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HAI tipo I con anticuerpos antim&#250;sculo liso &#40;ASMA&#41; y&#47;o antinucleares y HAI tipo II con anticuerpos antimicrosomales de h&#237;gado ri&#241;&#243;n &#40;LKM&#41;<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Se ha propuesto un tercer subtipo con anticuerpos frente a ant&#237;geno soluble hep&#225;tico &#40;SLA&#41;&#44; antih&#237;gado p&#225;ncreas &#40;LP&#41; o reactividad s&#233;rica frente al receptor de la asialo glucoprote&#237;na hep&#225;tica para los casos con negatividad de los anteriores<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#44; aunque su utilidad cl&#237;nica en ni&#241;os no est&#225; probada<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento inmunosupresor inhibe la respuesta inflamatoria&#44; pero no corrige el trastorno inmunorregulador primario&#44; por lo que las reca&#237;das son frecuentes al retirar &#233;ste&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Objetivos</p><p class="elsevierStylePara">Revisar las caracter&#237;sticas&#44; cl&#237;nicas&#44; histol&#243;gicas&#44; de respuesta al tratamiento y la evoluci&#243;n de nuestra serie de pacientes con hepatitis autoinmune de tipo I y II&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pacientes y m&#233;todos</p><p class="elsevierStylePara">Hemos revisado&#44; retrospectivamente&#44; las historias de 11 pacientes diagnosticados en nuestra unidad de HAI&#44; en un per&#237;odo de 12 a&#241;os&#44; seguidos por un tiempo medio de 5 a&#241;os &#40;0&#44;12-11 a&#241;os&#41;&#46; En todos se ha valorado la existencia de antecedentes de enfermedades autoinmunes&#44; en los familiares y en el paciente&#44; la forma cl&#237;nica de presentaci&#243;n y los signos de la exploraci&#243;n f&#237;sica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se realiz&#243; a todos estudio de funci&#243;n hep&#225;tica &#40;aminotransferasas&#44; bilirrubina&#44; gammaglutamiltranspeptidasa&#44; actividad de la protrombina&#44; colinesterasa&#44; prote&#237;nas y alb&#250;mina&#41; por t&#233;cnicas automatizadas habituales de laboratorio&#46; Las inmunoglobulinas por nefelometr&#237;a cin&#233;tica&#46; Autoanticuerpos&#58;antinucleares &#40;ANA&#41; por ELISA&#44; antimitocondriales &#40;AMA&#41;&#44; ASMA y Ac LKM por inmunofluorescencia indirecta&#46; Se realiz&#243; a todos cuantificaci&#243;n de alfa-1-antitripsina &#40;a<span class="elsevierStyleInf">1</span>-AT&#41; y ceruloplasmina por nefelometr&#237;a cin&#233;tica y serolog&#237;a frente a virus A&#44; B y C de la hepatitis&#44; herpes&#44; Ebstein-Barr y citomegalovirus&#46; Se determin&#243; el RNA de VHC por PCR&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se practic&#243; biopsia hep&#225;tica al diagn&#243;stico en los 11 pacientes y de control a 7 de ellos entre uno y tres a&#241;os postratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos los pacientes fueron tratados con corticoides de 1-2 mg&#47;kg&#44; m&#225;ximo 60 mg&#47;d&#237;a y azatioprina de 1-2 mg&#47;kg&#44; m&#225;ximo 100 mg&#47;d&#237;a&#44; con dosis decrecientes a partir de las 4-6 semanas&#44; manteniendo pauta en d&#237;as alternos a la m&#237;nima dosis necesaria para mantener las enzimas de cit&#243;lisis en rango de normalidad&#44; o similar al obtenido al comienzo del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Resultados</p><p class="elsevierStylePara">11 pacientes&#58; 1 0mujeres y 1var&#243;n&#46; Cinco pacientes ten&#237;an HAI tipo I&#58; &#40;4mujeres&#44; 1 var&#243;n&#41;&#46; Los que presentaban Ac LKM&#44; eran todas mujeres&#46;</p><p class="elsevierStylePara">HAI tipo I</p><p class="elsevierStylePara">La edad media al diagn&#243;stico fue de 8&#44;9 a&#241;os &#40;2&#44;7-14 a&#241;os&#41;&#46; No exist&#237;an antecedentes familiares de enfermedades autoinmunes&#46; Una ni&#241;a de este grupo presentaba desde los 7 meses de edad enteropat&#237;a autoinmune con anticuerpos antienterocito&#44; a los 2&#44;5 a&#241;os present&#243; colitis hemorr&#225;gica&#44; con histolog&#237;a compatible con colitis ulcerosa&#44; y neutropenia autoinmune a los 4 a&#241;os&#46; Otro paciente padec&#237;a una DMID de comienzo neonatal&#44; a los 7 a&#241;os desarroll&#243; una gastritis atr&#243;fica con anticuerpos positivos frente a c&#233;lula parietal&#44; a los 8 a&#241;os tiroiditis autoinmune y simult&#225;neamente con el inicio de la hepatitis un s&#237;ndrome nefr&#243;tico con anticuerpos antimembrana basal glomerular posteriormente desarroll&#243; neutropenia autoinmune&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La forma de comienzo fue aguda tipo hepatitis ict&#233;rica en 4 de ellos&#44; 2 de los cuales cursaron con signos de insuficiencia hepatocelular&#46; &#218;nicamente una ni&#241;a estaba asintom&#225;tica&#46; Ala exploraci&#243;n presentaban hepatoesplenomegalia 2 ni&#241;os&#44; con cirrosis comprobada posteriormente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las caracter&#237;sticas bioqu&#237;micas e histol&#243;gicas de este grupo quedan reflejadas en la