Carta científica
Hipertensión pulmonar como forma de inicio del síndrome de disfunción mitocondrial múltiple
Pulmonary hypertension as a sign of onset of multiple mitochondrial dysfunction syndrome
Zaira Cubiles Arilloa,
, Cristina Yun Castillab, José Miguel Ramos Fernándezc, Raquel Yahyaoui Macíasd, Antonio Morales Martínezb
Autor para correspondencia
a Unidad de Gestión Clínica de Pediatría, Hospital Materno-Infantil, Hospital Regional Universitario de Málaga, Málaga, España
b Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos, Unidad de Gestión Clínica de Cuidados Críticos y Urgencias Pediátricas, Hospital Materno-Infantil, Hospital Regional Universitario de Málaga, Málaga, España
c Servicio de Neurología Pediátrica, Unidad de Gestión Clínica de Pediatría, Hospital Materno-Infantil, Hospital Regional Universitario de Málaga, Málaga, España
d Laboratorio de Metabolopatías, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga-IBIMA, Hospital Materno-Infantil, Hospital Regional Universitario de Málaga, Málaga, España
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Esta enfermedad se presenta en multitud de trastornos, incluyendo metabolopatías, como el síndrome de disfunción mitocondrial múltiple (SDMM, OMIM #605711) o grupo de defectos de la síntesis del ácido lipoico (DBAL, OMIM <span class="elsevierStyleBold">#</span>614462), implicado en la descarboxilación oxidativa mitocondrial. Esta entidad se asocia con leucoencefalopatía, hipertensión pulmonar e hiperglicinemia sin cetosis, compartiendo características con la hiperglicinemia no cetósica (HNC, OMIM <span class="elsevierStyleBold">#</span>605899). Esta última se trata de un trastorno autosómico recesivo del metabolismo de la glicina (Gly) que cursa con elevación de Gly sin cetoacidosis.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con relación a estas metabolopatías, últimamente se ha descrito el SDMM. Se trata de un grupo poco frecuentes de errores congénitos del metabolismo energético debidos a defectos en la biosíntesis del clúster hierro-azufre (Fe-S) que conllevan una función anormal de las enzimas dependientes del ácido lipoico y de otras proteínas involucradas en el metabolismo intermediario y en la fosforilación oxidativa, que participan en reacciones de transferencia de electrones y en la función de los complejos I, II y III. Esto explica el síndrome de disfunción mitocondrial múltiple asociado a NFU1 (OMIM *608100), BOLA3 (OMIM *613183), LIAS (OMIM *607031), ISCU (OMIM *611911), IBA57 (OMIM *615316) y LIPT1 (OMIM *610284). El SDMM es una enfermedad autosómica recesiva grave, iniciándose en lactantes, y caracterizada por un trastorno sistémico del metabolismo energético que produce deterioro del desarrollo neurológico, hipotonía, insuficiencia respiratoria, acidosis láctica y muerte precoz.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos los casos de 2 pacientes con HTP diagnosticados de DBAL, uno descrito previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Caso 1</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varón de 2 meses. Inicia clínica de insuficiencia cardiaca con acidosis metabólica, hiperlactacidemia y cardiomegalia. En ecocardiografía se objetiva HTP suprasistémica, septo interventricular tipo III, dilatación e hipertrofia del ventrículo derecho. Se descarta tromboembolismo pulmonar mediante angio-TC. Inicia milrinona, sildenafilo y bosentán. Presenta inicialmente mala evolución con <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> séptico y fallo multiorgánico, con mejoría posterior. Tras extubación, presenta episodios de coreoatetosis, chupeteo, fasciculaciones linguales, hipotonía y dificultad respiratoria, precisando reintubación. El EEG con actividad de base enlentecida con focalidad temporal. Se realiza resonancia magnética (RM) visualizando atrofia cerebral bifrontal, alteración sustancia blanca y retraso en mielinización. En estudio metabólico, presenta aumento Gly en plasma, orina y líquido cefalorraquídeo, relación Gly en líquido cefalorraquídeo (LCR)/plasma patológica, aumento de ácidos orgánicos en orina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Ante la sospecha de HNC, se inició benzoato sódico, dextrometorfano, L-carnitina y vitamina-B<span class="elsevierStyleInf">6</span>. En biopsia muscular se observó aumento de lípidos en fibras musculares. El análisis genético detectó mutación del gen <span class="elsevierStyleItalic">NFU1</span> (homocigosis). Los padres eran heterocigotos y asintomáticos. Finalmente fallece tras 40 días por hipoxemia refractaria.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Caso 2</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varón de 3 meses, sin antecedentes, que es trasladado por <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> cardiogénico. La ecocardiografía y cateterismo muestran HTP precapilar severa, con un angio-TC normal. Se inicia adrenalina, milrinona y óxido nítrico inhalado (NOi), pasando a sildenafilo y bosentán. Sufre deterioro respiratorio e hipotonía progresiva que requieren reintubación, hiperlactacidemia y empeoramiento de hipertensión pulmonar con fallo diastólico de ventrículo derecho (VD).