Ibuprofeno frente a indometacina para el tratamiento de la persistencia del conducto arterioso del prematuro: revisión sistemática y metaanálisis
Ibuprofen versus indomethacin in the preterm persistent patent ductu sarteriosus therapy: review and meta-analysis
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Sin embargo, en determinadas ocasiones, sobre todo en los recién nacidos prematuros con patología respiratoria, permanece abierto; es a lo que se denomina ductus arterioso persistente (DAP), y se puede producir a través de él un cortocircuito de izquierda a derecha significativo que incrementa el riesgo de hemorragia intraventricular (HIV), enterocolitis necrotizante (ECN) y displasia broncopulmonar (DBP) en este grupo de pacientes. Por todo ello está indicado intentar el cierre del DAP. El fármaco utilizado tradicionalmente para su cierre ha sido la indometacina; sin embargo, su administración se ha asociado a complicaciones debidas a la disminución en la perfusión cerebral, renal y mesentérica<span class="elsevierStyleSup">1-7</span> que provoca. Estos efectos secundarios han motivado la búsqueda de un fármaco alternativo para cerrar el DAP. Recientemente se ha desarrollado para administrar por vía intravenosa otro inhibidor de la ciclooxigenasa, el ibuprofeno, que ha demostrado ser también eficaz y podría tener menores efectos hemodinámicos<span class="elsevierStyleSup">8-13</span>. Múltiples ensayos clínicos han sido publicados comparando la eficacia y la seguridad de ambos fármacos. El objetivo del presente trabajo es realizar una revisión de la literatura disponible y elaborar un metaanálisis para determinar si existe alguna ventaja del uso de ibuprofeno frente a indometacina en el cierre del DAP del prematuro.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Material y métodos</span></p><p class="elsevierStylePara">Se han identificado ensayos controlados aleatorios que compararan ibuprofeno con indometacina para el tratamiento del DAP en prematuros mediante la búsqueda sistemática en el registro Cochrane de Ensayos Controlados (2006), MEDLINE (1995-2006), EMBASE (1980-2006) y resúmenes publicados en <span class="elsevierStyleItalic">Pediatric Research</span> (1991-2006). No se practicó ninguna restricción de idioma. Los términos utilizados para la búsqueda fueron "patent ductus arteriosus"[Text Word] OR "ductus arteriosus, patent"[MeSH Terms] OR "ductus arteriosus, patent"[Text Word]) AND ("indomethacin"[MeSH Terms] OR "indomethacin"[Text Word]) AND ("ibuprofen"[MeSH Terms] OR "ibuprofen"[Text Word].</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios fueron revisados siguiendo los siguientes criterios de inclusión:</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 1.</span>Diseño: ensayos prospectivos, controlados y aleatorios.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 2.</span>Población: prematuros por debajo de las 35 semanas de edad gestacional (EG) o neonatos de muy bajo peso al nacimiento (PN) (< 1.500 g), con DAP hemodinámicamente significativo confirmado mediante ecocardiografía.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 3.</span>Intervención: administración de ibuprofeno intravenoso comparado con indometacina intravenosa como tratamiento del DAP.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 4.</span>Resultados incluidos (al menos uno de los siguientes): cierre del DAP, mortalidad, necesidad de ligadura quirúrgica, tasa de reaperturas, hemorragia intraventricular (HIV) ­distintos grados según la clasificación clásica de Papile­, leucomalacia periventricular (LPV), enterocolitis necrotizante (ECN) ­diagnosticada ante la presencia de hallazgos clínicos y radiológicos compatibles­, hemorragia gastrointestinal, displasia broncopulmonar (DBP) ­definida como necesidad de oxígeno suplementario a los 28 días de vida o a las 36 semanas de edad posconcepcional­, días de oxígeno suplementario, oliguria (diuresis < 1 cc/kg/h), sepsis, retinopatía de la prematuridad (ROP) o días necesarios para alcanzar nutrición enteral completa.