tetraparesia espástica, retraso del desarrollo severo y epilepsia de inicio precoz en la época neonatal con espasmos y crisis parciales y trazado electroencefalográfico de tipo burst-suppression que había costado mucho llegar a controlar parcialmente. Para ello había precisado tratamiento con fenobarbital, diazepam y ácido valproico con dificultad para mantener valores estables de este último dadas las interacciones con otros fármacos. Finalmente, se logró un control casi completo de sus crisis con una mejoría notable de su trazado electroencefalográfico con monoterapia con valproico a 50mg/kg/día vía oral, con lo que se consiguió unas concentraciones plasmáticas de 47μg/ml. Con motivo de una infección respiratoria nosocomial fue necesario recurrir al tratamiento antibiótico con meropenem; 48 horas después de iniciado dicho tratamiento se observó la reaparición de las crisis y una caída del valproico plasmático a valores de 0,7μg/ml. Dada la imposibilidad de cambiar el tratamiento antibiótico, se sustituyó el tratamiento antiepiléptico con valproico por fenobarbital, con lo que se consiguió en unos días el control parcial de las crisis.
La utilización conjunta de meropenem y valproico puede causar una rápida caída, en las primeras 24-48h, del valproico plasmático a cifras muy bajas o indetectables seguida, en caso de retirada del meropenem, de recuperación de los valores plasmáticos terapéuticos de valproico en un tiempo variable que puede extenderse hasta 3 semanas3,4. El mecanismo de esta interacción no es bien conocido, aunque diferentes trabajos con animales apuntan a que podría ocurrir a diferentes niveles17–19. En el intestino, la absorción del valproico podría verse inhibida por la inhibición del transportador intestinal, pero también por defecto de la betaglucuronidasa normalmente proporcionada por bacterias entéricas eliminadas por el antibiótico, con la consiguiente disminución del valproico procedente de la hidrólisis del conjugado valproico-glucurónido en la circulación enterohepática. A nivel hepático, se postula tres diferentes mecanismos. En primer lugar, el carbapenem produciría la disminución del ácido uridindifosfato-glucurodinático (UDPGA), cofactor necesario para la glucuronidación del valproico por la UDP-glucuronosiltransferasa (UGT). En segundo lugar, el carbapenem podría activar directamente la UGT. En tercer lugar, inhibiría también en el hígado la betaglucuronidasa. A nivel sanguíneo, la inhibición de los transportadores Mrp4 por carbapenem causaría el desplazamiento del valproico de los eritrocitos al plasma. A nivel renal, por último, la excreción estaría acrecentada por aumento del valproico-glucurónido.
Es importante que los médicos pediatras, y especialmente aquellos a cargo de una unidad de cuidados intensivos, conozcan esta interacción, ya que actualmente la mayoría de los autores no estiman suficiente la monitorización de las concentraciones plasmáticas de valproico, sino que aconsejan evitar el uso simultáneo de ambos fármacos y recomiendan si es posible, recurrir a otros antibióticos para el tratamiento de las infecciones en pacientes con crisis epilépticas en tratamiento con valproico con buen control o, si esto no es posible, programar adecuadamente el cambio a otro tratamiento anticonvulsivo.
