Durante el periodo transicional el prematuro puede experimentar una insuficiencia circulatoria transitoria caracterizada por un bajo flujo sistémico (BFS)1,2. El BFS está favorecido por la inmadurez del miocardio del prematuro, además de otros factores como la inflamación (corioamnionitis, sepsis), la hipoxemia o los cambios en la precarga ventricular (insuflación pulmonar, ductus, etc.). Técnicas como la ecocardiografía funcional o la saturación regional de oxígeno permiten detectar alteraciones a nivel del flujo sistémico y cerebral que de otra forma pasarían inadvertidas3-5. Los parámetros clínicos habituales (frecuencia cardiaca, presión arterial, etc.) no son suficientemente sensibles ni específicos para detectar cambios en el flujo sistémico2,5-8. Además, otros indicadores indirectos de perfusión tisular, como el lactato o la diuresis, son de escasa utilidad en el prematuro extremo en el periodo transicional9. El BFS suele ser transitorio y se recupera en las primeras 24-48h aunque no se realice ninguna intervención10. Sin embargo, este periodo de hipoperfusión relativa se ha involucrado en la patogenia del daño neurológico con una relación demostrada entre un flujo en vena cava superior (fVCS) inferior a los 41ml/kg/min y la hemorragia intraventricular (HIV), lesiones isquémicas de sustancia blanca, afectación del desarrollo neurológico a largo plazo y mortalidad1,3,11-15.

Algunas intervenciones, como el retraso del pinzamiento del cordón o el milking, pueden disminuir el riesgo de HIV1,16-19. Se ha propuesto el uso de inotrópicos en la prevención y tratamiento del BFS durante el periodo transicional, sin haberse demostrado efectos claros sobre la mortalidad o el desarrollo a largo plazo. Desafortunadamente, ninguno de los estudios realizados se ha diseñado con la suficiente potencia, por lo que no existe una recomendación en este aspecto20-22.

Existen referencias acerca del uso de ecocardiografía funcional en algunas unidades neonatales en nuestro país, pero se desconoce si la introducción de esta práctica en nuestra labor diaria puede influir en los resultados clínicos23.

El objetivo de este estudio es evaluar el efecto de la aplicación de un protocolo de cribado y tratamiento selectivo del BFS con dobutamina (DB) durante el periodo transicional en la HIV grave y/o muerte en recién nacidos prematuros de bajo peso.

Durante estos primeros 18 meses tras la instauración del protocolo, este se aplicó a 30 pacientes que se parearon con 60 controles. Un caso y 6 controles fueron excluidos por diversas razonas: 3 pacientes (1 caso y 2 controles) se excluyeron de forma prospectiva al haberse diagnosticado de HIV en las primeras 6h de vida, mientras que 4 controles se excluyeron por falta de datos clínicos. Por tanto, completaron el análisis 29 casos y 54 controles.

La EG y el peso en la cohorte completa fueron 27,5 (26,2-29,1) y 990gramos (800-1.180), respectivamente. Las características de los pacientes se comparan en la tabla 1. No hubo diferencias significativas entre los grupos en la mayoría de las variables estudiadas salvo en la administración de sulfato de magnesio prenatal, en la proporción de embarazos por fecundación in vitro y en el número de transfusiones recibidas.

Durante el periodo de aplicación del protocolo ocurrieron 3/29 (10,2%) HIV graves o muerte en comparación con 17/54 (31,5%) en la fase previa (p=0,032). Hubo una tendencia a la reducción en las HIV graves (3/29 [10,3%] vs 11/53 [20,7%], p=0,100) sin diferencias significativas en el global de HIV de cualquier grado. Fallecieron 13 pacientes (3 en la fase del protocolo y 10 en la fase previa). En 3 pacientes (2 casos y 1 control) la causa del fallecimiento fue la adecuación del esfuerzo terapéutico por HIV grave.

Hubo una tendencia lineal a la reducción de la HIV grave y/o muerte coincidiendo con el inicio del protocolo (p=0,071) (fig. 3). No se observó esta tendencia en la incidencia de retinopatía, ductus hemodinámicamente significativo, displasia broncopulmonar moderada-grave y sepsis nosocomial, aunque sí en la incidencia de enterocolitis (p=0,093).

Figura 3.