</p><p class="elsevierStylePara">La calidad metodológica de los estudios elegibles se evaluó de acuerdo con el enmascaramiento de la asignación aleatoria, de la intervención y de la evaluación de los resultados; también se tuvo en cuenta si el seguimiento fue completo. Para los análisis se utilizó el programa Revman 4.2 de la Biblioteca Cochrane. Se incluyeron el riesgo relativo (RR), la diferencia de riesgo (DR), el número necesario que tratar (NNT) o para dañar (NND) y la diferencia de medias ponderada (DMP), todos con intervalos de confianza (IC) del 95 %. Se realizaron pruebas de heterogeneidad, incluido el I<span class="elsevierStyleSup">2</span>, para evaluar si el agrupamiento de los datos era adecuado. Cuando la heterogeneidad no fue estadísticamente significativa (p > 0,1) se utilizó para los metaanálisis un modelo de efectos fijos; en caso contrario, se realizó el análisis con un modelo de efectos aleatorios. El sesgo de publicación se analizó con el <span class="elsevierStyleItalic">funnel-plot</span> y el método de regresión de Egger: un análisis de regresión lineal simple entre el valor z de cada estudio (cociente entre el lnRR y su error estándar) como variable independiente, frente a la precisión de cada estudio, el inverso del error estándar, ponderado por el inverso de la varianza. Si la significación de la constante del modelo no era significativa, se excluía sesgo de publicación. Este método es una medida de la asimetría de la representación en embudo.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Descripción de los estudios</span></p><p class="elsevierStylePara">Tras realizar la búsqueda sistemática se encontraron 51 citas, de las cuales 18 eran ensayos clínicos aleatorizados. Dos estudios, no identificados a través de la búsqueda en las bases de datos, fueron recuperados desde las listas de referencias bibliográficas y los resúmenes publicados en <span class="elsevierStyleItalic">Pediatric Research</span>. Se analizaron finalmente 20 citas de acuerdo con los criterios de inclusión. Nueve estudios fueron excluidos por no cumplir dichos criterios: <span class="elsevierStyleItalic">1.</span> no coincidían las características de la población sobre la que se realizaba el estudio; <span class="elsevierStyleItalic">2.</span> se analizaban otros resultados diferentes y no los previstos en nuestros criterios de inclusión, y <span class="elsevierStyleItalic">3.</span> la intervención que se realizaba era diferente (administración del fármaco de forma profiláctica y no como tratamiento). En la figura 1 se representa el gráfico "de embudo" <span class="elsevierStyleItalic">(funnel-plot)</span> para valorar la presencia de un posible sesgo de publicación, el sesgo de selección más importante de un metaanálisis. La figura no es simétrica, pero la causa no parece ser el sesgo de publicación, sino el pequeño número de estudios que forman la nube de puntos. Para comprobarlo, se utilizó el método de Egger: la ordenada en el origen (0,058) no es significativa (IC 95 % incluye el cero), lo cual sugiere ausencia de sesgo de publicación.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v67n04-13110603tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 1.</span><span class="elsevierStyleItalic"> Gráfica de embudo para evaluar el sesgo de publicación.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Calidad metodológica</span></p><p class="elsevierStylePara">La media de puntuación en calidad metodológica de los ensayos incluidos, utilizando la escala de Jadad<span class="elsevierStyleSup">14</span>, fue de 2,1 de un máximo de puntuación de 5, y se consideraba de alta calidad cuando la valoración fue superior a 2 (36,3 % de los estudios). Todos los ensayos fueron controlados aleatoriamente, pero no siempre estuvo claro si se ocultó la asignación aleatoria. En todos los estudios los pacientes desconocían el fármaco administrado por las propias características de la población. Sólo en un ensayo los investigadores también desconocían la intervención realizada al administrarse una inyección adicional (fármaco activo o placebo) en los mismos puntos temporales; en la mayoría de estudios no siempre coincidió el momento de administración de las dosis de ibuprofeno y de indometacina, por lo que se supone que los cuidadores estaban al tanto de la asignación a los grupos; en otros, aunque el intervalo de dosificación coincidía, no se especifica en el ensayo si la intervención estaba enmascarada o no. En algunos estudios, los encargados de evaluar el cierre del DAP (el ecografista) desconocían cuál había sido el tratamiento recibido (información recogida de los datos publicados o directamente de los autores).