La Hipertensión Pulmonar (HTP), aumento de presión media en arteria pulmonar>25mmHg en reposo, es poco frecuente y grave. Esta enfermedad se presenta en multitud de trastornos, incluyendo metabolopatías, como el síndrome de disfunción mitocondrial múltiple (SDMM, OMIM #605711) o grupo de defectos de la síntesis del ácido lipoico (DBAL, OMIM #614462), implicado en la descarboxilación oxidativa mitocondrial. Esta entidad se asocia con leucoencefalopatía, hipertensión pulmonar e hiperglicinemia sin cetosis, compartiendo características con la hiperglicinemia no cetósica (HNC, OMIM #605899). Esta última se trata de un trastorno autosómico recesivo del metabolismo de la glicina (Gly) que cursa con elevación de Gly sin cetoacidosis.
Con relación a estas metabolopatías, últimamente se ha descrito el SDMM. Se trata de un grupo poco frecuentes de errores congénitos del metabolismo energético debidos a defectos en la biosíntesis del clúster hierro-azufre (Fe-S) que conllevan una función anormal de las enzimas dependientes del ácido lipoico y de otras proteínas involucradas en el metabolismo intermediario y en la fosforilación oxidativa, que participan en reacciones de transferencia de electrones y en la función de los complejos I, II y III. Esto explica el síndrome de disfunción mitocondrial múltiple asociado a NFU1 (OMIM *608100), BOLA3 (OMIM *613183), LIAS (OMIM *607031), ISCU (OMIM *611911), IBA57 (OMIM *615316) y LIPT1 (OMIM *610284). El SDMM es una enfermedad autosómica recesiva grave, iniciándose en lactantes, y caracterizada por un trastorno sistémico del metabolismo energético que produce deterioro del desarrollo neurológico, hipotonía, insuficiencia respiratoria, acidosis láctica y muerte precoz.
Presentamos los casos de 2 pacientes con HTP diagnosticados de DBAL, uno descrito previamente1.
Caso 1Varón de 2 meses. Inicia clínica de insuficiencia cardiaca con acidosis metabólica, hiperlactacidemia y cardiomegalia. En ecocardiografía se objetiva HTP suprasistémica, septo interventricular tipo III, dilatación e hipertrofia del ventrículo derecho. Se descarta tromboembolismo pulmonar mediante angio-TC. Inicia milrinona, sildenafilo y bosentán. Presenta inicialmente mala evolución con shock séptico y fallo multiorgánico, con mejoría posterior. Tras extubación, presenta episodios de coreoatetosis, chupeteo, fasciculaciones linguales, hipotonía y dificultad respiratoria, precisando reintubación. El EEG con actividad de base enlentecida con focalidad temporal. Se realiza resonancia magnética (RM) visualizando atrofia cerebral bifrontal, alteración sustancia blanca y retraso en mielinización. En estudio metabólico, presenta aumento Gly en plasma, orina y líquido cefalorraquídeo, relación Gly en líquido cefalorraquídeo (LCR)/plasma patológica, aumento de ácidos orgánicos en orina (tabla 1). Ante la sospecha de HNC, se inició benzoato sódico, dextrometorfano, L-carnitina y vitamina-B6. En biopsia muscular se observó aumento de lípidos en fibras musculares. El análisis genético detectó mutación del gen NFU1 (homocigosis). Los padres eran heterocigotos y asintomáticos. Finalmente fallece tras 40 días por hipoxemia refractaria.
