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renal y mesent&#233;rica<span class="elsevierStyleSup">1-7</span> que provoca&#46; Estos efectos secundarios han motivado la b&#250;squeda de un f&#225;rmaco alternativo para cerrar el DAP&#46; Recientemente se ha desarrollado para administrar por v&#237;a intravenosa otro inhibidor de la ciclooxigenasa&#44; el ibuprofeno&#44; que ha demostrado ser tambi&#233;n eficaz y podr&#237;a tener menores efectos hemodin&#225;micos<span class="elsevierStyleSup">8-13</span>&#46; M&#250;ltiples ensayos cl&#237;nicos han sido publicados comparando la eficacia y la seguridad de ambos f&#225;rmacos&#46; El objetivo del presente trabajo es realizar una revisi&#243;n de la literatura disponible y elaborar un metaan&#225;lisis para determinar si existe alguna ventaja del uso de ibuprofeno frente a indometacina en el cierre del DAP del prematuro&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Material y m&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara">Se han identificado ensayos controlados aleatorios que compararan ibuprofeno con indometacina para el tratamiento del DAP en prematuros mediante la b&#250;squeda sistem&#225;tica en el registro Cochrane de Ensayos Controlados &#40;2006&#41;&#44; MEDLINE &#40;1995-2006&#41;&#44; EMBASE &#40;1980-2006&#41; y res&#250;menes publicados en <span class="elsevierStyleItalic">Pediatric Research</span> &#40;1991-2006&#41;&#46; No se practic&#243; ninguna restricci&#243;n de idioma&#46; Los t&#233;rminos utilizados para la b&#250;squeda fueron &#34;patent ductus arteriosus&#34;&#91;Text Word&#93; OR &#34;ductus arteriosus&#44; patent&#34;&#91;MeSH Terms&#93; OR &#34;ductus arteriosus&#44; patent&#34;&#91;Text Word&#93;&#41; AND &#40;&#34;indomethacin&#34;&#91;MeSH Terms&#93; OR &#34;indomethacin&#34;&#91;Text Word&#93;&#41; AND &#40;&#34;ibuprofen&#34;&#91;MeSH Terms&#93; OR &#34;ibuprofen&#34;&#91;Text Word&#93;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios fueron revisados siguiendo los siguientes criterios de inclusi&#243;n&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 1&#46;</span>Dise&#241;o&#58; ensayos prospectivos&#44; controlados y aleatorios&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 2&#46;</span>Poblaci&#243;n&#58; prematuros por debajo de las 35 semanas de edad gestacional &#40;EG&#41; o neonatos de muy bajo peso al nacimiento &#40;PN&#41; &#40;&#60; 1&#46;500 g&#41;&#44; con DAP hemodin&#225;micamente significativo confirmado mediante ecocardiograf&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 3&#46;</span>Intervenci&#243;n&#58; administraci&#243;n de ibuprofeno intravenoso comparado con indometacina intravenosa como tratamiento del DAP&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 4&#46;</span>Resultados incluidos &#40;al menos uno de los siguientes&#41;&#58; cierre del DAP&#44; mortalidad&#44; necesidad de ligadura quir&#250;rgica&#44; tasa de reaperturas&#44; hemorragia intraventricular &#40;HIV&#41; &#173;distintos grados seg&#250;n la clasificaci&#243;n cl&#225;sica de Papile&#173;&#44; leucomalacia periventricular &#40;LPV&#41;&#44; enterocolitis necrotizante &#40;ECN&#41; &#173;diagnosticada ante la presencia de hallazgos cl&#237;nicos y radiol&#243;gicos compatibles&#173;&#44; hemorragia gastrointestinal&#44; displasia broncopulmonar &#40;DBP&#41; &#173;definida como necesidad de ox&#237;geno suplementario a los 28 d&#237;as de vida o a las 36 semanas de edad posconcepcional&#173;&#44; d&#237;as de ox&#237;geno suplementario&#44; oliguria &#40;diuresis &#60; 1 cc&#47;kg&#47;h&#41;&#44; sepsis&#44; retinopat&#237;a de la prematuridad &#40;ROP&#41; o d&#237;as necesarios para alcanzar nutrici&#243;n enteral completa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La calidad metodol&#243;gica de los estudios elegibles se evalu&#243; de acuerdo con el enmascaramiento de la asignaci&#243;n aleatoria&#44; de la intervenci&#243;n y de la evaluaci&#243;n de los resultados&#59; tambi&#233;n se tuvo en cuenta si el seguimiento fue completo&#46; Para los an&#225;lisis se utiliz&#243; el programa Revman 4&#46;2 de la Biblioteca Cochrane&#46; Se incluyeron el riesgo relativo &#40;RR&#41;&#44; la diferencia de riesgo &#40;DR&#41;&#44; el n&#250;mero necesario que tratar &#40;NNT&#41; o para da&#241;ar &#40;NND&#41; y la diferencia de medias ponderada &#40;DMP&#41;&#44; todos con intervalos de confianza &#40;IC&#41; del 95 &#37;&#46; Se realizaron pruebas de heterogeneidad&#44; incluido el I<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; para evaluar si el agrupamiento de los datos era adecuado&#46; Cuando la heterogeneidad no fue estad&#237;sticamente significativa &#40;p &#62; 0&#44;1&#41; se utiliz&#243; para los metaan&#225;lisis un modelo de efectos fijos&#59; en caso contrario&#44; se realiz&#243; el an&#225;lisis con un modelo de efectos aleatorios&#46; El sesgo de publicaci&#243;n se analiz&#243; con el <span class="elsevierStyleItalic">funnel-plot</span> y el m&#233;todo de regresi&#243;n de Egger&#58; un an&#225;lisis de regresi&#243;n lineal simple entre el valor z de cada estudio &#40;cociente entre el lnRR y su error est&#225;ndar&#41; como variable independiente&#44; frente a la precisi&#243;n de cada estudio&#44; el inverso del error est&#225;ndar&#44; ponderado por el inverso de la varianza&#46; Si la significaci&#243;n de la constante del modelo no era significativa&#44; se exclu&#237;a sesgo de publicaci&#243;n&#46; Este m&#233;todo es una medida de la asimetr&#237;a de la representaci&#243;n en embudo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Descripci&#243;n de los estudios</span></p><p class="elsevierStylePara">Tras realizar la b&#250;squeda sistem&#225;tica se encontraron 51 citas&#44; de las cuales 18 eran ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#46; Dos estudios&#44; no identificados a trav&#233;s de la b&#250;squeda en las bases de datos&#44; fueron recuperados desde las listas de referencias bibliogr&#225;ficas y los res&#250;menes publicados en <span class="elsevierStyleItalic">Pediatric Research</span>&#46; Se analizaron finalmente 20 citas de acuerdo con los criterios de inclusi&#243;n&#46; Nueve estudios fueron excluidos por no cumplir dichos criterios&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#46;</span> no coincid&#237;an las caracter&#237;sticas de la poblaci&#243;n sobre la que se realizaba el estudio&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#46;</span> se analizaban otros resultados diferentes y no los previstos en nuestros criterios de inclusi&#243;n&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">3&#46;</span> la intervenci&#243;n que se realizaba era diferente &#40;administraci&#243;n del f&#225;rmaco de forma profil&#225;ctica y no como tratamiento&#41;&#46; En la figura 1 se representa el gr&#225;fico &#34;de embudo&#34; <span class="elsevierStyleItalic">&#40;funnel-plot&#41;</span> para valorar la presencia de un posible sesgo de publicaci&#243;n&#44; el sesgo de selecci&#243;n m&#225;s importante de un metaan&#225;lisis&#46; La figura no es sim&#233;trica&#44; pero la causa no parece ser el sesgo de publicaci&#243;n&#44; sino