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Descripción de los ensayos</span></p><p class="elsevierStylePara">Los 11 ensayos<span class="elsevierStyleSup">10-13,15-21</span> (tabla 1) fueron llevados a cabo entre los años 1995 y 2005, en un único centro o en varios (máximo cinco centros), todos europeos excepto un ensayo realizado en Taiwán<span class="elsevierStyleSup">19</span>. El número de pacientes reclutado en cada ensayo fue muy variable pero, en general las muestras fueron pequeñas. En todos los casos el diagnóstico del DAP se confirmó mediante ecocardiografía y, en la mayoría, los pacientes precisaban soporte ventilatorio en el momento de la intervención. La administración de los fármacos se realizó generalmente en las primeras 96 h de vida, y las pautas de dosificación fueron similares entre los distintos ensayos. En algunos trabajos, si el DAP permanecía abierto tras esta primera tanda de tratamiento, seguía siendo significativo y no existían contraindicaciones, se administraba una segunda tanda del mismo fármaco<span class="elsevierStyleSup">16-18</span> o de indometacina como rescate<span class="elsevierStyleSup">20,21</span>. El objetivo principal de la mayoría de los estudios fue evaluar la tasa de cierre ductal tras el tratamiento farmacológico recibido, excepto cuatro estudios<span class="elsevierStyleSup">10-13</span> que valoraron principalmente los efectos hemodinámicos de las dos intervenciones e informaron secundariamente del cierre del DAP. Otros resultados evaluados de forma secundaria fueron la mortalidad, la necesidad de ligadura quirúrgica, la tasa de reapertura tras el tratamiento farmacológico, las complicaciones y la evolución clínica (tabla 2).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v67n04-13110603tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v67n04-13110603fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Medida de resultado primaria</span> (fig. 2)</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v67n04-13110603tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 2.</span><span class="elsevierStyleItalic"> Análisis de los resultados.</span></p><p class="elsevierStylePara">Las tasas de cierre del DAP se dieron a conocer después de una o tres dosis de ibuprofeno o indometacina en la mayoría de los estudios y éste es el resultado principal publicado en esta revisión sistemática.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fracaso del cierre del DAP después de una o tres dosis de ibuprofeno o indometacina</span></p><p class="elsevierStylePara">Todos los estudios<span class="elsevierStyleSup">10-13,15-21</span> (n = 648) informaron este resultado. Ninguno encontró diferencias estadísticamente significativas en el fracaso del cierre del DAP ni el metaanálisis tampoco (RR típico: 0,96 [IC 95 %: de 0,74 a 1,26]).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Medidas de resultado secundarias</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Mortalidad por todas las causas durante la estancia hospitalaria inicial</span></p><p class="elsevierStylePara">Cuatro estudios<span class="elsevierStyleSup">16,17,19,20</span> (n = 325) informaron de la mortalidad ocurrida en un momento no especificado durante la estancia hospitalaria y, al igual que el metaanálisis, ninguno encontró diferencias estadísticamente significativas (RR fijo: 0,86 [IC 95 %: de 0,44 a 1,69]).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Mortalidad neonatal (primeros 28-30 días de vida)</span></p><p class="elsevierStylePara">Un solo estudio<span class="elsevierStyleSup">21</span> (n = 148) dio este resultado y no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (RR: 1,17 [IC 95 %: de 0,41 a 3,31].</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Reapertura del DAP</span></p><p class="elsevierStylePara">Se informó de él en ocho estudios<span class="elsevierStyleSup">10,12,13,16,18-21</span> (n = 405). Ninguno encontró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos; el metaanálisis, tampoco (RR fijo: 1,17 [IC 95 %: de 0,51 a 2,70]).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Necesidad de cierre quirúrgico del DAP</span></p><p class="elsevierStylePara">Se informó sobre él en ocho estudios<span class="elsevierStyleSup">10,12,16-21</span> (n = 563). Ninguno encontró diferencias estadísticamente significativas; el metaanálisis, tampoco (RR típico: 1,06 [IC 95 %: de 0,67 a 1,68]).