Resumen de las características clínico-analíticas de ambos pacientes afectos de DBAL
| Caso 1 | Caso 2 | |
|---|---|---|
| Clínica al ingreso | Insuficiencia cardiaca aguda | Shock cardiogénico |
| Ecocardiografía | HTP suprasistémica dilatación e hipertrofia del VD | HTP infrasistémica con hipertrofia VD y buena función ventricular |
| Tratamiento al ingreso | Milrinona, sildenafilo y bosentán | Adrenalina, milrinona y NOi |
| Ácido láctico (sangre) | 11mmol/l (VN: ≤2,1mmol/l) | 6,7mmol/l (VN: ≤2,1mmol/l) |
| Glicina | →Glicina en plasma 808μmol/l (VN: 220± 64)→Glicina en orina 2.381mmol/mol creat. (VN: →380±179)→Glicina LCR 72μmol/l (7±3)Relación Gly LCR/plasma=0,08 | →Glicina en plasma 563μmol/l (VN: 220±64)→Glicina en orina 4.652mmol/mol creat. (VN: 380±179)→Glicina LCR 20μmol/l (7±3)→Relación Gly LCR/plasma=0,03 |
| Biopsia muscular | Aumento de lípidos en fibras musculares | |
| Análisis del gen NFU1 | Homocigosis de la variante alélica c.622G>T en el exón 7 del gen: p.Gly208Cys | Homocigosis de la variante alélica c.622G>T del gen: p.Gly208Cys |
| Tratamiento iniciado ante sospecha de HNC | Benzoato sódico, dextrometorfano, L-carnitina y vitamina B6 | Dextrometorfano, benzoato sódico y vitaminas del complejo B |
| Evolución | Shock séptico y fallo multiorgánico --> hipoxemia refractaria y exitus | Alta a planta --> Reingreso por edema pulmonar, deterioro neurológico con hipotonía progresiva --> hipoxemia refractaria y exitus |
| Clínica neurológica | Apneas centrales, movimientos de chupeteo, atetosis de miembros superiores, clonus de miembros inferiores, hipotonía | Rechazo de las tomas, irritabilidad e hipotonía en aumento |
| RMN craneal | Aumento tamaño ventricular supratentorial y profundización de surcos en posible relación con atrofia inicial. Discreto retraso en la mielinización y mínima de rolándicos | No realizada |
DBAL: defectos de la síntesis del ácido lipoico; Gly: glicina; HNC: hiperglicinemia no cetósica; HTP: hipertensión pulmonar; LCR: líquido cefalorraquídeo; NOi: óxido nítrico inhalado; RMN: resonancia magnética nuclear; VD: ventrículo derecho; VN: valor normal
Varón de 3 meses, sin antecedentes, que es trasladado por shock cardiogénico. La ecocardiografía y cateterismo muestran HTP precapilar severa, con un angio-TC normal. Se inicia adrenalina, milrinona y óxido nítrico inhalado (NOi), pasando a sildenafilo y bosentán. Sufre deterioro respiratorio e hipotonía progresiva que requieren reintubación, hiperlactacidemia y empeoramiento de hipertensión pulmonar con fallo diastólico de ventrículo derecho (VD).
Presenta aumento de ácidos orgánicos y Gly en plasma y orina compatible con DBAL, iniciándose dextrometorfano, benzoato sódico y vitaminas del complejo-B. Se solicita estudio del gen NFU1 y biopsia de piel para cultivo de fibroblastos. Mala evolución decidiendo adecuación del esfuerzo terapéutico, falleciendo tras 27 días.
Históricamente se conoce la asociación entre HNC e HTP, pero últimamente se ha descrito el SDMM, grupo de enfermedades que pueden aparecer por DBAL2.
El ácido lipoico (AL) es cofactor en complejos multienzimáticos fundamentales en el metabolismo energético mitocondrial: complejo 2-oxoácido deshidrogenasa, α-cetoglutarato deshidrogenasa y cetoácido-deshidrogenasa de cadena ramificada y la proteína H del sistema de degradación de Gly3. Se sintetiza en la mitocondria, reacción catalizada por la AL sintetasa, requiriendo como cofactor un centro hierro-azufre (Fe-S) ensamblándose mediante una ruta compleja interviniendo proteínas como NFU1, ISCU, BOLA3 o IBA574.
Tras describirse el SDMM se han identificado casos producidos por mutaciones en genes que codifican proteínas de la biosíntesis de grupos Fe-S, como el gen NFU1, BOLA3, IBA57, ISCA2 (MIM*615317) o la síntesis del AL5. Suelen presentarse en neonatos/lactantes, con síntomas neurológicos (hipotonía, leucoencefalopatía, regresión psicomotriz) y manifestaciones extraneurológicas como hipertensión pulmonar. Analíticamente muestran acidosis láctica, elevación de Gly y alteraciones en la cadena mitocondrial6.
El DBAL comparte características con la HNC clásica como encefalopatía, muerte prematura, alteraciones de sustancia blanca, HTP y elevación de Gly. Sin embargo, los niveles suelen ser más bajos que en HNC, y asocia acidosis láctica y elevación urinarias de 2-cetoglutárico o 2-cetoadípico.
Nuestros pacientes presentaban la mutación c.622G>T en exón 7 del gen de la proteína NFU1, implicada en la síntesis de grupos Fe-S que supone cambio de Gly en posición 208 por cisteína (p.Gly208Cys). Es una de las mutaciones más frecuentes, especialmente en sur de Europa, pensándose en un efecto fundador5.
La HTP es frecuente en pacientes con dicha mutación. En la serie de Navarro Sastre et al. se realizó biopsia pulmonar en 2 pacientes, mostrando vasculopatía obstructiva con afectación de arterias proximales y acinares5. Existen distintas hipótesis explicando esta asociación (aumento del estrés oxidativo por disminución de síntesis de AL o disminución de síntesis del grupo hemo), aunque ninguna demostrada. La suplementación con AL no ha demostrado beneficio, restringiéndose el tratamiento a sintomático.
Como conclusión, la presencia de HTP junto con hiperlactacidemia debe hacer sospechar trastornos mitocondriales. Así mismo, ante la asociación de hiperglicinemia con hiperglicinorraquia y acidosis láctica habría que vigilar la aparición de HTP.
