El Real Decreto 1015/2009 regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales1. Establece las directrices para el uso compasivo de medicamentos en investigación, de medicamentos no autorizados en España, pero sí comercializados en otros países, y de medicamentos autorizados en condiciones diferentes a las establecidas en su ficha técnica (FT). Con respecto a este último uso, se especifica que: «tendrá carácter excepcional y se limitará a las situaciones en las que se carezca de alternativas terapéuticas autorizadas para un determinado paciente, respetando en su caso las restricciones que se hayan establecido ligadas a la prescripción y/o dispensación del medicamento y el protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario. El médico responsable del tratamiento deberá justificar convenientemente en la historia clínica la necesidad del uso del medicamento e informar al paciente de los posibles beneficios y los riesgos potenciales, obteniendo su consentimiento conforme a la Ley 41/2002, de 14 de noviembre». Según dicha Ley2: «El consentimiento será verbal por regla general. Sin embargo, se prestará por escrito en los casos siguientes: intervención quirúrgica, procedimientos diagnósticos y terapéuticos invasores y, en general, aplicación de procedimientos que suponen riesgos o inconvenientes de notoria y previsible repercusión negativa sobre la salud del paciente».

El término excepcional implica excepción a la norma, pero no uso infrecuente. La información disponible en las FT de los medicamentos pediátricos es, en muchos casos, insuficiente, incompleta y desactualizada3. La normativa no aclara algunas situaciones habituales en la práctica clínica. Por ejemplo:

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  Si existen otras alternativas terapéuticas autorizadas pero la evidencia científica demuestra que un tratamiento no autorizado es más efectivo o eficiente, ¿cuál se debe utilizar?

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  ¿Cuáles son los riesgos potenciales del uso de un medicamento en condiciones no autorizadas en FT? ¿Son de notoria y previsible repercusión negativa sobre la salud del paciente? ¿Es suficiente un consentimiento verbal de los padres o tutores legales?

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  ¿Conocen los pediatras cuándo prescriben un medicamento fuera de FT o en condiciones no autorizadas en España?

El Comité de Medicamentos de la Asociación Española de Pediatría tratará de aclarar estas y otras dudas en este documento, y propondrá posibles soluciones para mejorar la información existente sobre medicamentos en población pediátrica.

Los estudios publicados muestran una amplia heterogeneidad en los resultados, consecuencia de las diferencias en la metodología, clasificación y fuentes de información empleadas4. La mayoría utilizan los criterios publicados por Turner et al.5, quienes definen off-label (OL) como «aquellas prescripciones realizadas en distintas dosis, rango de edad, vía de administración o indicaciones reflejadas en la documentación oficial de autorización del fármaco» y unlicensed (UL) cuando «los agentes terapéuticos aún no están autorizados, están contraindicados específicamente en niños, se modifican los preparados y en aquellos que no se constate información sobre uso pediátrico».

La principal barrera por la que una indicación no se refleja en la FT del medicamento en Pediatría es por la falta de ensayos clínicos específicos. Esto se debe a6:

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  Dificultades para el diseño de los ensayos.

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  Complejos y específicos aspectos éticos que rodean la investigación en niños.

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  Tiempo necesario para completar los periodos de estudio contemplados, superiores a los necesarios en adultos.

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  Largos procesos de aprobación.

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  Coste de realización de los estudios correspondientes.

El porcentaje de fármacos que no tienen indicación pediátrica específica es amplio (50-90%). En la Unión Europea viven aproximadamente 150 millones de menores de 18 años. En estas circunstancias, el uso de medicamentos fuera de FT es casi obligado6. En una revisión7 publicada en 2018, más del 80% de los niños utilizaban fármacos OL y más del 70% medicamentos UL.

Los pediatras están obligados a tratar a los niños de la mejor manera posible, lo cual invariablemente implica el uso de fármacos en condiciones distintas a las autorizadas. El médico se ve obligado a buscar información precisa y actualizada del medicamento en otras fuentes8, al no estar incluida en la FT. Se solventa analizando ensayos clínicos con diferentes grados de evidencia científica, guías clínicas, consensos de expertos, libros y bases de datos específicas como, por ejemplo: Cochrane, Lexicomp o Harriet Lane8. Es recomendable que sean del propio país. En nuestro caso, un ejemplo sería Pediamécum9.