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIV (grados I a IV)</span></p><p class="elsevierStylePara">Tres estudios informaron este resultado<span class="elsevierStyleSup">19-21</span> (n = 251). Ninguno encontró diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de HIV; el metaanálisis, tampoco (RR fijo: 0,68 [IC 95 %: de 0,33 a 1,41]).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIV grave (grados III y IV)</span></p><p class="elsevierStylePara">Apareció en tres estudios<span class="elsevierStyleSup">16,17,19</span> (n = 285). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos, como en el metaanálisis (RR: 1,17 [IC 95 %: de 0,53 a 2,57]).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> LPV</span></p><p class="elsevierStylePara">Tres estudios informaron sobre este resultado<span class="elsevierStyleSup">17,19,21</span> (n = 386). Ninguno de ellos encontró diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de LPV. En el metaanálisis tampoco las hubo entre los grupos (RR fijo: 1,15 [IC 95 %: de 0,53 a 2,47]).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> ECN</span></p><p class="elsevierStylePara">Se informó de ella en cinco estudios<span class="elsevierStyleSup">16, 17, 19-21</span> (n = 473). Ninguno encontró diferencias significativas; y el metaanálisis, tampoco (RR fijo: 0,60 [IC 95 %: de 0,27 a 1,31]).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tiempo hasta alcanzar la alimentación enteral completa (edad posnatal en el momento de lograrla)</span></p><p class="elsevierStylePara">Se informó sobre él en tres estudios<span class="elsevierStyleSup">17,19-21</span> (n = 386). No hubo diferencias significativas entre los grupos ni el metaanálisis tampoco las encontró (DMP 1,14 [IC 95 %: de ­1,50 a 3,77]).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Oliguria</span> (fig. 2)</p><p class="elsevierStylePara">Se informó de ella en tres estudios<span class="elsevierStyleSup">16,17,21</span> (n = 370). Dos de ellos<span class="elsevierStyleSup">17,21</span> encontraron una menor proporción de neonatos con oliguria en el grupo de ibuprofeno estadísticamente significativa, que se confirmó en el metaanálisis (RR fijo: 0,23 [IC 95 %: de 0,10 a 0,51]; DR: ­0,12 [IC 95 %: de ­0,18 a ­0,06]; NNT: 8 [IC 95 %: 5,17]).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> ROP</span></p><p class="elsevierStylePara">Apareció en dos estudios<span class="elsevierStyleSup">19,20</span> (n = 103) y no hubo diferencias significativas entre los grupos ni en el metaanálisis (RR fijo: 0,72 [IC 95 %: de 0,39 a 1,32]).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DBP a los 28 días</span> (fig. 2)</p><p class="elsevierStylePara">Tres estudios<span class="elsevierStyleSup">16,20,21</span> (n = 235) informaron sobre este resultado y ninguno encontró diferencias significativas. En el metaanálisis hubo una tendencia a un aumento de la incidencia de DBP a los 28 días de vida en el grupo de ibuprofeno comparado con el grupo de indometacina, pero no fue estadísticamente significativo (RR fijo: 1,32 [IC 95 %: de 0,99 a 1,76]).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DBP a las 36 semanas de edad posconcepcional</span></p><p class="elsevierStylePara">Dos estudios<span class="elsevierStyleSup">17,19</span> (n = 238) informaron de este resultado y no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. El metaanálisis tampoco mostró diferencias (RR fijo: 1,28 [IC 95 %: de 0,77 a 2,10]).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Duración de la asistencia ventiladora</span></p><p class="elsevierStylePara">Cuatro estudios<span class="elsevierStyleSup">16,17,19,20</span> (n = 325) informaron sobre este resultado y no encontraron una diferencia estadísticamente significativa. En el metaanálisis tampoco las hubo (DMP ­1,30 días [IC 95 %: de ­4,31 a 1,72]).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Días con oxígeno suplementario</span></p><p class="elsevierStylePara">Este resultado se dio como media y desviación estándar en tres estudios<span class="elsevierStyleSup">16,17,20</span> (n = 262). En dos de ellos<span class="elsevierStyleSup">17,20</span>, los datos estaban disponibles en el artículo, y en el tercero<span class="elsevierStyleSup">16</span> se obtuvieron directamente de los autores (datos no publicados). Ningún ensayo encontró un efecto estadísticamente significativo. En el metaanálisis no hubo tampoco diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (DMP 3,14 días [IC 95 %: ­5,14 a 11,43]).