el peque&#241;o n&#250;mero de estudios que forman la nube de puntos&#46; Para comprobarlo&#44; se utiliz&#243; el m&#233;todo de Egger&#58; la ordenada en el origen &#40;0&#44;058&#41; no es significativa &#40;IC 95 &#37; incluye el cero&#41;&#44; lo cual sugiere ausencia de sesgo de publicaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v67n04-13110603tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 1&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Gr&#225;fica de embudo para evaluar el sesgo de publicaci&#243;n&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Calidad metodol&#243;gica</span></p><p class="elsevierStylePara">La media de puntuaci&#243;n en calidad metodol&#243;gica de los ensayos incluidos&#44; utilizando la escala de Jadad<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; fue de 2&#44;1 de un m&#225;ximo de puntuaci&#243;n de 5&#44; y se consideraba de alta calidad cuando la valoraci&#243;n fue superior a 2 &#40;36&#44;3 &#37; de los estudios&#41;&#46; Todos los ensayos fueron controlados aleatoriamente&#44; pero no siempre estuvo claro si se ocult&#243; la asignaci&#243;n aleatoria&#46; En todos los estudios los pacientes desconoc&#237;an el f&#225;rmaco administrado por las propias caracter&#237;sticas de la poblaci&#243;n&#46; S&#243;lo en un ensayo los investigadores tambi&#233;n desconoc&#237;an la intervenci&#243;n realizada al administrarse una inyecci&#243;n adicional &#40;f&#225;rmaco activo o placebo&#41; en los mismos puntos temporales&#59; en la mayor&#237;a de estudios no siempre coincidi&#243; el momento de administraci&#243;n de las dosis de ibuprofeno y de indometacina&#44; por lo que se supone que los cuidadores estaban al tanto de la asignaci&#243;n a los grupos&#59; en otros&#44; aunque el intervalo de dosificaci&#243;n coincid&#237;a&#44; no se especifica en el ensayo si la intervenci&#243;n estaba enmascarada o no&#46; En algunos estudios&#44; los encargados de evaluar el cierre del DAP &#40;el ecografista&#41; desconoc&#237;an cu&#225;l hab&#237;a sido el tratamiento recibido &#40;informaci&#243;n recogida de los datos publicados o directamente de los autores&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Descripci&#243;n de los ensayos</span></p><p class="elsevierStylePara">Los 11 ensayos<span class="elsevierStyleSup">10-13&#44;15-21</span> &#40;tabla 1&#41; fueron llevados a cabo entre los a&#241;os 1995 y 2005&#44; en un &#250;nico centro o en varios &#40;m&#225;ximo cinco centros&#41;&#44; todos europeos excepto un ensayo realizado en Taiw&#225;n<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; El n&#250;mero de pacientes reclutado en cada ensayo fue muy variable pero&#44; en general las muestras fueron peque&#241;as&#46; En todos los casos el diagn&#243;stico del DAP se confirm&#243; mediante ecocardiograf&#237;a y&#44; en la mayor&#237;a&#44; los pacientes precisaban soporte ventilatorio en el momento de la intervenci&#243;n&#46; La administraci&#243;n de los f&#225;rmacos se realiz&#243; generalmente en las primeras 96 h de vida&#44; y las pautas de dosificaci&#243;n fueron similares entre los distintos ensayos&#46; En algunos trabajos&#44; si el DAP permanec&#237;a abierto tras esta primera tanda de tratamiento&#44; segu&#237;a siendo significativo y no exist&#237;an contraindicaciones&#44; se administraba una segunda tanda del mismo f&#225;rmaco<span class="elsevierStyleSup">16-18</span> o de indometacina como rescate<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; El objetivo principal de la mayor&#237;a de los estudios fue evaluar la tasa de cierre ductal tras el tratamiento farmacol&#243;gico recibido&#44; excepto cuatro estudios<span class="elsevierStyleSup">10-13</span> que valoraron principalmente los efectos hemodin&#225;micos de las dos intervenciones e informaron secundariamente del cierre del DAP&#46; Otros resultados evaluados de forma secundaria fueron la mortalidad&#44; la necesidad de ligadura quir&#250;rgica&#44; la tasa de reapertura tras el tratamiento farmacol&#243;gico&#44; las complicaciones y la evoluci&#243;n cl&#237;nica &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v67n04-13110603tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v67n04-13110603fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Medida de resultado primaria</span> &#40;fig&#46; 2&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v67n04-13110603tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 2&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> An&#225;lisis de los resultados&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Las tasas de cierre del DAP se dieron a conocer despu&#233;s de una o tres dosis de ibuprofeno o indometacina en la mayor&#237;a de los estudios y &#233;ste es el resultado principal publicado en esta revisi&#243;n sistem&#225;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fracaso del cierre del DAP despu&#233;s de una o tres dosis de ibuprofeno o indometacina</span></p><p class="elsevierStylePara">Todos los estudios<span class="elsevierStyleSup">10-13&#44;15-21</span> &#40;n &#61; 648&#41; informaron este resultado&#46; Ninguno encontr&#243; diferencias estad&#237;sticamente significativas en el fracaso del cierre del DAP ni el metaan&#225;lisis tampoco &#40;RR t&#237;pico&#58; 0&#44;96 &#91;IC 95 &#37;&#58; de 0&#44;74 a 1&#44;26&#93;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Medidas de resultado secundarias</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Mortalidad por todas las causas durante la estancia hospitalaria inicial</span></p><p class="elsevierStylePara">Cuatro estudios<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17&#44;19&#44;20</span> &#40;n &#61; 325&#41; informaron de la mortalidad ocurrida en un momento no especificado durante la estancia hospitalaria y&#44; al igual que el metaan&#225;lisis&#44; ninguno encontr&#243; diferencias estad&#237;sticamente significativas &#40;RR fijo&#58; 0&#44;86 &#91;IC 95 &#37;&#58; de 0&#44;44 a 1&#44;69&#93;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Mortalidad neonatal &#40;primeros 28-30 d&#237;as de vida&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">Un solo estudio<span class="elsevierStyleSup">21</span> &#40;n  &#61; 148&#41; dio este resultado y no hubo diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los grupos &#40;RR&#58; 1&#44;17 &#91;IC 95 &#37;&#58; de 0&#44;41 a 3&#44;31&#93;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Reapertura del DAP</span></p><p class="elsevierStylePara">Se inform&#243; de &#233;l en ocho estudios<span class="elsevierStyleSup">10&#44;12&#44;13&#44;16&#44;18-21</span> &#40;n &#61; 405&#41;&#46; Ninguno encontr&#243; diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los grupos&#59; el metaan&#225;lisis&#44; tampoco &#40;RR fijo&#58; 1&#44;17 &#91;IC 95 &#37;&#58; de 0&#44;51 a 2&#44;70&#93;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Necesidad de cierre quir&#250;rgico del DAP</span></p><p class="elsevierStylePara">Se inform&#243; sobre &#233;l en ocho estudios<span class="elsevierStyleSup">10&#44;12&#44;16-21</span> &#40;n &#61; 563&#41;&#46; Ninguno