La mayoría de las publicaciones coinciden en que los porcentajes más elevados de prescripciones OL tienen lugar en Neonatología4,10,11. Sucasas Alonso et al.10 encontraron un 22,5% de prescripciones OL, mientras que Arocas Casañ et al.11 obtuvieron un 41,4%. En cuanto al grupo terapéutico, de acuerdo con el código ATC o Sistema de Clasificación Anatómica, Terapéutica y Química de principios activos, el más frecuente suele ser antiinfecciosos4,11, aunque Sucasas Alonso et al.10 encontraron mayor porcentaje en medicamentos del tracto alimentario y metabolismo. Los pacientes quirúrgicos, los grandes prematuros y los ingresos con una duración superior a una semana, se asociaron a mayor frecuencia de prescripción OL, coincidiendo con la población más vulnerable10.

En las Unidades de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCIP), la exposición a fármacos fuera de FT también es elevada. Blanco-Reina et al.4 describieron un 52% de prescripciones OL, debidas fundamentalmente a dosis fuera de FT (79%) o indicaciones no autorizadas (13,5%). Con respecto al grupo terapéutico, de nuevo los antiinfecciosos fueron los más frecuentes (80,2%), seguido por los del sistema nervioso (63%), debido a la necesidad de sedación y analgesia características de las UCIP. García-López et al.6 encontraron un 53,9% de prescripciones OL, siendo la principal causa la indicación (55,7%), seguida de la edad (31,2%). El análisis por grupos de edad demostró que el uso de fármacos fuera de FT disminuye con la edad (63% en<2 años vs. 45,2% en≥ 13 años). En este caso, el grupo terapéutico más frecuente fue el sistema cardiovascular, seguido por el sistema nervioso.

En Atención Primaria hay pocas publicaciones al respecto. En otro estudio realizado por Blanco-Reina et al.12 encontraron un 27,4% de prescripciones OL, siendo la causa más frecuente la edad (60%) y el grupo farmacológico el respiratorio (63%). En este sentido, Suarez-Castañón13 describió que el 85% de los fármacos anticatarrales se prescribieron fuera de FT, siendo los fármacos más frecuentes los antitusígenos y la causa la edad, sobre todo en menores de 2 años, seguido por la ausencia de indicación clínica.

En cuanto a la medicación UL, en nuestro país existe una menor frecuencia de su uso4,10-12, que oscila entre el 5 y el 8%, frente a cifras del 10-15% en otros países del primer mundo. La mayoría de los usos UL son consecuencia de la preparación de medicamentos, como, por ejemplo, la elaboración de fórmulas magistrales. Por ello, el porcentaje de medicamentos UL podría estar influido por las prácticas farmacéuticas de cada país y la disponibilidad de presentaciones pediátricas específicas.

Finalmente, un amplio estudio realizado en Estados Unidos14, cuyo objetivo fue el análisis del uso de medicación OL en menores de 18 años, mostró que se asociaba fundamentalmente a pacientes jóvenes, estancias hospitalarias largas y, en general, a patologías graves.

El CM-AEP ya planteó esta pregunta a los pediatras socios de la AEP, o de sus sociedades de Especialidades y Regionales, entre julio de 2012 y marzo de 2013. Seiscientos setenta y tres respondieron a una encuesta realizada mediante un formulario en línea3.

El 71,5% afirmó conocer el significado del término OL. Un 61% sabía que prescribía fármacos con indicaciones fuera de FT y un 47% conocía que dicho uso debía quedar reflejado en la historia clínica. Sin embargo, algo menos de la mitad informaba a los padres y solo el 22% lo dejaba anotado en la historia clínica.

Es decir, los resultados de la encuesta sugirieron que, en España, 4 de cada 10 pediatras desconocían cuándo prescribían un medicamento fuera de FT y que solo 2 de cada 10 cumplían con la normativa. Se puso de manifiesto una realidad que los pediatras españoles debían cambiar. Además, el CM-AEP consideró prioritario continuar con la realización de documentos de consenso y guías de práctica clínica para ampliar la información sobre la eficacia y la seguridad de los usos OL en niños, y así poder incorporarlos a las FT autorizadas.

En 2013, el Pediamécum de la AEP mostraba hasta 384 usos fuera de FT en su base de datos de 634 medicamentos. Desde entonces, se han realizado numerosos documentos de consenso y guías de práctica clínica. En 2020, el número de principios activos en Pediamécum9 es de 672 y los usos recogidos como OL ascienden hasta 411.

