Sr. Editor:
La hipocondroplasia es un trastorno autosómico dominante que da lugar a una osteocondrodisplasia semejante a la acondroplasia, pero con signos más leves1,2. Se trata de una entidad menos estudiada y conocida que la acondroplasia y se estima que podría ser más frecuente, dado que sus formas más leves pueden no ser detectadas3. Hay discrepancias en las escasas series publicadas acerca de su relación con retraso mental. Presentamos un caso de hipocondroplasia por mutación N540K con retraso mental.
Varón actualmente de 4 años diagnosticado a los 2 meses de edad de hipocondroplasia (fig. 1). Antecedentes familiares sin interés. Padre de talla 180 cm y madre de talla 170 cm. Al nacer medía 50 cm (P50-75) Y pesaba 3.960 g (P > 97); su perímetro craneal era de 37,5 cm (P > 97). Radiografía de esqueleto: el fémur está ligeramente curvado y espina ilíaca muy pronunciada, sin otras alteraciones. A los 2 meses presenta longitud de 56 cm (P75). La distancia de hombro-codo es de 10 cm y la de codo-muñeca de 8 cm. El segmento superior es de 34,7 cm y el inferior de 21,3 cm. La relación segmento superior/inferior es de 1,63. Las hormonas tiroideas son normales, y la edad ósea a los 2 años corresponde a 18 meses. El estudio genético muestra que está afectado de la mutación N504K (C1620A). El cariotipo 46XY es normal y el estudio X-frágil gen FMR1 negativo.
A partir de los 6 meses se observa un descenso de la talla en la gráfica de percentiles que llega a estar por debajo del P3 (75 cm) a los 18 meses (fig. 2). El perímetro cefálico se ha mantenido siempre por encima del P97. El desarrollo psicomotor se mantuvo normal hasta los 3–4 meses, momento en el que se comienzan a objetivar signos de retraso en la adquisición de las habilidades motoras. Adquiere la sedestación estable a los 9 meses e inicia la marcha a los 22 meses. Presenta un retraso importante del lenguaje, pues actualmente sólo emite bisílabos sin significado referencial. Aún no controla esfínteres. A los 3 años presenta una edad de desarrollo equivalente a 10 meses según escala Brunet-Lezine.
La hipocondroplasia es una forma hereditaria de osteocondrodisplasia. Los signos clínicos principales de la acondroplasia incluyen talla baja con extremidades cortas a expensas del segmento proximal, facies peculiar con frente prominente, lordosis lumbar y genu varo. Estos signos son más leves en los pacientes con hipocondroplasia, aunque sus formas más graves pueden llegar a ser clínicamente semejantes a la acondroplasia. Las formas más leves pueden pasar inadvertidas hasta la pubertad, en la que se objetiva una falta de estirón puberal, o presentar únicamente en los primeros años de vida talla baja con proporciones corporales mínimamente alteradas y con radiología normal. Las características radiológicas más frecuentes de esta entidad fueron descritas en 1979 por Hall y Spranger4, aunque no hay signos radiológicos que se consideren patognomónicos. La mutación principal, N540K, resulta en una sustitución Asn540Lys en el gen que codifica el receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico FGFR3. Este gen se encuentra localizado en la región cromosómica 4p16.3 y alteraciones a este nivel son responsables también de la acondroplasia y la displasia tanatofórica tipo I y II. La hipocondroplasia puede estar producida por otras alteraciones del gen FGFR35 o incluso por mutaciones en otros genes6, aunque los casos que presentan la mutación Asn540Lys, como el caso comentado, son los que presentan alteraciones clínicas más intensas6,7. Esta mutación es la responsable del 50-60 % de los casos de hipocondroplasia. Se hereda con carácter autosómico dominante aunque existen también casos esporádicos. En los casos esporádicos se cree que existe heterogenicidad de locus, al haberse excluido su relación con el gen FGFR3.
Presentamos un caso de hipocondroplasia con signos clínicos sugestivos desde el nacimiento y retraso mental. Los síntomas más intensos se dan en pacientes que presentan la mutación N540K, como el caso descrito. La alteración de la talla ha sido evidente desde los 6 meses, presentando incluso en ecografías prenatales sospecha de acortamiento de extremidades. El aspecto fenotípico al nacimiento llevó a realizar los estudios pertinentes y llegó al diagnóstico genético a los 2 meses de edad.
Una dificultad a la hora de establecer un consejo genético es la posible asociación con retraso mental. El caso comentado presentó retraso psicomotor desde los primeros meses de vida, con retraso en la adquisición del lenguaje y de las habilidades motoras. A la edad actual (4 años), aunque progresivamente ha ido consiguiendo un grado de desarrollo motor adecuado, acude a una escuela para niños con necesidades educativas especiales y presenta un lenguaje muy pobre y un claro retraso intelectual. Aunque la presencia de formas leves de retraso mental se ha presentado en ocasiones como una característica diferencial con la acondroplasia8 y hay autores que cifran su incidencia en hasta el 20 % de los pacientes hipocondroplásicos9, la mayoría de las escasas series publicadas notifican una incidencia considerablemente menor o incluso nula. Dentro de la escasísima literatura médica publicada sobre este tema no encontramos datos suficientes para poder establecer un pronóstico claro. Wynne-Davies y Patton10 consideran que la frecuencia de retraso mental en estos pacientes está sobreestimada y realmente se encuentra en cifras bajas. Tampoco hay datos suficientes que orienten acerca de si la presencia de retraso mental acompaña con más frecuencia a los casos con mayor afectación de la talla o en las proporciones corporales. Dado que la hipocondroplasia presenta una herencia autosómica dominante, el consejo genético adquiere gran importancia junto con la confirmación molecular de la enfermedad. El grado de probabilidad de la asociación con retraso mental siempre es importante a la hora de establecer el consejo genético en cualquier enfermedad y con los datos disponibles hoy en día en la literatura médica no podemos establecerlo con garantías en el caso de la hipocondroplasia. Por ello sería necesario contar con series más amplias para evaluar con mayor precisión la frecuencia de retraso mental en estos niños.