encontr&#243; diferencias estad&#237;sticamente significativas&#59; el metaan&#225;lisis&#44; tampoco &#40;RR t&#237;pico&#58; 1&#44;06 &#91;IC 95 &#37;&#58; de 0&#44;67 a 1&#44;68&#93;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIV &#40;grados I a IV&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">Tres estudios informaron este resultado<span class="elsevierStyleSup">19-21</span> &#40;n &#61; 251&#41;&#46; Ninguno encontr&#243; diferencias estad&#237;sticamente significativas en la incidencia de HIV&#59; el metaan&#225;lisis&#44; tampoco &#40;RR fijo&#58; 0&#44;68 &#91;IC 95 &#37;&#58; de 0&#44;33 a 1&#44;41&#93;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIV grave &#40;grados III y IV&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">Apareci&#243; en tres estudios<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17&#44;19</span> &#40;n &#61; 285&#41;&#46; No hubo diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los grupos&#44; como en el metaan&#225;lisis &#40;RR&#58; 1&#44;17 &#91;IC 95 &#37;&#58; de 0&#44;53 a 2&#44;57&#93;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> LPV</span></p><p class="elsevierStylePara">Tres estudios informaron sobre este resultado<span class="elsevierStyleSup">17&#44;19&#44;21</span> &#40;n &#61;  386&#41;&#46; Ninguno de ellos encontr&#243; diferencias estad&#237;sticamente significativas en la incidencia de LPV&#46; En el metaan&#225;lisis tampoco las hubo entre los grupos &#40;RR fijo&#58; 1&#44;15 &#91;IC 95 &#37;&#58; de 0&#44;53 a 2&#44;47&#93;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> ECN</span></p><p class="elsevierStylePara">Se inform&#243; de ella en cinco estudios<span class="elsevierStyleSup">16&#44; 17&#44; 19-21</span> &#40;n &#61;  473&#41;&#46; Ninguno encontr&#243; diferencias significativas&#59; y el metaan&#225;lisis&#44; tampoco &#40;RR fijo&#58; 0&#44;60 &#91;IC 95 &#37;&#58; de 0&#44;27 a 1&#44;31&#93;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tiempo hasta alcanzar la alimentaci&#243;n enteral completa &#40;edad posnatal en el momento de lograrla&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">Se inform&#243; sobre &#233;l en tres estudios<span class="elsevierStyleSup">17&#44;19-21</span> &#40;n &#61;  386&#41;&#46; No hubo diferencias significativas entre los grupos ni el metaan&#225;lisis tampoco las encontr&#243; &#40;DMP 1&#44;14 &#91;IC 95 &#37;&#58; de &#173;1&#44;50 a 3&#44;77&#93;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Oliguria</span> &#40;fig&#46; 2&#41;</p><p class="elsevierStylePara">Se inform&#243; de ella en tres estudios<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17&#44;21</span> &#40;n &#61; 370&#41;&#46; Dos de ellos<span class="elsevierStyleSup">17&#44;21</span> encontraron una menor proporci&#243;n de neonatos con oliguria en el grupo de ibuprofeno estad&#237;sticamente significativa&#44; que se confirm&#243; en el metaan&#225;lisis &#40;RR fijo&#58; 0&#44;23 &#91;IC 95 &#37;&#58; de 0&#44;10 a 0&#44;51&#93;&#59; DR&#58; &#173;0&#44;12 &#91;IC 95 &#37;&#58; de &#173;0&#44;18 a &#173;0&#44;06&#93;&#59; NNT&#58; 8 &#91;IC 95 &#37;&#58; 5&#44;17&#93;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> ROP</span></p><p class="elsevierStylePara">Apareci&#243; en dos estudios<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span> &#40;n &#61; 103&#41; y no hubo diferencias significativas entre los grupos ni en el metaan&#225;lisis &#40;RR fijo&#58; 0&#44;72 &#91;IC 95 &#37;&#58; de 0&#44;39 a 1&#44;32&#93;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DBP a los 28 d&#237;as</span> &#40;fig&#46; 2&#41;</p><p class="elsevierStylePara">Tres estudios<span class="elsevierStyleSup">16&#44;20&#44;21</span> &#40;n  &#61; 235&#41; informaron sobre este resultado y ninguno encontr&#243; diferencias significativas&#46; En el metaan&#225;lisis hubo una tendencia a un aumento de la incidencia de DBP a los 28 d&#237;as de vida en el grupo de ibuprofeno comparado con el grupo de indometacina&#44; pero no fue estad&#237;sticamente significativo &#40;RR fijo&#58; 1&#44;32 &#91;IC 95 &#37;&#58; de 0&#44;99 a 1&#44;76&#93;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DBP a las 36 semanas de edad posconcepcional</span></p><p class="elsevierStylePara">Dos estudios<span class="elsevierStyleSup">17&#44;19</span> &#40;n  &#61; 238&#41; informaron de este resultado y no hubo diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los grupos&#46; El metaan&#225;lisis tampoco mostr&#243; diferencias &#40;RR fijo&#58; 1&#44;28 &#91;IC 95 &#37;&#58; de 0&#44;77 a 2&#44;10&#93;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Duraci&#243;n de la asistencia ventiladora</span></p><p class="elsevierStylePara">Cuatro estudios<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17&#44;19&#44;20</span> &#40;n &#61; 325&#41; informaron sobre este resultado y no encontraron una diferencia estad&#237;sticamente significativa&#46; En el metaan&#225;lisis tampoco las hubo &#40;DMP &#173;1&#44;30 d&#237;as &#91;IC 95 &#37;&#58; de &#173;4&#44;31 a 1&#44;72&#93;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> D&#237;as con ox&#237;geno suplementario</span></p><p class="elsevierStylePara">Este resultado se dio como media y desviaci&#243;n est&#225;ndar en tres estudios<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17&#44;20</span> &#40;n  &#61; 262&#41;&#46; En dos de ellos<span class="elsevierStyleSup">17&#44;20</span>&#44; los datos estaban disponibles en el art&#237;culo&#44; y en el tercero<span class="elsevierStyleSup">16</span> se obtuvieron directamente de los autores &#40;datos no publicados&#41;&#46; Ning&#250;n ensayo encontr&#243; un efecto estad&#237;sticamente significativo&#46; En el metaan&#225;lisis no hubo tampoco diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los grupos &#40;DMP 3&#44;14 d&#237;as &#91;IC 95 &#37;&#58; &#173;5&#44;14 a 11&#44;43&#93;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Duraci&#243;n de la hospitalizaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Se inform&#243; sobre ella en dos estudios<span class="elsevierStyleSup">17&#44;19</span> &#40;n &#61; 238&#41; y no hubo diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los grupos&#46; El metaan&#225;lisis tampoco las encontr&#243; &#40;DM &#173;3&#44;52 &#91;IC 95 &#37;&#58; de &#173;9&#44;87 a 2&#44;83&#93;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis de sensibilidad</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fracaso del cierre del DAP despu&#233;s de tres dosis de ibuprofeno o de indometacina</span></p><p class="elsevierStylePara">Se excluyeron los res&#250;menes<span class="elsevierStyleSup">15&#44;18</span>&#44; un estudio que utiliz&#243; una dosis &#250;nica<span class="elsevierStyleSup">11</span> y un estudio que ofrece el resultado del cierre del DAP tras dos tandas de tratamiento<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Siete estudios informaron de este resultado<span class="elsevierStyleSup">10&#44;12&#44;13&#44;17&#44;19-21</span> &#40;n &#61; 492&#41; y no se encontraron diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los dos grupos &#40;RR