Evolución de la prevalencia de HIV grave y/o muerte a lo largo del periodo de estudio. La línea de puntos indica el inicio del protocolo de detección y tratamiento del bajo flujo sistémico. El valor de p indica la tendencia lineal en la prueba de χ2.

(0.06MB).

En la regresión logística multivariante el protocolo se asoció a una reducción significativa de la HIV grave y/o muerte (OR: 0,11 [IC95%: 0,01-0,65], p=0,015) tras ajuste por factores de confusión (tabla 2). En el análisis de ponderación por la probabilidad inversa de tratamiento se generó una muestra con un balance adecuado de todas las covariables introducidas (rango de las diferencias estandarizadas: −8,6% a +8%). En la muestra ponderada el protocolo de BFS se asoció a una reducción de la HIV grave y/o muerte (OR: 0,23 [IC95%: 0,09-0,56]; p=0,001).

El coeficiente de correlación intraclase entre los ecografistas para la medición de la VmáxAPP fue 0,992 (IC95%: 0,988-0,996, p<0,001). Durante la aplicación del protocolo se evalúo el flujo sistémico mediante la VmáxAPP en todos los pacientes y en 15 y 9 casos se evaluó además el fVCS y el fAPP, respectivamente. La figura 4 muestra la correlación lineal entre la VmáxAPP y el fVCS.

Figura 4.

Correlación lineal entre los valores de la VmáxAPP y el fVCS en los 15 pacientes con medidas simultáneas de ambos parámetros. Se indica el valor del coeficiente de Pearson y el valor de p.

(0.06MB).

En la fase post-protocolo, 10/29 (34,5%) niños fueron diagnosticados de BFS a una mediana de 4h de vida (rango: 2-10) y tratados con DB a una dosis inicial de 6 (5-10) μg/kg/min (tabla 3). Estos pacientes no difirieron en EG, peso al nacimiento, Apgar a los 5min, desarrollo de síndrome de distrés respiratorio (SDR) o días de ventilación mecánica respecto a los que no recibieron DB; en cambio, presentaron una puntuación CRIB a las 12h significativamente mayor (7 [4-9,2] vs 1 [1-5], p=0,03). Tras el inicio de la DB se produjo un aumento significativo del flujo sistémico (VmáxAPP pre-DB 0,40m/s [0,32-0,42] vs post-DB 0,60m/s [0,53-0,60], p=0,018]. Ningún paciente tratado con DB tuvo una HIV grave o falleció. Por el contrario, 3 pacientes en el grupo no tratado con DB tuvo una HIV grave. La VmáxAPP en estos pacientes osciló entre 0,47 y 0,53m/s comparado con una mediana 0,60m/s (rango: 0,52-0,80) en los que no sangraron. En los pacientes no tratados con DB solo se evaluó la evolución del flujo sistémico por ecocardiografía funcional en 10 pacientes (dato no disponible en los 3 pacientes con HIV grave).

En este estudio hemos evaluado los resultados durante los primeros 18meses de la aplicación de un protocolo de cribado del BFS con ecocardiografía funcional y tratamiento selectivo con DB. Hemos observado una reducción en la ocurrencia de HIV grave y/o muerte sin haber detectado efectos adversos.

El patrón de referencia en el diagnóstico del BFS es la medición del flujo en vena cava superior por ecocardiografía4,34,35. Sin embargo esta medición es técnicamente compleja, por lo que puede ser difícil de implementar en la práctica clínica. La principal fuente de errores está en la medición del diámetro de la vena cava, ya que este valor debe elevarse al cuadrado para obtener el flujo y algunos autores han puesto en duda la validez de este método para la toma de decisiones clínicas31,35-38. Como alternativa, se ha propuesto estimar el flujo sistémico mediante la VmáxAPP. La VmáxAPP es proporcional al gasto pulmonar y se relaciona de forma estrecha con el flujo sistémico durante los primeros días de vida cuando el cortocircuito por el foramen oval es escaso. Es mucho más fácil de obtener que el fVCS, y no precisa realizar cálculos o medir dimensiones que están sujetas a error. Una velocidad inferior a 0,35m/s se corresponde a una situación de bajo flujo en la mayoría de los pacientes, y por debajo de 0,45m/s más de la mitad de los pacientes están en riesgo39.