Se incluyen en este manuscrito 2 tablas sobre principios activos de uso común en Pediatría. Se han analizado aquellos que tienen registrado (tabla 1) o no (tabla 2) algún uso fuera de ficha técnica en Pediamécum, según fecha de actualización de cada ficha.

El uso de medicamentos fuera de FT es correcto y, como ya se ha analizado en niños, muchas veces necesario. En numerosas ocasiones no existen medicamentos autorizados para un determinado fin terapéutico, o bien los que hay resultan menos adecuados para un paciente en concreto. Por tanto, el uso OL de un fármaco es legal y se ajusta a la lex artis ad hoc. Es decir, es buena práctica médica, amparada en la evidencia científica y en protocolos diagnósticos y terapéuticos actualizados. Sin embargo, queda fuera de las garantías de las agencias de medicamentos y, en caso de reclamaciones, fuera de la responsabilidad de las compañías farmacéuticas3,15.

El pediatra debe conocer que el objetivo es el beneficio terapéutico del paciente y así debe transmitirlo a los padres. De ahí la importancia de justificar la prescripción OL según la evidencia científica actualizada y la práctica clínica existente, anotarlo en la historia del paciente y obtener el consentimiento, al menos verbal, de los padres o tutores legales3. Es igualmente importante informar y concienciar a los pediatras sobre la necesidad de notificar como sospecha de reacción adversa a medicamentos cualquier daño inesperado tras el uso de un fármaco fuera de FT. La mala praxis y las posibles repercusiones legales se podrían derivar de no llevar a cabo estas actuaciones, pero nunca por la mera prescripción de un medicamento fuera de FT3,15.

El uso de medicamentos en condiciones diferentes a las autorizadas puede estar asociado a la aparición de efectos adversos no descritos previamente, o a una falta de efectividad. Por tanto, no siempre es seguro16,17. Sin embargo, tal y como se ha razonado, se considera una obligación ética mantenerse actualizado en base a la evidencia para poder ofrecer a nuestros pacientes la mejor opción terapéutica disponible.

Los niños presentan diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas respecto a los adultos, variables según edad, peso o estado madurativo. Estas diferencias condicionan, en el caso de determinados fármacos, la necesidad de establecer diferentes dosis (por rango de edad o peso) para conseguir la efectividad esperable. En el caso de fármacos OL en niños, en muchas ocasiones es preciso extrapolar los datos obtenidos en población con diferente rango de edad, por lo que es posible encontrar diferencias en el perfil de efectividad o seguridad18.

Sin embargo, y a pesar de los esfuerzos realizados en los últimos años, en cuanto al incremento y la mejora en el desarrollo de medicamentos destinados para su uso en niños19, todavía son muchas las situaciones en las que el pediatra tiene que recurrir al uso fuera de FT para tratar de la mejor manera posible a sus pacientes4,10-12. Es por ello por lo que resulta fundamental, además de conocer las condiciones legales del uso OL de los medicamentos, que el pediatra sea consciente del principio primum non nocere y valore el balance beneficio-riesgo, al inicio, durante el tratamiento y en el seguimiento posterior, desempeñe un papel activo en la notificación de incidentes relacionados con el uso de estos fármacos e incluya en la toma de decisiones a los padres e incluso a los propios pacientes, en función de su edad.

Es cierto que en muchas situaciones el uso OL de medicamentos en pediatría se apoya en datos de evidencia científica y práctica clínica que dan ciertas garantías para su empleo, pero en otras situaciones este conocimiento es mucho más escaso. Esto se pone especialmente de manifiesto durante el uso OL de medicamentos comercializados recientemente, medicamentos de alto riesgo, durante su empleo en grupos de pacientes pediátricos más vulnerables o por vías de administración que conllevan un mayor riesgo de reacciones adversas. Todas ellas son situaciones en las que la valoración y seguimiento de estos fármacos requieren especial atención.

Otro aspecto a tener en cuenta es que el uso de medicamentos no destinados a pacientes pediátricos puede conducir a la administración de excipientes no adecuados para determinados grupos de edad, especialmente neonatos, o pacientes con patología de base o intolerancias20-22. Para su evaluación puede ser de ayuda el uso de bases de datos que faciliten esta información, como la base de datos23Safety and Toxicity of Excipients for Paediatrics (STEP) o la consulta directa con el farmacéutico.

Después de lo comentado, parece evidente la respuesta a esta pregunta. Los niños son una población vulnerable que debe ser protegida. Para ello, no hay mejor manera que fomentar la investigación de calidad en el ámbito pediátrico, y así poder disponer de medicamentos adecuados, con formulaciones idóneas y testados en población infantil.