fijo&#58; 0&#44;90 &#91;IC 95 &#37;&#58; de 0&#44;67 a 1&#44;22&#93;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fracaso del cierre del DAP despu&#233;s de tres dosis de ibuprofeno o de indometacina</span></p><p class="elsevierStylePara">Se excluyeron los estudios con puntuaci&#243;n en la escala de calidad metodol&#243;gica de Jadad0 2&#46; Se realiz&#243; el metaan&#225;lisis con los resultados de cuatro estudios<span class="elsevierStyleSup">11-13&#44;16</span> &#40;n  &#61; 130&#41; y no se encontraron diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los dos grupos &#40;RR fijo&#58; 1&#44;42 &#91;IC 95 &#37;&#58; de 0&#44;73 a 2&#44;77&#93;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de esta revisi&#243;n fue determinar si el ibuprofeno administrado como tratamiento del ductus hemodin&#225;micamente significativo en reci&#233;n nacidos prematuros era igual de efectivo que la indometacina y si ofrec&#237;a alguna ventaja en relaci&#243;n con la evoluci&#243;n cl&#237;nica posterior e incidencia de complicaciones&#46; Con anterioridad ya se han realizado varios metaan&#225;lisis al respecto<span class="elsevierStyleSup">22-24</span>&#44; incluidas dos revisiones de la Biblioteca Cochrane&#44; y todos concluyen que no existen diferencias entre el ibuprofeno y la indometacina en la eficacia de cierre del DAP&#46; En nuestra revisi&#243;n hemos seleccionado nuevos estudios&#44; publicados m&#225;s recientemente y hemos aplicado otros criterios de inclusi&#243;n&#46; No se han incluido los trabajos realizados con ibuprofeno administrado por v&#237;a oral por considerar que las poblaciones seleccionadas y la intervenci&#243;n realizada no son comparables con el resto de estudios en los que el ibuprofeno se administra por v&#237;a intravenosa por las siguientes razones&#58; no constar confirmaci&#243;n ecocardiogr&#225;fica en el diagn&#243;stico del DAP&#59; tener las poblaciones sobre las que se realiza el estudio un peso y edad gestacional medios mayores&#44; o por ser la edad de comienzo del tratamiento tambi&#233;n mayor&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de esta revisi&#243;n nos permiten afirmar que no hay diferencias entre las tasas de cierre de DAP entre ibuprofeno e indometacina con un poder del 99&#44;5 &#37; &#40;asumiendo que una diferencia de tasas de cierre es cl&#237;nicamente importante cuando es superior al 10 &#37;&#44; y si la tasa de fracaso de cierre del DAP con indometacina es un 0&#44;247&#44; para un riesgo alfa de 0&#44;05&#41;&#46; La incidencia de oliguria &#40;&#60; 1 cc&#47;kg&#47;h&#41; fue menor en el grupo de ibuprofeno comparado con el grupo de indometacina y &#233;ste&#44; que fue el &#250;nico hallazgo cl&#237;nico estad&#237;sticamente significativo&#44; favorece al ibuprofeno &#40;RR fijo 0&#44;23 &#91;IC 95 &#37;&#58; de 0&#44;10 a 0&#44;51&#93;&#59; DR &#173;0&#44;12 &#91;IC 95 &#37;&#58; &#173;0&#44;18 a &#173;0&#44;06&#93;&#59; NNT 8 &#91;IC 95 &#37;&#58; 5&#59;17&#93;&#41;&#46; En nuestro an&#225;lisis no se encontraron diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los dos grupos en la incidencia de displasia broncopulmonar&#44; definida como necesidad de ox&#237;geno suplementario a los 28 d&#237;as o a las 36 semanas de edad posconcepcional&#46; Esto supone un cambio con respecto al metaan&#225;lisis del a&#241;o 2005 de la Biblioteca Cochrane<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#44; en el que s&#237; se objetiva una incidencia significativamente mayor de displasia a los 28 d&#237;as de vida en el grupo de ibuprofeno&#46; La diferencia se debe a que en la presente revisi&#243;n se incluyen los datos de otro estudio<span class="elsevierStyleSup">16</span> posterior al trabajo de la Biblioteca Cochrane&#46; De todas formas&#44; el an&#225;lisis se basa en los datos &#250;nicamente de tres estudios y esto hay que tenerlo en cuenta&#44; ya que el tama&#241;o de la muestra puede ser peque&#241;o para detectar una diferencia significativa&#44; y las estimaciones ser imprecisas&#46; As&#237;&#44; si asumimos que una diferencia de tasas de DBP es cl&#237;nicamente importante cuando es superior al 10 &#37;&#44; tomando como tasa de DBP con indometacina la obtenida en la presente revisi&#243;n &#40;0&#44;38&#41;&#44; para un riesgo alfa de 0&#44;05&#44; con los datos disponibles s&#243;lo tenemos un poder del 56 &#37; para afirmar que no hay diferencias entre las tasas de DBP de ambos f&#225;rmacos&#46; Por ello&#44; no podemos afirmar ni tampoco negar que la diferencia de DBP entre ibuprofeno e indometacina no sea estad&#237;sticamente significativa&#46; Se necesitar&#237;a mayor tama&#241;o muestral para definirse mejor en este aspecto&#58; aproximadamente un total de 400 ni&#241;os para obtener un poder del 80 &#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hay que rese&#241;ar tambi&#233;n que no se ha observado una heterogeneidad estad&#237;sticamente significativa entre los estudios para todos los resultados&#44; y en la mayor&#237;a de ellos la I<span class="elsevierStyleSup">2</span> es del 0 &#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En ninguno de los pacientes de los ensayos incluidos se produjeron episodios de hipoxemia sugestivos de hipertensi&#243;n pulmonar tras la administraci&#243;n del ibuprofeno como se describe en dos trabajos previos<span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#46; La causa de esta complicaci&#243;n se desconoce y se ha relacionado con la precocidad en la administraci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; que impidi&#243; la disminuci&#243;n normal de la resistencia vascular pulmonar&#44; la acidificaci&#243;n de la soluci&#243;n de ibuprofeno administrada &#40;IBU-tris-hydroxyamino-methane&#41;&#44; lo que caus&#243; precipitaci&#243;n y microembolismo en los pulmones&#44; o tambi&#233;n a un efecto espec&#237;fico del ibuprofeno&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No se han podido incluir en el metaan&#225;lisis los resultados sobre los efectos de ambos tratamientos sobre el flujo y el volumen sangu&#237;neo cerebrales debido a la variaci&#243;n en los puntos temporales de recogida de los datos y a las diferencias en las t&#233;cnicas utilizadas&#44; aunque dichos estudios<span class="elsevierStyleSup">10-12</span> concluyen que el ibuprofeno causa significativamente menos efectos sobre la perfusi&#243;n y oxigenaci&#243;n cerebral que la indometacina&#46; Tampoco se han incluido los datos de un &#250;nico estudio<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; que analiza los efectos de ambos f&#225;rmacos sobre la perfusi&#243;n renal y mesent&#233;rica mediante medici&#243;n de las velocidades del flujo sangu&#237;neo&#46; Dicho ensayo encuentra que el tratamiento con indometacina&#44; y no con ibuprofeno&#44; reduce significativamente la velocidad del flujo sangu&#237;neo mesent&#233;rico y renal a los 30 min de su administraci&#243;n y&#44; aunque aumenta con posterioridad&#44; ya no vuelve a los valores que presentaba antes del tratamiento despu&#233;s de esperar 120 min&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No fue posible encontrar