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Duración de la hospitalización</span></p><p class="elsevierStylePara">Se informó sobre ella en dos estudios<span class="elsevierStyleSup">17,19</span> (n = 238) y no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. El metaanálisis tampoco las encontró (DM ­3,52 [IC 95 %: de ­9,87 a 2,83]).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Análisis de sensibilidad</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fracaso del cierre del DAP después de tres dosis de ibuprofeno o de indometacina</span></p><p class="elsevierStylePara">Se excluyeron los resúmenes<span class="elsevierStyleSup">15,18</span>, un estudio que utilizó una dosis única<span class="elsevierStyleSup">11</span> y un estudio que ofrece el resultado del cierre del DAP tras dos tandas de tratamiento<span class="elsevierStyleSup">16</span>. Siete estudios informaron de este resultado<span class="elsevierStyleSup">10,12,13,17,19-21</span> (n = 492) y no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos (RR fijo: 0,90 [IC 95 %: de 0,67 a 1,22]).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fracaso del cierre del DAP después de tres dosis de ibuprofeno o de indometacina</span></p><p class="elsevierStylePara">Se excluyeron los estudios con puntuación en la escala de calidad metodológica de Jadad0 2. Se realizó el metaanálisis con los resultados de cuatro estudios<span class="elsevierStyleSup">11-13,16</span> (n = 130) y no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos (RR fijo: 1,42 [IC 95 %: de 0,73 a 2,77]).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de esta revisión fue determinar si el ibuprofeno administrado como tratamiento del ductus hemodinámicamente significativo en recién nacidos prematuros era igual de efectivo que la indometacina y si ofrecía alguna ventaja en relación con la evolución clínica posterior e incidencia de complicaciones. Con anterioridad ya se han realizado varios metaanálisis al respecto<span class="elsevierStyleSup">22-24</span>, incluidas dos revisiones de la Biblioteca Cochrane, y todos concluyen que no existen diferencias entre el ibuprofeno y la indometacina en la eficacia de cierre del DAP. En nuestra revisión hemos seleccionado nuevos estudios, publicados más recientemente y hemos aplicado otros criterios de inclusión. No se han incluido los trabajos realizados con ibuprofeno administrado por vía oral por considerar que las poblaciones seleccionadas y la intervención realizada no son comparables con el resto de estudios en los que el ibuprofeno se administra por vía intravenosa por las siguientes razones: no constar confirmación ecocardiográfica en el diagnóstico del DAP; tener las poblaciones sobre las que se realiza el estudio un peso y edad gestacional medios mayores, o por ser la edad de comienzo del tratamiento también mayor.</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de esta revisión nos permiten afirmar que no hay diferencias entre las tasas de cierre de DAP entre ibuprofeno e indometacina con un poder del 99,5 % (asumiendo que una diferencia de tasas de cierre es clínicamente importante cuando es superior al 10 %, y si la tasa de fracaso de cierre del DAP con indometacina es un 0,247, para un riesgo alfa de 0,05). La incidencia de oliguria (< 1 cc/kg/h) fue menor en el grupo de ibuprofeno comparado con el grupo de indometacina y éste, que fue el único hallazgo clínico estadísticamente significativo, favorece al ibuprofeno (RR fijo 0,23 [IC 95 %: de 0,10 a 0,51]; DR ­0,12 [IC 95 %: ­0,18 a ­0,06]; NNT 8 [IC 95 %: 5;17]). En nuestro análisis no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en la incidencia de displasia broncopulmonar, definida como necesidad de oxígeno suplementario a los 28 días o a las 36 semanas de edad posconcepcional. Esto supone un cambio con respecto al metaanálisis del año 2005 de la Biblioteca Cochrane<span class="elsevierStyleSup">22</span>, en el que sí se objetiva una incidencia significativamente mayor de displasia a los 28 días de vida en el grupo de ibuprofeno. La diferencia se debe a que en la presente revisión se incluyen los datos de otro estudio<span class="elsevierStyleSup">16</span> posterior al trabajo de la Biblioteca Cochrane. De todas formas, el análisis se basa en los datos únicamente de tres estudios y esto hay que