En 2007, Europa desarrolló una regulación específica que intentaba proteger la salud de los niños. Así surgieron los Planes de Investigación Pediátrica, programas de investigación y desarrollo destinados a garantizar que se generan los datos necesarios que determinan las condiciones en las que un medicamento puede ser autorizado para tratar a la población pediátrica24. Diez años más tarde, se analizaron los resultados obtenidos25. Aunque hubo un incremento significativo de la investigación en el campo pediátrico, así como de nuevas indicaciones de uso, no se logró el efecto esperado, existiendo aún un importante campo de mejora. Esto se debería traducir en una disminución de la utilización de medicamentos en condiciones OL pero, por ejemplo, los datos de uso de medicamentos fuera de FT en nuestro Pediamécum no han disminuido9. Para aumentar la eficiencia en el campo regulatorio, y el desarrollo de más fármacos específicos para la población pediátrica, la EMA publicó en 2018 un plan de acción que tratará de identificar las necesidades médicas pediátricas e incrementar la transparencia en todo lo relativo a los medicamentos para niños, entre otros objetivos26.

Los ensayos clínicos en niños son necesarios, pero también son complicados. Es necesario promover de forma decidida este tipo de investigación, con redes de trabajo centradas en la investigación en niños, como puede ser la Red Española de Ensayos Clínicos en Pediatría27 (RECLIP), que lidera los ensayos clínicos en nuestro país en población pediátrica. Es preciso el diseño de nuevos modelos de ensayos clínicos donde, por ejemplo, la población adolescente sea incluida desde el principio. La administración debería apoyar estas iniciativas de una manera explícita, dando soporte real a estas redes y permitiendo así que no dependan únicamente de los estudios financiados por la industria farmacéutica. Muchos medicamentos de escaso interés para la industria, por su bajo precio, o por el grupo minoritario de población al que van destinados, podrían ser analizados en ensayos clínicos independientes si existiera un buen soporte para la investigación pediátrica.

Además, es importante recoger otro tipo de estudios, multicéntricos y centrados en las diferentes patologías propias de la infancia, que a menudo son enfermedades poco frecuentes y que precisan aunar esfuerzos para obtener resultados en una población menos numerosa que los adultos. El trabajo en red, en el ámbito de las diferentes especialidades pediátricas es un valor propio de la pediatría y en auge en nuestro país, y permite obtener información de otra manera imposible, generando evidencia de tratamientos con fármacos fuera de FT28. Existen numerosos ejemplos de redes temáticas en nuestro país, como se recoge en algunas publicaciones recientes29. En definitiva, es necesario fomentar la investigación en el ámbito pediátrico para generar conocimientos sobre medicamentos apropiados para niños, aunando todos los esfuerzos posibles, públicos y privados.

Hay que insistir también en la necesidad de notificar los posibles efectos adversos a través de la red nacional de farmacovigilancia. La Agencia Europea del Medicamento publicó en 2018 una guía de buena práctica en farmacovigilancia, con un capítulo dedicado a la población pediátrica. De manera explícita, establece que la utilización de medicamentos en indicaciones fuera de FT puede exponer a los pacientes pediátricos a un riesgo mayor de efectos adversos y errores de medicación30. Las comunicaciones a la red nacional de farmacovigilancia son una estupenda herramienta para completar la información disponible acerca de la utilización de los medicamentos en escenarios inciertos.

En otro orden de cosas, es imprescindible mejorar la cultura del pediatra en cuanto a lo que es el uso de fármacos fuera de indicaciones de FT, conocer la legislación y la manera de utilizarlos de forma segura. Iniciativas como las llevadas a cabo por la Asociación Española de Pediatría y su revista Anales de Pediatría, para formar e informar a los pediatras, son una herramienta más para lograr mejorar estos conocimientos. Los textos y los vademécums pediátricos, y Pediamécum9 como ejemplo de todos ellos, deben ofrecer siempre información de cuándo un fármaco de uso pediátrico tiene evidencias científicas para su uso OL y proveer al usuario prescriptor de toda esta información. La realización de formación específica de los pediatras a través de plataformas docentes como Continuum31 también podría proveer de valiosos conocimientos en esta área, disponibles para todos los prescriptores. Conseguir que un tema arduo como este sea atractivo, es también un importante reto necesario. La salud de los niños lo merece.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.