datos sobre el seguimiento a largo plazo&#44; lo cual ser&#237;a muy interesante para pr&#243;ximas revisiones ya que experimentalmente se ha observado que la indometacina reduce el flujo sangu&#237;neo cerebral en un reci&#233;n nacido prematuro con DAP<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; que el ibuprofeno tiene menor efecto sobre la perfusi&#243;n y la oxigenaci&#243;n cerebral<span class="elsevierStyleSup">10-12</span> y&#44; en estudios animales&#44; el ibuprofeno ha mostrado efectos neuroprotectores<span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span>&#44; con los beneficios que eso podr&#237;a tener sobre el neurodesarrollo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tras esta revisi&#243;n se puede concluir que el ibuprofeno es igual de eficaz que la indometacina en el cierre del DAP&#46; Esta afirmaci&#243;n tiene un poder estad&#237;stico muy elevado &#40;99&#44;5 &#37;&#41;&#44; lo que har&#237;a innecesario seguir estudiando este resultado desde este punto de vista en el futuro&#46; No se encontraron diferencias significativas en la incidencia de complicaciones entre ambos f&#225;rmacos&#44; excepto una reducci&#243;n del riesgo de oliguria con el ibuprofeno&#46; No se confirma en este metaan&#225;lisis un mayor riesgo de displasia broncopulmonar en el grupo de ibuprofeno ni aparecen nuevos casos que relacionen la administraci&#243;n de este f&#225;rmaco con la aparici&#243;n de hipertensi&#243;n pulmonar&#46; A partir de la informaci&#243;n actualmente disponible&#44; el ibuprofeno es igual de efectivo que la indometacina con menores efectos secundarios renales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen todav&#237;a ciertos puntos en los que deben producirse aportaciones en el futuro con la realizaci&#243;n de nuevos estudios en los que se haga seguimiento neurol&#243;gico a largo plazo &#40;al menos hasta los 18 meses y&#44; si fuera posible&#44; hasta la edad escolar&#41; y se aclaren los efectos sobre la evoluci&#243;n pulmonar&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia&#58;</span> Dra&#46; A&#46; Gimeno Navarro&#46;<br></br> Servicio de Neonatolog&#237;a &#40;1&#46;&#170; planta edificio H&#46; Maternal&#41;&#46;<br></br> Hospital Universitario La Fe&#46;<br></br> Avda&#46; Campanar&#44; 21&#46; 46009 Valencia&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;annagim&#64;terra&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> annagim&#64;terra&#46;es</a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recibido en febrero de 2007&#46;<br></br> Aceptado para su publicaci&#243;n en septiembre de 2007&#46;</p>"
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Vol. 67. Núm. 4.
Páginas 309-318 (octubre 2007)
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Ibuprofeno frente a indometacina para el tratamiento de la persistencia del conducto arterioso del prematuro: revisión sistemática y metaanálisis
Ibuprofen versus indomethacin in the preterm persistent patent ductu sarteriosus therapy: review and meta-analysis
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A. Gimeno Navarroa, V. Modesto Alapontb, F. Morcillo Sopenaa, C. Fernández Gilinoa, I. Izquierdo Maciána, A. Gutiérrez Lasoa
a Servicio de Neonatología. Hospital Universitario Infantil La Fe. Valencia. España.
b Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos. Hospital Universitario Infantil La Fe. Valencia. España.
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Figura 1. Gráfica de embudo para evaluar el sesgo de publicación.
TABLA 1. Descripción metodológica de los estudios incluidos
TABLA 2. Resultados de los estudios incluidos
Figura 2. Análisis de los resultados.
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Introducción El ductus arterioso persistente (DAP) es una patología frecuente en el recién nacido prematuro cuyo tratamiento tradicional ha sido la indometacina. Recientemente, el ibuprofeno ha mostrado ser eficaz en su cierre con menores efectos hemodinámicos. El objetivo de este trabajo es revisar la literatura disponible para determinar si existe alguna ventaja entre ambos fármacos en el tratamiento del DAP. Material y métodos Se incluyeron 11 ensayos que compararon ibuprofeno con indometacina en el tratamiento del DAP confirmado ecográficamente en prematuros de menos de 35 semanas o de menos de 1.500 g de peso al nacimiento. Se realizó un metaanálisis de los resultados aportados por los distintos estudios. Resultados Ningún estudio encontró diferencias significativas en el fracaso del cierre del DAP entre ambos fármacos, ni el metaanálisis tampoco (riesgo relativo [RR]: 0,96; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,74 a 1,26], con un poder de 0,995). No hubo diferencias en la frecuencia de reaperturas ni de ligaduras quirúrgicas. Las complicaciones fueron similares, excepto una incidencia significativamente menor de oliguria en los tratados con ibuprofeno (RR: 0,23; IC 95 %: de 0,10 a 0,51). No se encontraron diferencias en la evolución respiratoria (RR de displasia broncopulmonar a los 28 días de 1,32; IC 95 %: de 0,99 a 1,76). Conclusiones En nuestra revisión, el ibuprofeno fue igual de eficaz que la indometacina en el cierre del DAP. No hubo diferencias en la incidencia de complicaciones excepto menores problemas renales con el ibuprofeno. No se confirma un mayor riesgo de displasia broncopulmonar en el grupo de ibuprofeno, aunque se necesitan más estudios al respecto.
Palabras clave:
Conducto arterioso persistente
Ductus arterioso persistente
Indometacina
Ibuprofeno
Metaanálisis
Revisión
Introduction Persistent patent ductus arteriosus (PDA) is a common pathology in the preterm whose traditional treatment has been indomethacin. Recently, ibuprofen has shown its effectiveness in closing the PDA with less hemodynamic effects. The objective of this paper is to review the current literature in order to determine if there is any benefit of ibuprofen versus indomethacin in the PDA therapy. Material and methods Eleven trials comparing intravenous ibuprofen versus indomethacin in the treatment of PDA confirmed by echocardiography in < 35 weeks preterm or < 1,500 g birth weight were included. A meta-analysis of the trials data was performed. Results No trial show statistically significant differences in the failure of closing PDA, neither the meta-analysis (RR 0.96 [CI 95 %: 0.74-1.26], with a power of 0.995). No differences were found in the rate of reopening and surgical ligation. Complications were similar, except for a significant lower incidence of oliguria in the ibuprofen group (RR 0.23 [CI 95 %: 0.10-0.51]). There were no differences in the respiratory outcomes (RR of bronchopulmonary dysplasia (BPD) at 28 days 1.32 [CI 95 %: 0.99-1.76]). Conclusions In our revision ibuprofen was as effective as indomethacin in closing PDA. No significant differences were found in the incidence of complications except for less renal impairment with ibuprofen. A higher risk of BPD in the ibuprofen group is not confirmed, although more studies are needed.
Keywords:
Patent ductus arteriosus
Ductus arteriosus, patent
Indomethacin
Ibuprofen
Meta-analysis
Review
Texto completo