</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presenta aumento de ácidos orgánicos y Gly en plasma y orina compatible con DBAL, iniciándose dextrometorfano, benzoato sódico y vitaminas del complejo-B. Se solicita estudio del gen <span class="elsevierStyleItalic">NFU1</span> y biopsia de piel para cultivo de fibroblastos. Mala evolución decidiendo adecuación del esfuerzo terapéutico, falleciendo tras 27 días.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Históricamente se conoce la asociación entre HNC e HTP, pero últimamente se ha descrito el SDMM, grupo de enfermedades que pueden aparecer por DBAL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ácido lipoico (AL) es cofactor en complejos multienzimáticos fundamentales en el metabolismo energético mitocondrial: complejo 2-oxoácido deshidrogenasa, α-cetoglutarato deshidrogenasa y cetoácido-deshidrogenasa de cadena ramificada y la proteína H del sistema de degradación de Gly<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Se sintetiza en la mitocondria, reacción catalizada por la AL sintetasa, requiriendo como cofactor un centro hierro-azufre (Fe-S) ensamblándose mediante una ruta compleja interviniendo proteínas como NFU1, ISCU, BOLA3 o IBA57<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras describirse el SDMM se han identificado casos producidos por mutaciones en genes que codifican proteínas de la biosíntesis de grupos Fe-S, como el gen <span class="elsevierStyleItalic">NFU1,</span> BOLA3, IBA57, ISCA2 (MIM*615317) o la síntesis del AL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Suelen presentarse en neonatos/lactantes, con síntomas neurológicos (hipotonía, leucoencefalopatía, regresión psicomotriz) y manifestaciones extraneurológicas como hipertensión pulmonar. Analíticamente muestran acidosis láctica, elevación de Gly y alteraciones en la cadena mitocondrial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El DBAL comparte características con la HNC clásica como encefalopatía, muerte prematura, alteraciones de sustancia blanca, HTP y elevación de Gly. Sin embargo, los niveles suelen ser más bajos que en HNC, y asocia acidosis láctica y elevación urinarias de 2-cetoglutárico o 2-cetoadípico.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestros pacientes presentaban la mutación c.622G>T en exón 7 del gen de la proteína NFU1, implicada en la síntesis de grupos Fe-S que supone cambio de Gly en posición 208 por cisteína (p.Gly208Cys). Es una de las mutaciones más frecuentes, especialmente en sur de Europa, pensándose en un efecto fundador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La HTP es frecuente en pacientes con dicha mutación. En la serie de Navarro Sastre et al. se realizó biopsia pulmonar en 2 pacientes, mostrando vasculopatía obstructiva con afectación de arterias proximales y acinares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Existen distintas hipótesis explicando esta asociación (aumento del estrés oxidativo por disminución de síntesis de AL o disminución de síntesis del grupo hemo), aunque ninguna demostrada. La suplementación con AL no ha demostrado beneficio, restringiéndose el tratamiento a sintomático.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como conclusión, la presencia de HTP junto con hiperlactacidemia debe hacer sospechar trastornos mitocondriales. Así mismo, ante la asociación de hiperglicinemia con hiperglicinorraquia y acidosis láctica habría que vigilar la aparición de HTP.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Caso 1" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Caso 2" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">DBAL: defectos de la síntesis del ácido lipoico; Gly: glicina; HNC: hiperglicinemia no cetósica; HTP: hipertensión pulmonar; LCR: líquido cefalorraquídeo; NOi: óxido nítrico inhalado; RMN: resonancia magnética nuclear; VD: ventrículo derecho; VN: valor normal</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caso 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caso 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clínica al ingreso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Insuficiencia cardiaca aguda \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Shock</span> cardiogénico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ecocardiografía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HTP suprasistémica dilatación e hipertrofia del VD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HTP infrasistémica con hipertrofia VD y buena función ventricular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tratamiento al ingreso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Milrinona, sildenafilo y bosentán \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Adrenalina, milrinona y NOi \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ácido láctico (sangre) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/l (VN: ≤<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/l) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/l (VN: ≤<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/l) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Glicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">→Glicina en plasma 808<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol/l (VN: 220<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> 64)→Glicina en orina 