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Vol. 95. Núm. 2.
Páginas 116-118 (Agosto 2021)
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Cartas científicas
DOI: 10.1016/j.anpedi.2020.05.016
Open Access
Lipofuscinosis neuronal ceroidea y síndrome de Bardet-Biedl en paciente con retinosis pigmentaria
Neuronal ceroid lipofuscinosis and Bardet-Biedl syndrome in patient with retinitis pigmentosa
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José D. Santotoribioa,
Autor para correspondencia
jdsantotoribioc@gmail.com

Autor para correspondencia.
, Esperanza Lepe Balsalobrea, Irene Alonso Pérezb, Andrea Campo Barasoainb, Hada C. Machera
a Servicio de Bioquímica Clínica, Laboratorio de Diagnóstico Molecular, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
b Servicio de Pediatría, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España
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Tabla 1. Principales genes asociados a las enfermedades lisosomales
Tabla 2. Mutaciones familiares encontradas en el gen CLN5
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La retinosis pigmentaria es una de las principales causas de discapacidad visual infantil, se caracteriza por una degeneración óptica progresiva que conduce a una disfunción visual grave bilateral. Puede ser causada por diversas afecciones oculares y/o sistémicas, entre las que destacan el síndrome de Bardet-Biedl (SBB) y la lipofuscinosis neuronal ceroidea (LNC)1,2.

El SBB y la LNC son enfermedades hereditarias autosómicas recesivas, caracterizadas por un fenotipo de degeneración retiniana bilateral. Además, el SBB se manifiesta por retraso mental, hipogonadismo, obesidad, alteraciones renales, paraparesia espástica y dismorfia en extremidades; y la LNC por encefalopatía progresiva infantil de inicio precoz (entre los 2 y 11 años) con epilepsia y deterioro de la capacidad mental y motora3,4.

El diagnóstico de 2 enfermedades genéticas en un mismo paciente presenta una incidencia muy baja, siendo la consanguinidad el factor principal de riesgo5.

Se expone un caso de un niño con padres no consanguíneos y un hermano mayor sanos. Presentó polidactilia al nacer, dedo completo que salía de la primera falange del 5.° dedo del pie izquierdo, amputado a los 2 años y alteraciones visuales de inicio precoz. A los 3 años es diagnosticado de retinosis pigmentaria con ceguera completa bilateral y se realiza estudio molecular mediante microarray de genotipado (AsperBiotech®), para cribado de 347 mutaciones de 16 genes (BBS1 a BBS13, PHF6, ALMS1, GNAS1), implicados en la distrofia de retina sindrómica. Los resultados de este análisis mostraron la presencia de la variante c.1169T>G (p.Met390Arg) en homocigosis en el gen BBS1, descrita como mutación patogénica en la base de datos ClinVar (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/). La mutación encontrada, al estar en homocigosis, es causa de enfermedad.

El paciente evoluciona con un retraso psicomotor e intelectual de predominio en el lenguaje. A los 8 años, se aprecia una regresión en tareas motoras habituales acompañada de alteraciones del equilibrio, marcha atáxica y pérdida de fuerza. Coincide en el tiempo con la aparición de crisis atónicas y mioclónicas en el contexto de una epilepsia mioclónica progresiva. Clínicamente se comporta como una enfermedad neurodegenerativa, por lo que se solicita estudio molecular de enfermedades lisosomales.

Se realizó secuenciación masiva en la plataforma S5 (Ion Torrent®) de los principales genes implicados en las enfermedades lisosomales (tabla 1). Los resultados muestran la presencia de las siguientes variantes en heterocigosis en el gen CLN5 asociadas a LNC: cambio c.335G>C (p.Arg112Pro) descrito como mutación patogénica en ClinVar; cambio c.835G>A (p.Asp279Asn) descrito como mutación posiblemente patogénica en ClinVar; y la inserción c.291_292insC (p.Ser98fs) que causa un desplazamiento del marco de lectura o frameshift insertion siendo potencialmente patogénica.

Tabla 1.