Introducción

El ductus arterioso es una estructura fetal que comunica la arteria pulmonar con la aorta y que tras el nacimiento habitualmente se cierra. Sin embargo, en determinadas ocasiones, sobre todo en los recién nacidos prematuros con patología respiratoria, permanece abierto; es a lo que se denomina ductus arterioso persistente (DAP), y se puede producir a través de él un cortocircuito de izquierda a derecha significativo que incrementa el riesgo de hemorragia intraventricular (HIV), enterocolitis necrotizante (ECN) y displasia broncopulmonar (DBP) en este grupo de pacientes. Por todo ello está indicado intentar el cierre del DAP. El fármaco utilizado tradicionalmente para su cierre ha sido la indometacina; sin embargo, su administración se ha asociado a complicaciones debidas a la disminución en la perfusión cerebral, renal y mesentérica1-7 que provoca. Estos efectos secundarios han motivado la búsqueda de un fármaco alternativo para cerrar el DAP. Recientemente se ha desarrollado para administrar por vía intravenosa otro inhibidor de la ciclooxigenasa, el ibuprofeno, que ha demostrado ser también eficaz y podría tener menores efectos hemodinámicos8-13. Múltiples ensayos clínicos han sido publicados comparando la eficacia y la seguridad de ambos fármacos. El objetivo del presente trabajo es realizar una revisión de la literatura disponible y elaborar un metaanálisis para determinar si existe alguna ventaja del uso de ibuprofeno frente a indometacina en el cierre del DAP del prematuro.

Material y métodos

Se han identificado ensayos controlados aleatorios que compararan ibuprofeno con indometacina para el tratamiento del DAP en prematuros mediante la búsqueda sistemática en el registro Cochrane de Ensayos Controlados (2006), MEDLINE (1995-2006), EMBASE (1980-2006) y resúmenes publicados en Pediatric Research (1991-2006). No se practicó ninguna restricción de idioma. Los términos utilizados para la búsqueda fueron "patent ductus arteriosus"[Text Word] OR "ductus arteriosus, patent"[MeSH Terms] OR "ductus arteriosus, patent"[Text Word]) AND ("indomethacin"[MeSH Terms] OR "indomethacin"[Text Word]) AND ("ibuprofen"[MeSH Terms] OR "ibuprofen"[Text Word].

Los estudios fueron revisados siguiendo los siguientes criterios de inclusión:

1.Diseño: ensayos prospectivos, controlados y aleatorios.

2.Población: prematuros por debajo de las 35 semanas de edad gestacional (EG) o neonatos de muy bajo peso al nacimiento (PN) (< 1.500 g), con DAP hemodinámicamente significativo confirmado mediante ecocardiografía.

3.Intervención: administración de ibuprofeno intravenoso comparado con indometacina intravenosa como tratamiento del DAP.

4.Resultados incluidos (al menos uno de los siguientes): cierre del DAP, mortalidad, necesidad de ligadura quirúrgica, tasa de reaperturas, hemorragia intraventricular (HIV) ­distintos grados según la clasificación clásica de Papile­, leucomalacia periventricular (LPV), enterocolitis necrotizante (ECN) ­diagnosticada ante la presencia de hallazgos clínicos y radiológicos compatibles­, hemorragia gastrointestinal, displasia broncopulmonar (DBP) ­definida como necesidad de oxígeno suplementario a los 28 días de vida o a las 36 semanas de edad posconcepcional­, días de oxígeno suplementario, oliguria (diuresis < 1 cc/kg/h), sepsis, retinopatía de la prematuridad (ROP) o días necesarios para alcanzar nutrición enteral completa.

La calidad metodológica de los estudios elegibles se evaluó de acuerdo con el enmascaramiento de la asignación aleatoria, de la intervención y de la evaluación de los resultados; también se tuvo en cuenta si el seguimiento fue completo. Para los análisis se utilizó el programa Revman 4.2 de la Biblioteca Cochrane. Se incluyeron el riesgo relativo (RR), la diferencia de riesgo (DR), el número necesario que tratar (NNT) o para dañar (NND) y la diferencia de medias ponderada (DMP), todos con intervalos de confianza (IC) del 95 %. Se realizaron pruebas de heterogeneidad, incluido el I2, para evaluar si el agrupamiento de los datos era adecuado. Cuando la heterogeneidad no fue estadísticamente significativa (p > 0,1) se utilizó para los metaanálisis un modelo de efectos fijos; en caso contrario, se realizó el análisis con un modelo de efectos aleatorios. El sesgo de publicación se analizó con el funnel-plot y el método de regresión de Egger: un análisis de regresión lineal simple entre el valor z de cada estudio (cociente entre el lnRR y su error estándar) como variable independiente, frente a la precisión de cada estudio, el inverso del error estándar, ponderado por el inverso de la varianza. Si la significación de la constante del modelo no era significativa, se excluía sesgo de publicación. Este método es una medida de la asimetría de la representación en embudo.

Resultados

Descripción de los estudios

Tras realizar la búsqueda sistemática se encontraron 51 citas, de las cuales 18 eran ensayos clínicos aleatorizados. Dos estudios, no identificados a través de la búsqueda en las bases de datos, fueron recuperados desde las listas de referencias bibliográficas y los resúmenes publicados en Pediatric Research. Se analizaron finalmente 20 citas de acuerdo con los criterios de inclusión. Nueve estudios fueron excluidos por no cumplir dichos criterios: 1. no coincidían las características de la población sobre la que se realizaba el estudio; 2. se analizaban otros resultados diferentes y no los previstos en nuestros criterios de inclusión, y 3. la intervención que se realizaba era diferente (administración del fármaco de forma profiláctica y no como tratamiento). En la figura 1 se representa el gráfico "de embudo" (funnel-plot) para valorar la presencia de un posible sesgo de publicación, el sesgo de selección más importante de un metaanálisis. La figura no es simétrica, pero la causa no parece ser el sesgo de publicación, sino el pequeño número de estudios que forman la nube de puntos. Para comprobarlo, se utilizó el método de Egger: la ordenada en el origen (0,058) no es significativa (IC 95 % incluye el cero), lo cual sugiere ausencia de sesgo de publicación.

Figura 1. Gráfica de embudo para evaluar el sesgo de publicación.

Calidad metodológica

La media de puntuación en calidad metodológica de los ensayos incluidos, utilizando la escala de Jadad14, fue de 2,1 de un máximo de puntuación de 5, y se consideraba de alta calidad cuando la valoración fue superior a 2 (36,3 % de los estudios). Todos los ensayos fueron controlados aleatoriamente, pero no siempre estuvo claro si se ocultó la asignación aleatoria. En todos los estudios los pacientes desconocían el fármaco administrado por las propias características de la población. Sólo en un ensayo los investigadores también desconocían la intervención realizada al administrarse una inyección adicional (fármaco activo o placebo) en los mismos puntos temporales; en la mayoría de estudios no siempre coincidió el momento de administración de las dosis de ibuprofeno y de indometacina, por lo que se supone que los cuidadores estaban al tanto de la asignación a los grupos; en otros, aunque el intervalo de dosificación coincidía, no se especifica en el ensayo si la intervención estaba enmascarada o no. En algunos estudios, los encargados de evaluar el cierre del DAP (el ecografista) desconocían cuál había sido el tratamiento recibido (información recogida de los datos publicados o directamente de los autores).