2.381<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/mol creat. (VN: →380<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>179)→Glicina LCR 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol/l (7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3)Relación Gly LCR/plasma<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,08 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">→Glicina en plasma 563<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol/l (VN: 220<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>64)→Glicina en orina 4.652<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/mol creat. (VN: 380<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>179)→Glicina LCR 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol/l (7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3)→Relación Gly LCR/plasma<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,03 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Biopsia muscular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aumento de lípidos en fibras musculares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Análisis del gen <span class="elsevierStyleItalic">NFU1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Homocigosis de la variante alélica c.622G>T en el exón 7 del gen: p.Gly208Cys \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Homocigosis de la variante alélica c.622G>T del gen: p.Gly208Cys \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tratamiento iniciado ante sospecha de HNC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Benzoato sódico, dextrometorfano, L-carnitina y vitamina B<span class="elsevierStyleInf">6</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dextrometorfano, benzoato sódico y vitaminas del complejo B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Evolución \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Shock</span> séptico y fallo multiorgánico --> hipoxemia refractaria y exitus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta a planta --> Reingreso por edema pulmonar, deterioro neurológico con hipotonía progresiva --> hipoxemia refractaria y exitus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clínica neurológica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Apneas centrales, movimientos de chupeteo, atetosis de miembros superiores, <span class="elsevierStyleItalic">clonus</span> de miembros inferiores, hipotonía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Rechazo de las tomas, irritabilidad e hipotonía en aumento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RMN craneal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aumento tamaño ventricular supratentorial y profundización de surcos en posible relación con atrofia inicial. Discreto retraso en la mielinización y mínima de rolándicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No realizada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2535206.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resumen de las características clínico-analíticas de ambos pacientes afectos de DBAL</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:6 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0035" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Severe pulmonary hypertension: Initial manifestation of a new deficiency of the lipoic acid metabolism" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "A. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 6 | 5 | 11 |
| 2024 Octubre | 79 | 52 | 131 |
| 2024 Septiembre | 94 | 40 | 134 |
| 2024 Agosto | 124 | 68 | 192 |
| 2024 Julio | 129 | 36 | 165 |
| 2024 Junio | 118 | 36 | 154 |
| 2024 Mayo | 137 | 67 | 204 |
| 2024 Abril | 192 | 46 | 238 |
| 2024 Marzo | 90 | 18 | 108 |
| 2024 Febrero | 98 | 28 | 126 |
| 2024 Enero | 127 | 18 | 145 |
| 2023 Diciembre | 120 | 27 | 147 |
| 2023 Noviembre | 123 | 40 | 163 |
| 2023 Octubre | 128 | 49 | 177 |
| 2023 Septiembre | 86 | 24 | 110 |
| 2023 Agosto | 63 | 17 | 80 |
| 2023 Julio | 91 | 24 | 115 |
| 2023 Junio | 73 | 28 | 101 |
| 2023 Mayo | 118 | 41 | 159 |
| 2023 Abril | 82 | 12 | 94 |
| 2023 Marzo | 98 | 22 | 120 |
| 2023 Febrero | 88 | 27 | 115 |
| 2023 Enero | 83 | 32 | 115 |
| 2022 Diciembre | 71 | 32 | 103 |
| 2022 Noviembre | 125 | 40 | 165 |
| 2022 Octubre | 88 | 55 | 143 |
| 2022 Septiembre | 95 | 40 | 135 |
| 2022 Agosto | 63 | 52 | 115 |
| 2022 Julio | 64 | 49 | 113 |
| 2022 Junio | 56 | 37 | 93 |
| 2022 Mayo | 84 | 46 | 130 |
| 2022 Abril | 82 | 51 | 133 |
| 2022 Marzo | 74 | 63 | 137 |
| 2022 Febrero | 80 | 41 | 121 |
| 2022 Enero | 102 | 50 | 152 |
| 2021 Diciembre | 101 | 48 | 149 |
| 2021 Noviembre | 74 | 48 | 122 |
| 2021 Octubre | 117 | 103 | 220 |
| 2021 Septiembre | 90 | 47 | 137 |
| 2021 Agosto | 95 | 69 | 164 |
| 2021 Julio | 71 | 37 | 108 |
| 2021 Junio | 81 | 57 | 138 |
| 2021 Mayo | 184 | 57 | 241 |
| 2021 Abril | 280 | 153 | 433 |
| 2021 Marzo | 278 | 97 | 375 |
| 2021 Febrero | 38 | 27 | 65 |
| 2021 Enero | 64 | 25 | 89 |
| 2020 Diciembre | 36 | 15 | 51 |
| 2020 Noviembre | 36 | 24 | 60 |
| 2020 Octubre | 35 | 18 | 53 |
| 2020 Septiembre | 36 | 26 | 62 |
| 2020 Agosto | 75 | 38 | 113 |
| 2020 Julio | 57 | 48 | 105 |
| 2020 Junio | 83 | 52 | 135 |
| 2020 Mayo | 191 | 32 | 223 |
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