Pese a la evidencia acumulada de que el BFS se asocia con el daño neurológico y la mortalidad, la prevención y el tratamiento mediante el uso de inotrópicos es controvertida. En 2007 Osborn et al.13 mostraron que el tratamiento con DB es más eficaz para aumentar el flujo sistémico y puede reducir la incidencia de HIV en comparación con la dopamina, mientras que en otro ensayo clínico la milrinona no incrementó eficazmente el flujo sistémico21. Sin embargo, no se ha demostrado una mejoría del pronóstico neurológico a largo plazo con el uso de inotrópicos. Lamentablemente, ningún estudio se ha diseñado con la suficiente potencia como para detectar diferencias en morbimortalidad20. En 2015 Bravo et al.40 realizaron un ensayo clínico exploratorio en el que se asignó a prematuros con BFS (fVCS <41ml/kg/min) a DB (n=16) frente a placebo (n=12). También se incluyó un grupo de 98 prematuros con fVCS normal. Se observó que el BFS se asoció a mayor mortalidad y lesiones isquémicas cerebrales. Hubo un 12% de HIV en el grupo de DB comparado con un 33% en el grupo de placebo. Aunque las diferencias no fueron significativas debido a la falta de potencia estadística, los datos son muy similares a los observados en nuestro estudio. Pensamos que es plausible que un estudio más amplio pueda mostrar diferencias significativas en este importante evento clínico.

Nuestros resultados han sido positivos pero deben ser interpretados en el contexto de las limitaciones de nuestro estudio. En primer lugar se trata de un estudio en un solo centro con controles retrospectivos. Es imposible asegurar que la reducción en la incidencia de HIV grave sea debida únicamente al protocolo de tratamiento del BFS. Otras mejoras en la práctica clínica durante el estudio, así como una mayor atención o cuidado a los pacientes objeto de la intervención (efecto Hawthorne), han podido influir en los resultados. Hemos tratado de minimizar estos sesgos inherentes al diseño seleccionando controles pareados y mediante la evaluación de posibles factores de confusión. No hemos observado diferencias significativas en la mayoría de las características clínicas basales ni en morbilidades entre los grupos, lo cual sugiere que ambas cohortes son comparables. La ocurrencia de otras morbilidades, que podrían indicar una mejora general en los cuidados, no disminuyó durante el periodo de estudio, mientras que sí se observó una tendencia a la reducción de la HIV coincidente con el inicio del protocolo. Finalmente, los modelos de regresión multivariante y ponderación por la probabilidad inversa de tratamiento mostraron una asociación independiente entre el protocolo y la reducción de HIV grave y/o muerte tras el ajuste por factores de confusión.

El diagnóstico de BFS e indicación de DB se basó fundamentalmente en la medición de la VmáxAPP. No existen estudios de validación con el fVCS, considerado el patrón oro para el diagnóstico. No obstante, nosotros hemos observado una buena correlación lineal entre la VmáxAPP y el fVCS, que debe ser confirmada en estudios específicos, además de una excelente concordancia interobservador. Nuestro protocolo no incluyó una monitorización evolutiva del flujo en los pacientes no tratados con DB. De hecho, los tres eventos de HIV se produjeron en el grupo que no recibió DB. Estos niños tenían unos valores iniciales de VmáxAPP entre 0,47 y 0,53m/s, solo discretamente por encima de nuestro punto de corte para la indicación de DB. Nos queda la duda de si estos pacientes pudieron experimentar BFS de forma inadvertida. Por ello, consideramos muy importante la monitorización evolutiva con ecocardiografía funcional, especialmente cuando los valores iniciales se encuentran en valores límite.

Son necesarios estudios prospectivos multicéntricos, idealmente ensayos clínicos con suficiente potencia como para determinar si intervenciones sobre el BFS como la administración de inotrópicos tienen un impacto positivo en la prevención de la HIV y en la evolución neurológica a largo plazo.

En este estudio con controles retrospectivos, la aplicación de un protocolo de detección del BFS y tratamiento selectivo con DB en el periodo transicional se asoció a una reducción en la incidencia de HIV grave y/o muerte en prematuros menores de 30semanas. Debido al diseño del estudio no es posible descartar que otros factores hayan influido en la mejora observada.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.