Descripción de los ensayos

Los 11 ensayos10-13,15-21 (tabla 1) fueron llevados a cabo entre los años 1995 y 2005, en un único centro o en varios (máximo cinco centros), todos europeos excepto un ensayo realizado en Taiwán19. El número de pacientes reclutado en cada ensayo fue muy variable pero, en general las muestras fueron pequeñas. En todos los casos el diagnóstico del DAP se confirmó mediante ecocardiografía y, en la mayoría, los pacientes precisaban soporte ventilatorio en el momento de la intervención. La administración de los fármacos se realizó generalmente en las primeras 96 h de vida, y las pautas de dosificación fueron similares entre los distintos ensayos. En algunos trabajos, si el DAP permanecía abierto tras esta primera tanda de tratamiento, seguía siendo significativo y no existían contraindicaciones, se administraba una segunda tanda del mismo fármaco16-18 o de indometacina como rescate20,21. El objetivo principal de la mayoría de los estudios fue evaluar la tasa de cierre ductal tras el tratamiento farmacológico recibido, excepto cuatro estudios10-13 que valoraron principalmente los efectos hemodinámicos de las dos intervenciones e informaron secundariamente del cierre del DAP. Otros resultados evaluados de forma secundaria fueron la mortalidad, la necesidad de ligadura quirúrgica, la tasa de reapertura tras el tratamiento farmacológico, las complicaciones y la evolución clínica (tabla 2).

Medida de resultado primaria (fig. 2)

Figura 2. Análisis de los resultados.

Las tasas de cierre del DAP se dieron a conocer después de una o tres dosis de ibuprofeno o indometacina en la mayoría de los estudios y éste es el resultado principal publicado en esta revisión sistemática.

Fracaso del cierre del DAP después de una o tres dosis de ibuprofeno o indometacina

Todos los estudios10-13,15-21 (n = 648) informaron este resultado. Ninguno encontró diferencias estadísticamente significativas en el fracaso del cierre del DAP ni el metaanálisis tampoco (RR típico: 0,96 [IC 95 %: de 0,74 a 1,26]).

Medidas de resultado secundarias

Mortalidad por todas las causas durante la estancia hospitalaria inicial

Cuatro estudios16,17,19,20 (n = 325) informaron de la mortalidad ocurrida en un momento no especificado durante la estancia hospitalaria y, al igual que el metaanálisis, ninguno encontró diferencias estadísticamente significativas (RR fijo: 0,86 [IC 95 %: de 0,44 a 1,69]).

Mortalidad neonatal (primeros 28-30 días de vida)

Un solo estudio21 (n = 148) dio este resultado y no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (RR: 1,17 [IC 95 %: de 0,41 a 3,31].

Reapertura del DAP

Se informó de él en ocho estudios10,12,13,16,18-21 (n = 405). Ninguno encontró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos; el metaanálisis, tampoco (RR fijo: 1,17 [IC 95 %: de 0,51 a 2,70]).

Necesidad de cierre quirúrgico del DAP

Se informó sobre él en ocho estudios10,12,16-21 (n = 563). Ninguno encontró diferencias estadísticamente significativas; el metaanálisis, tampoco (RR típico: 1,06 [IC 95 %: de 0,67 a 1,68]).

HIV (grados I a IV)

Tres estudios informaron este resultado19-21 (n = 251). Ninguno encontró diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de HIV; el metaanálisis, tampoco (RR fijo: 0,68 [IC 95 %: de 0,33 a 1,41]).

HIV grave (grados III y IV)

Apareció en tres estudios16,17,19 (n = 285). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos, como en el metaanálisis (RR: 1,17 [IC 95 %: de 0,53 a 2,57]).

LPV

Tres estudios informaron sobre este resultado17,19,21 (n = 386). Ninguno de ellos encontró diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de LPV. En el metaanálisis tampoco las hubo entre los grupos (RR fijo: 1,15 [IC 95 %: de 0,53 a 2,47]).

ECN

Se informó de ella en cinco estudios16, 17, 19-21 (n = 473). Ninguno encontró diferencias significativas; y el metaanálisis, tampoco (RR fijo: 0,60 [IC 95 %: de 0,27 a 1,31]).

Tiempo hasta alcanzar la alimentación enteral completa (edad posnatal en el momento de lograrla)

Se informó sobre él en tres estudios17,19-21 (n = 386). No hubo diferencias significativas entre los grupos ni el metaanálisis tampoco las encontró (DMP 1,14 [IC 95 %: de ­1,50 a 3,77]).

Oliguria (fig. 2)

Se informó de ella en tres estudios16,17,21 (n = 370). Dos de ellos17,21 encontraron una menor proporción de neonatos con oliguria en el grupo de ibuprofeno estadísticamente significativa, que se confirmó en el metaanálisis (RR fijo: 0,23 [IC 95 %: de 0,10 a 0,51]; DR: ­0,12 [IC 95 %: de ­0,18 a ­0,06]; NNT: 8 [IC 95 %: 5,17]).

ROP

Apareció en dos estudios19,20 (n = 103) y no hubo diferencias significativas entre los grupos ni en el metaanálisis (RR fijo: 0,72 [IC 95 %: de 0,39 a 1,32]).

DBP a los 28 días (fig. 2)

Tres estudios16,20,21 (n = 235) informaron sobre este resultado y ninguno encontró diferencias significativas. En el metaanálisis hubo una tendencia a un aumento de la incidencia de DBP a los 28 días de vida en el grupo de ibuprofeno comparado con el grupo de indometacina, pero no fue estadísticamente significativo (RR fijo: 1,32 [IC 95 %: de 0,99 a 1,76]).

DBP a las 36 semanas de edad posconcepcional

Dos estudios17,19 (n = 238) informaron de este resultado y no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. El metaanálisis tampoco mostró diferencias (RR fijo: 1,28 [IC 95 %: de 0,77 a 2,10]).

Duración de la asistencia ventiladora

Cuatro estudios16,17,19,20 (n = 325) informaron sobre este resultado y no encontraron una diferencia estadísticamente significativa. En el metaanálisis tampoco las hubo (DMP ­1,30 días [IC 95 %: de ­4,31 a 1,72]).

Días con oxígeno suplementario

Este resultado se dio como media y desviación estándar en tres estudios16,17,20 (n = 262). En dos de ellos17,20, los datos estaban disponibles en el artículo, y en el tercero16 se obtuvieron directamente de los autores (datos no publicados). Ningún ensayo encontró un efecto estadísticamente significativo. En el metaanálisis no hubo tampoco diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (DMP 3,14 días [IC 95 %: ­5,14 a 11,43]).

Duración de la hospitalización

Se informó sobre ella en dos estudios17,19 (n = 238) y no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. El metaanálisis tampoco las encontró (DM ­3,52 [IC 95 %: de ­9,87 a 2,83]).

Análisis de sensibilidad

Fracaso del cierre del DAP después de tres dosis de ibuprofeno o de indometacina

Se excluyeron los resúmenes15,18, un estudio que utilizó una dosis única11 y un estudio que ofrece el resultado del cierre del DAP tras dos tandas de tratamiento16. Siete estudios informaron de este resultado10,12,13,17,19-21 (n = 492) y no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos (RR fijo: 0,90 [IC 95 %: de 0,67 a 1,22]).