tenerlo en cuenta, ya que el tamaño de la muestra puede ser pequeño para detectar una diferencia significativa, y las estimaciones ser imprecisas. Así, si asumimos que una diferencia de tasas de DBP es clínicamente importante cuando es superior al 10 %, tomando como tasa de DBP con indometacina la obtenida en la presente revisión (0,38), para un riesgo alfa de 0,05, con los datos disponibles sólo tenemos un poder del 56 % para afirmar que no hay diferencias entre las tasas de DBP de ambos fármacos. Por ello, no podemos afirmar ni tampoco negar que la diferencia de DBP entre ibuprofeno e indometacina no sea estadísticamente significativa. Se necesitaría mayor tamaño muestral para definirse mejor en este aspecto: aproximadamente un total de 400 niños para obtener un poder del 80 %.</p><p class="elsevierStylePara">Hay que reseñar también que no se ha observado una heterogeneidad estadísticamente significativa entre los estudios para todos los resultados, y en la mayoría de ellos la I<span class="elsevierStyleSup">2</span> es del 0 %.</p><p class="elsevierStylePara">En ninguno de los pacientes de los ensayos incluidos se produjeron episodios de hipoxemia sugestivos de hipertensión pulmonar tras la administración del ibuprofeno como se describe en dos trabajos previos<span class="elsevierStyleSup">25,26</span>. La causa de esta complicación se desconoce y se ha relacionado con la precocidad en la administración del fármaco, que impidió la disminución normal de la resistencia vascular pulmonar, la acidificación de la solución de ibuprofeno administrada (IBU-tris-hydroxyamino-methane), lo que causó precipitación y microembolismo en los pulmones, o también a un efecto específico del ibuprofeno.</p><p class="elsevierStylePara">No se han podido incluir en el metaanálisis los resultados sobre los efectos de ambos tratamientos sobre el flujo y el volumen sanguíneo cerebrales debido a la variación en los puntos temporales de recogida de los datos y a las diferencias en las técnicas utilizadas, aunque dichos estudios<span class="elsevierStyleSup">10-12</span> concluyen que el ibuprofeno causa significativamente menos efectos sobre la perfusión y oxigenación cerebral que la indometacina. Tampoco se han incluido los datos de un único estudio<span class="elsevierStyleSup">13</span>, que analiza los efectos de ambos fármacos sobre la perfusión renal y mesentérica mediante medición de las velocidades del flujo sanguíneo. Dicho ensayo encuentra que el tratamiento con indometacina, y no con ibuprofeno, reduce significativamente la velocidad del flujo sanguíneo mesentérico y renal a los 30 min de su administración y, aunque aumenta con posterioridad, ya no vuelve a los valores que presentaba antes del tratamiento después de esperar 120 min.</p><p class="elsevierStylePara">No fue posible encontrar datos sobre el seguimiento a largo plazo, lo cual sería muy interesante para próximas revisiones ya que experimentalmente se ha observado que la indometacina reduce el flujo sanguíneo cerebral en un recién nacido prematuro con DAP<span class="elsevierStyleSup">27</span>, que el ibuprofeno tiene menor efecto sobre la perfusión y la oxigenación cerebral<span class="elsevierStyleSup">10-12</span> y, en estudios animales, el ibuprofeno ha mostrado efectos neuroprotectores<span class="elsevierStyleSup">28,29</span>, con los beneficios que eso podría tener sobre el neurodesarrollo.</p><p class="elsevierStylePara">Tras esta revisión se puede concluir que el ibuprofeno es igual de eficaz que la indometacina en el cierre del DAP. Esta afirmación tiene un poder estadístico muy elevado (99,5 %), lo que haría innecesario seguir estudiando este resultado desde este punto de vista en el futuro. No se encontraron diferencias significativas en la incidencia de complicaciones entre ambos fármacos, excepto una reducción del riesgo de oliguria con el ibuprofeno. No se confirma en este metaanálisis un mayor riesgo de displasia broncopulmonar en el grupo de ibuprofeno ni aparecen nuevos casos que relacionen la administración de este fármaco con la aparición de hipertensión pulmonar. A partir de la información actualmente disponible, el ibuprofeno es igual de efectivo que la indometacina con menores efectos secundarios renales.