Principales genes asociados a las enfermedades lisosomales

Enfermedad lisosomalGenes implicados 
MucolipidosisTipo II (Enfermedad de célula-I)  GNPTAB 
Tipo III (Enfermedad pseudo Hurler)  GNPTG 
Tipo IV  MCOLN1 
MucopolisacaridosisTipo I (Enfermedad de Hurler)  IDUA 
Tipo II (Enfermedad de Hunter)  IDS 
Tipo III (Enfermedad de Sanfilippo)  SGSH (IIIA), NAGLU (IIIB), HGSNAT (IIIC), GNS (IIID), ARSG (IIIE) 
Tipo IV (Enfermedad de Morquio)  GALNS (IVA), GLB1 (IVB) 
Tipo V (Enfermedad de Maroteaux-Lamy)  ARSB 
Tipo VII (Enfermedad de Sly)  GUSB 
Tipo IX (Enfermedad de Natowicz)  HYAL1 
GlucogenosisTipo I (Enfermedad de Von Gierke)  G6PC 
Tipo II (Enfermedad de Pompe)  GAA 
Tipo III (Enfermedad de Cori-Forbes)  AGL 
Tipo IV (Enfermedad de Ardersen)  GBE1 
Tipo V (Enfermedad de McArdle)  PYGM 
Tipo VI  PYGL 
Tipo VII (Enfermedad de Tauri)  PFKM 
Tipo IX  PHKA, PHKG2, PHKB 
EsfingolipidosisEnfermedad de Niemann-Pick  SMPD1, NPC 
Enfermedad de Gaucher  GBA, PSAP 
Enfermedad de Fabry  GLA 
Enfermedad de Krabbe  ARSA 
Enfermedad de Tay-Sachs  HEXA 
Enfermedad de Landing (gangliosidosis 1)  GLB1 
Enfermedad de Sandhoff (gangliosidosis 2)  HEXB 
LipidosisEnfermedad de Wolman  LIPA, LIPB 
LNC infantil  CLN5 
LNC juvenil  TPP1, CLN3, CLN8 
LNC del adulto  CLN6, DNAJC5 

LNC: lipofuscinosis neuronal ceroidea.

La LNC es autosómica recesiva, por lo que las mutaciones en heterocigosis no serían causa suficiente de enfermedad, a no ser que afecten a los 2 alelos, lo que se denomina heterocigosis compuesta. Para demostrar la heterocigosis compuesta es necesario que una de las mutaciones esté presente en el alelo materno y la otra en el paterno, por lo que se realizó estudio genético de sus progenitores. Las mutaciones c.835G>A (p.Asp279Asn) y c.335G>C (p.Arg112Pro) se encontraron en heterocigosis en la madre y la inserción c.291_292insC (p.Ser98fs) en heterocigosis en el padre. El estudio de sus progenitores confirma la heterocigosis compuesta, al comprobar que las mutaciones detectadas en el gen CLN5 afectan a los 2 alelos del probandus. Las 2 variantes encontradas en heterocigosis en la madre han sido trasmitidas a su hijo, lo que demuestra que ambas mutaciones se encuentran en el mismo alelo y descarta la heterocigosis compuesta en la madre. También se realizó estudio genético a su hermano, encontrándose la inserción c.291_292insC (p.Ser98fs) en heterocigosis (tabla 2).

Tabla 2.

Mutaciones familiares encontradas en el gen CLN5

Mutaciones  Probandus  Padre  Madre  Hermano 
c.335G>C (p.Arg112Pro)  Heterocigosis  Ausente  Heterocigosis  Ausente 
c.835G>A (p.Asp279Asn)  Heterocigosis  Ausente  Heterocigosis  Ausente 
c.291_292insC (p.Ser98fs)  Heterocigosis  Heterocigosis  Ausente  Heterocigosis 

Con estos resultados, se concluye que el paciente diagnosticado de SBB con la mutación c.1169T>G (p.Met390Arg) en homocigosis en el gen BBS1, es además, heterocigoto compuesto de las mutaciones c.335G>C (p.Arg112Pro), c.835G>A (p.Asp279Asn) y c.291_292insC (p.Ser98fs) en el gen CLN5, siendo la causa molecular de la LNC. Su madre, padre y hermano son portadores de alguna de las mutaciones familiares.

La presencia de distrofia retiniana grave de inicio temprano junto con el desarrollo de manifestaciones neurodegenerativas en el paciente, no se ajustaban al diagnóstico de SBB de manera exclusiva, esto derivó en la ampliación del estudio molecular hacia la búsqueda de una segunda enfermedad genética, demostrándose el diagnóstico de la LNC con fenotipos clínicos solapados. La concomitancia del SBB y la LNC en un mismo paciente es un hallazgo excepcional, siendo este caso el primero que se describe en la literatura científica.

Bibliografía
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H. Dan, X. Huang, X. Yiqiao, Y. Shen.
Application of targeted panel sequencing and whole exome sequencing for 76 Chinese families with retinitis pigmentosa.
Mol Genet Genomic Med, 20 (2020), pp. e1131
[2]
R. Coussa, D. Basali, A. Maeda, M. deBenedictis, E. Traboulsi.
Sector retinitis pigmentosa: Report of ten cases and a review of the literature.
Mol Vis, 25 (2019), pp. 869-889
[3]
G. Martos, B. Rodríguez, L. González, L. Pérez, J. Argente.
Síndrome de Bardet-Biedl: aplicación diagnóstica de la secuenciación del exoma.
An Pediatr (Barc), 80 (2014), pp. 100-101
[4]
L. Miranda, W. Delgado, N. Zerpa, J. Chacín, C. Chávez, S. González.
Tripeptidil peptidasa 1 en pacientes con ceroidolipofuscinosis neuronal infantil tardía.
An Pediatr (Barc), 76 (2012), pp. 148-152
[5]
Y. Yang, D.M. Muzny, F. Xia, Z. Niu, R. Person, Y. Ding, et al.
Molecular findings among patients referred for clinical whole-exome sequencing.
JAMA, 312 (2014), pp. 1870-1889
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