Fracaso del cierre del DAP después de tres dosis de ibuprofeno o de indometacina

Se excluyeron los estudios con puntuación en la escala de calidad metodológica de Jadad0 2. Se realizó el metaanálisis con los resultados de cuatro estudios11-13,16 (n = 130) y no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos (RR fijo: 1,42 [IC 95 %: de 0,73 a 2,77]).

Discusión

El objetivo de esta revisión fue determinar si el ibuprofeno administrado como tratamiento del ductus hemodinámicamente significativo en recién nacidos prematuros era igual de efectivo que la indometacina y si ofrecía alguna ventaja en relación con la evolución clínica posterior e incidencia de complicaciones. Con anterioridad ya se han realizado varios metaanálisis al respecto22-24, incluidas dos revisiones de la Biblioteca Cochrane, y todos concluyen que no existen diferencias entre el ibuprofeno y la indometacina en la eficacia de cierre del DAP. En nuestra revisión hemos seleccionado nuevos estudios, publicados más recientemente y hemos aplicado otros criterios de inclusión. No se han incluido los trabajos realizados con ibuprofeno administrado por vía oral por considerar que las poblaciones seleccionadas y la intervención realizada no son comparables con el resto de estudios en los que el ibuprofeno se administra por vía intravenosa por las siguientes razones: no constar confirmación ecocardiográfica en el diagnóstico del DAP; tener las poblaciones sobre las que se realiza el estudio un peso y edad gestacional medios mayores, o por ser la edad de comienzo del tratamiento también mayor.

Los resultados de esta revisión nos permiten afirmar que no hay diferencias entre las tasas de cierre de DAP entre ibuprofeno e indometacina con un poder del 99,5 % (asumiendo que una diferencia de tasas de cierre es clínicamente importante cuando es superior al 10 %, y si la tasa de fracaso de cierre del DAP con indometacina es un 0,247, para un riesgo alfa de 0,05). La incidencia de oliguria (< 1 cc/kg/h) fue menor en el grupo de ibuprofeno comparado con el grupo de indometacina y éste, que fue el único hallazgo clínico estadísticamente significativo, favorece al ibuprofeno (RR fijo 0,23 [IC 95 %: de 0,10 a 0,51]; DR ­0,12 [IC 95 %: ­0,18 a ­0,06]; NNT 8 [IC 95 %: 5;17]). En nuestro análisis no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en la incidencia de displasia broncopulmonar, definida como necesidad de oxígeno suplementario a los 28 días o a las 36 semanas de edad posconcepcional. Esto supone un cambio con respecto al metaanálisis del año 2005 de la Biblioteca Cochrane22, en el que sí se objetiva una incidencia significativamente mayor de displasia a los 28 días de vida en el grupo de ibuprofeno. La diferencia se debe a que en la presente revisión se incluyen los datos de otro estudio16 posterior al trabajo de la Biblioteca Cochrane. De todas formas, el análisis se basa en los datos únicamente de tres estudios y esto hay que tenerlo en cuenta, ya que el tamaño de la muestra puede ser pequeño para detectar una diferencia significativa, y las estimaciones ser imprecisas. Así, si asumimos que una diferencia de tasas de DBP es clínicamente importante cuando es superior al 10 %, tomando como tasa de DBP con indometacina la obtenida en la presente revisión (0,38), para un riesgo alfa de 0,05, con los datos disponibles sólo tenemos un poder del 56 % para afirmar que no hay diferencias entre las tasas de DBP de ambos fármacos. Por ello, no podemos afirmar ni tampoco negar que la diferencia de DBP entre ibuprofeno e indometacina no sea estadísticamente significativa. Se necesitaría mayor tamaño muestral para definirse mejor en este aspecto: aproximadamente un total de 400 niños para obtener un poder del 80 %.

Hay que reseñar también que no se ha observado una heterogeneidad estadísticamente significativa entre los estudios para todos los resultados, y en la mayoría de ellos la I2 es del 0 %.

En ninguno de los pacientes de los ensayos incluidos se produjeron episodios de hipoxemia sugestivos de hipertensión pulmonar tras la administración del ibuprofeno como se describe en dos trabajos previos25,26. La causa de esta complicación se desconoce y se ha relacionado con la precocidad en la administración del fármaco, que impidió la disminución normal de la resistencia vascular pulmonar, la acidificación de la solución de ibuprofeno administrada (IBU-tris-hydroxyamino-methane), lo que causó precipitación y microembolismo en los pulmones, o también a un efecto específico del ibuprofeno.

No se han podido incluir en el metaanálisis los resultados sobre los efectos de ambos tratamientos sobre el flujo y el volumen sanguíneo cerebrales debido a la variación en los puntos temporales de recogida de los datos y a las diferencias en las técnicas utilizadas, aunque dichos estudios10-12 concluyen que el ibuprofeno causa significativamente menos efectos sobre la perfusión y oxigenación cerebral que la indometacina. Tampoco se han incluido los datos de un único estudio13, que analiza los efectos de ambos fármacos sobre la perfusión renal y mesentérica mediante medición de las velocidades del flujo sanguíneo. Dicho ensayo encuentra que el tratamiento con indometacina, y no con ibuprofeno, reduce significativamente la velocidad del flujo sanguíneo mesentérico y renal a los 30 min de su administración y, aunque aumenta con posterioridad, ya no vuelve a los valores que presentaba antes del tratamiento después de esperar 120 min.

No fue posible encontrar datos sobre el seguimiento a largo plazo, lo cual sería muy interesante para próximas revisiones ya que experimentalmente se ha observado que la indometacina reduce el flujo sanguíneo cerebral en un recién nacido prematuro con DAP27, que el ibuprofeno tiene menor efecto sobre la perfusión y la oxigenación cerebral10-12 y, en estudios animales, el ibuprofeno ha mostrado efectos neuroprotectores28,29, con los beneficios que eso podría tener sobre el neurodesarrollo.

Tras esta revisión se puede concluir que el ibuprofeno es igual de eficaz que la indometacina en el cierre del DAP. Esta afirmación tiene un poder estadístico muy elevado (99,5 %), lo que haría innecesario seguir estudiando este resultado desde este punto de vista en el futuro. No se encontraron diferencias significativas en la incidencia de complicaciones entre ambos fármacos, excepto una reducción del riesgo de oliguria con el ibuprofeno. No se confirma en este metaanálisis un mayor riesgo de displasia broncopulmonar en el grupo de ibuprofeno ni aparecen nuevos casos que relacionen la administración de este fármaco con la aparición de hipertensión pulmonar. A partir de la información actualmente disponible, el ibuprofeno es igual de efectivo que la indometacina con menores efectos secundarios renales.

Existen todavía ciertos puntos en los que deben producirse aportaciones en el futuro con la realización de nuevos estudios en los que se haga seguimiento neurológico a largo plazo (al menos hasta los 18 meses y, si fuera posible, hasta la edad escolar) y se aclaren los efectos sobre la evolución pulmonar.


Correspondencia: Dra. A. Gimeno Navarro.

Servicio de Neonatología (1.ª planta edificio H. Maternal).

Hospital Universitario La Fe.

Avda. Campanar, 21. 46009 Valencia. España.

Correo electrónico: annagim@terra.es.

Recibido en febrero de 2007.

Aceptado para su publicación en septiembre de 2007.

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