</p><p class="elsevierStylePara">Existen todavía ciertos puntos en los que deben producirse aportaciones en el futuro con la realización de nuevos estudios en los que se haga seguimiento neurológico a largo plazo (al menos hasta los 18 meses y, si fuera posible, hasta la edad escolar) y se aclaren los efectos sobre la evolución pulmonar.</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia:</span> Dra. A. Gimeno Navarro.<br></br> Servicio de Neonatología (1.ª planta edificio H. Maternal).<br></br> Hospital Universitario La Fe.<br></br> Avda. Campanar, 21. 46009 Valencia. España.<br></br> Correo electrónico: <a href="mailto:annagim@terra.es" class="elsevierStyleCrossRefs"> annagim@terra.es</a>.</p><p class="elsevierStylePara">Recibido en febrero de 2007.<br></br> Aceptado para su publicación en septiembre de 2007.</p>" "pdfFichero" => "37v67n04a13110603pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec312774" "palabras" => array:6 [ 0 => "Conducto arterioso persistente" 1 => "Ductus arterioso persistente" 2 => "Indometacina" 3 => "Ibuprofeno" 4 => "Metaanálisis" 5 => "Revisión" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec312773" "palabras" => array:6 [ 0 => "Patent ductus arteriosus" 1 => "Ductus arteriosus, patent" 2 => "Indomethacin" 3 => "Ibuprofen" 4 => "Meta-analysis" 5 => "Review" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Introducción El ductus arterioso persistente (DAP) es una patología frecuente en el recién nacido prematuro cuyo tratamiento tradicional ha sido la indometacina. Recientemente, el ibuprofeno ha mostrado ser eficaz en su cierre con menores efectos hemodinámicos. El objetivo de este trabajo es revisar la literatura disponible para determinar si existe alguna ventaja entre ambos fármacos en el tratamiento del DAP. Material y métodos Se incluyeron 11 ensayos que compararon ibuprofeno con indometacina en el tratamiento del DAP confirmado ecográficamente en prematuros de menos de 35 semanas o de menos de 1.500 g de peso al nacimiento. Se realizó un metaanálisis de los resultados aportados por los distintos estudios. Resultados Ningún estudio encontró diferencias significativas en el fracaso del cierre del DAP entre ambos fármacos, ni el metaanálisis tampoco (riesgo relativo [RR]: 0,96; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,74 a 1,26], con un poder de 0,995). No hubo diferencias en la frecuencia de reaperturas ni de ligaduras quirúrgicas. Las complicaciones fueron similares, excepto una incidencia significativamente menor de oliguria en los tratados con ibuprofeno (RR: 0,23; IC 95 %: de 0,10 a 0,51). No se encontraron diferencias en la evolución respiratoria (RR de displasia broncopulmonar a los 28 días de 1,32; IC 95 %: de 0,99 a 1,76). Conclusiones En nuestra revisión, el ibuprofeno fue igual de eficaz que la indometacina en el cierre del DAP. No hubo diferencias en la incidencia de complicaciones excepto menores problemas renales con el ibuprofeno. No se confirma un mayor riesgo de displasia broncopulmonar en el grupo de ibuprofeno, aunque se necesitan más estudios al respecto." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Introduction Persistent patent ductus arteriosus (PDA) is a common pathology in the preterm whose traditional treatment has been indomethacin. Recently, ibuprofen has shown its effectiveness in closing the PDA with less hemodynamic effects. The objective of this paper is to review the current literature in order to determine if there is any benefit of ibuprofen versus indomethacin in the PDA therapy. Material and methods Eleven trials comparing intravenous ibuprofen versus indomethacin in the treatment of PDA confirmed by echocardiography in < 35 weeks preterm or < 1,500 g birth weight were included. A meta-analysis of the trials data was performed. Results No trial show statistically significant differences in the failure of closing PDA, neither the meta-analysis (RR 0.96 [CI 95 %: 0.74-1.26], with a power of 0.995). No differences were found in the rate of reopening and surgical ligation. Complications were similar, except for a significant lower incidence of oliguria in the ibuprofen group (RR 0.23 [CI 95 %: 0.10-0.51]). There were no differences in the respiratory outcomes (RR of bronchopulmonary dysplasia (BPD) at 28 days 1.32 [CI 95 %: 0.99-1.76]). Conclusions In our revision ibuprofen was as effective as indomethacin in closing PDA. No significant differences were found in the incidence of complications except for less renal impairment with ibuprofen. A higher risk of BPD in the ibuprofen group is not confirmed, although more studies are needed." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "37v67n04-13110603tab01.gif" "imagenAlto" => 1178 "imagenAncho" => 1151 "imagenTamanyo" => 49041 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Gráfica de embudo para evaluar el sesgo de publicación." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "TABLA 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "37v67n04-13110603tab02.gif" "imagenAlto" => 1274 "imagenAncho" => 1773 "imagenTamanyo" => 108062 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Descripción metodológica de los estudios incluidos" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl3" "etiqueta" => "TABLA 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "37v67n04-13110603fig03.jpg" "imagenAlto" => 1026 "imagenAncho" => 2557 "imagenTamanyo" => 544066 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Resultados de los estudios incluidos" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl4" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "37v67n04-13110603tab04.gif" "imagenAlto" => 1473 "imagenAncho" => 1258 "imagenTamanyo" => 105056 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Análisis de los resultados." ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:29 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Indomethacin-induced changes in renal blood flow velocity waveform in premature infants investigated with color Doppler imaging." 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| 2020 Febrero | 106 | 22 | 128 |
| 2020 Enero | 94 | 20 | 114 |
| 2019 Diciembre | 92 | 20 | 112 |
| 2019 Noviembre | 70 | 8 | 78 |
| 2019 Octubre | 66 | 24 | 90 |
| 2019 Septiembre | 107 | 10 | 117 |
| 2019 Agosto | 47 | 17 | 64 |
| 2019 Julio | 56 | 16 | 72 |
| 2019 Junio | 53 | 21 | 74 |
| 2019 Mayo | 105 | 27 | 132 |
| 2019 Abril | 85 | 26 | 111 |
| 2019 Marzo | 59 | 10 | 69 |
| 2019 Febrero | 57 | 16 | 73 |
| 2019 Enero | 73 | 20 | 93 |
| 2018 Diciembre | 65 | 31 | 96 |
| 2018 Noviembre | 72 | 32 | 104 |
| 2018 Octubre | 98 | 28 | 126 |
| 2018 Septiembre | 34 | 8 | 42 |
| 2018 Agosto | 3 | 0 | 3 |
| 2018 Julio | 1 | 0 | 1 |
| 2018 Junio | 3 | 0 | 3 |
| 2018 Mayo | 12 | 0 | 12 |
| 2018 Abril | 40 | 0 | 40 |
| 2018 Marzo | 32 | 0 | 32 |
| 2018 Febrero | 33 | 0 | 33 |
| 2018 Enero | 60 | 0 | 60 |
| 2017 Diciembre | 31 | 0 | 31 |
| 2017 Noviembre | 54 | 0 | 54 |
| 2017 Octubre | 26 | 0 | 26 |
| 2017 Septiembre | 34 | 0 | 34 |
| 2017 Agosto | 34 | 0 | 34 |
| 2017 Julio | 37 | 0 | 37 |
| 2017 Junio | 34 | 7 | 41 |
| 2017 Mayo | 53 | 18 | 71 |
| 2017 Abril | 41 | 7 | 48 |
| 2017 Marzo | 28 | 3 | 31 |
| 2017 Febrero | 46 | 6 | 52 |
| 2017 Enero | 29 | 1 | 30 |
| 2016 Diciembre | 35 | 8 | 43 |
| 2016 Noviembre | 73 | 8 | 81 |
| 2016 Octubre | 74 | 15 | 89 |
| 2016 Septiembre | 88 | 2 | 90 |
| 2016 Agosto | 59 | 8 | 67 |
| 2016 Julio | 24 | 10 | 34 |
| 2016 Abril | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Marzo | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Enero | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Diciembre | 3 | 0 | 3 |
| 2015 Noviembre | 6 | 11 | 17 |
| 2015 Octubre | 5 | 11 | 16 |
| 2015 Septiembre | 4 | 0 | 4 |
| 2015 Agosto | 0 | 14 | 14 |
| 2015 Julio | 11 | 7 | 18 |
| 2015 Junio | 28 | 0 | 28 |
| 2015 Mayo | 13 | 7 | 20 |
| 2015 Abril | 17 | 9 | 26 |
| 2015 Marzo | 17 | 7 | 24 |
| 2015 Febrero | 20 | 12 | 32 |
| 2015 Enero | 24 | 0 | 24 |
| 2014 Diciembre | 45 | 2 | 47 |
| 2014 Noviembre | 22 | 2 | 24 |
| 2014 Octubre | 30 | 1 | 31 |
| 2014 Septiembre | 25 | 1 | 26 |
| 2014 Agosto | 37 | 2 | 39 |
| 2014 Julio | 42 | 1 | 43 |
| 2014 Junio | 57 | 2 | 59 |
| 2014 Mayo | 71 | 2 | 73 |
| 2014 Abril | 55 | 3 | 58 |
| 2014 Marzo | 61 | 10 | 71 |
| 2014 Febrero | 50 | 11 | 61 |
| 2014 Enero | 62 | 10 | 72 |
| 2013 Diciembre | 71 | 6 | 77 |
| 2013 Noviembre | 64 | 10 | 74 |
| 2013 Octubre | 72 | 14 | 86 |
| 2013 Septiembre | 41 | 17 | 58 |
| 2013 Agosto | 64 | 23 | 87 |
| 2013 Julio | 44 | 7 | 51 |
| 2013 Junio | 6 | 3 | 9 |
| 2013 Mayo | 9 | 2 | 11 |
| 2013 Abril | 8 | 6 | 14 |
| 2013 Marzo | 7 | 2 | 9 |
| 2013 Febrero | 23 | 3 | 26 |
| 2013 Enero | 19 | 1 | 20 |
| 2012 Diciembre | 25 | 1 | 26 |
| 2012 Noviembre | 13 | 2 | 15 |
| 2012 Octubre | 4 | 2 | 6 |
| 2012 Septiembre | 2 | 0 | 2 |
| 2012 Agosto | 1 | 1 | 2 |
| 2007 Septiembre | 6581 | 0 | 6581 |
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