tabla1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v54nSupl.3-13012925tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio virol&#243;gico demostr&#243; en una ni&#241;a &#40;paciente n&#46;&#186;5&#41; infecci&#243;n reciente por VHA&#44; al inicio del cuadro&#46; En los restantes no se encontraron datos de infecci&#243;n por virus hepatotropos&#46; Dos pacientes de este grupo presentaron anticuerpos antinucleares&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La biopsia hep&#225;tica demostr&#243; cirrosis activa en dos&#59; transformaci&#243;n gigantocelular en dos &#40;pacientes n&#46;&#186; 4 y 5&#41;&#44; en ambos el estudio por microscopia electr&#243;nica no revel&#243; part&#237;culas virales tipo paramixovirus&#46; Solamente una ni&#241;a &#40;n&#46;&#186; 3&#41; ten&#237;a lesiones leves de hepatitis lobulillar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Evoluci&#243;n postratamiento</p><p class="elsevierStylePara">Normalizaron las aminotransferasas en 4casos en en tiempo medio de 8 meses &#40;1 mes-14 meses&#41; descendieron&#44; sin llegar a normalizarse en el paciente 5&#44; que presentaba cirrosis&#46; Los anticuerpos antim&#250;sculo liso se han negativizado en 3 casos en un tiempo medio de 19 meses &#40;3 meses-3 a&#241;os&#41;&#44; y han disminuido significativamente en todos &#40;tabla 2&#41;&#46; La paciente n&#46;&#186; 3&#44; con lesiones leves en la biopsia hep&#225;tica fue clasificada como probable HAI&#44; seg&#250;n el Grupo de Trabajo de HAI<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Tratada inicialmente con corticoides durante una a&#241;o&#44; normaliz&#243; las transaminasas y desaparecieron los anticuerpos&#44; reapareciendo a los 8meses de retirada del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha realizado biopsia de control en 4 casos&#44; &#40;uno por necropsia&#41;&#44; en todos hab&#237;a desaparecido la inflamaci&#243;n persistiendo dos con cirrosis inactiva&#44; en el caso n&#46;&#186; 5 persist&#237;a la transformaci&#243;n gigantocelular a los 2 a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De este grupo han fallecido 2 ni&#241;os&#58; casos n&#46;&#186; 1 y 4&#44; ambos con patolog&#237;a autoinmune compleja&#44; por causas no relacionadas con el h&#237;gado&#46; La causa de muerte fue en la ni&#241;a con enteropat&#237;a autoinmune por una encefalitis subaguda postsarampionosa y el var&#243;n con DMID&#44; gastritis&#44; tiroiditis y neutropenia por una neumon&#237;a intersticial a citomegalovirus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hepatitis autoinmune tipo II &#40;tabla 3&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v54nSupl.3-13012925tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La edad media de inicio fue de 6&#44;4 a&#241;os &#40;0&#44;5-12 a&#241;os&#41;&#46; Una ni&#241;a presentaba antecedentes de madre con tiroiditis autoinmune y dos ni&#241;as presentaban asociadas otras enfermedades autoinmunes &#40;casos n&#46;&#170; 8 y 11&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La forma de inicio fue aguda tipo hepatitis en 3 casos&#44; el paciente n&#46;&#186; 11&#44; present&#243; al inicio anemia hemol&#237;tica con prueba de Coombs positiva&#59; los otros casos corresponden a la paciente n&#46;&#186; 5 que presentaba desde 14 meses antes ictericia y transaminasas elevadas y el caso n&#46;&#186; 9 que en tan s&#243;lo un mes de evoluci&#243;n present&#243; cirrosis activa en la biopsia&#46; Fue asintom&#225;tica en el resto&#59; uno de ellos corresponde a la paciente con diabetes y tiroiditis&#44; en la que se descubrieron la hipergammaglobulinemia y las transaminasas elevadas en un control rutinario por su patolog&#237;a de base&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Exist&#237;a aumento de gammaglobulinas s&#233;ricas en todos los casos&#44; excepto la paciente la paciente n&#46;&#186; 9&#46; Esta ni&#241;a presentaba desde hac&#237;a un a&#241;o elevaci&#243;n de las aminotransferasas con anti-LKM a t&#237;tulo elevado&#44; es la &#250;nica de este grupo con lesiones m&#225;s leves en la biopsia&#44; tratada con corticoides normaliz&#243; las transaminasas&#44; presentando un brote al suspenderlo&#46; Dos ni&#241;as de este grupo tienen deficiencia de IgA s&#233;rica La paciente n&#46;&#186; 6 presentaba adem&#225;s anticuerpos antimitocondriales sin demostrarse en las biopsias hep&#225;ticas posteriores lesiones en los canal&#237;culos biliares&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio virol&#243;gico fue negativo en todos&#44; excepto la ni&#241;a n&#46;&#186; 11 que present&#243; al inicio del cuadro IgM VCA&#44; frente a virus de Epstein-Barr&#44; confirm&#225;ndose mediante t&#233;cnicas de amplificaci&#243;n el DNA viral&#44; posteriormente en la biopsia hep&#225;tica no se han detectado ant&#237;genos virales&#44; por inmunohistoqu&#237;mica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La evoluci&#243;n de los anticuerpos y la biopsia de control quedan reflejadas en la tabla 4&#46; En este grupo no ha fallecido ning&#250;n paciente&#44; aunque una ni&#241;a se encuentra en lista de espera de trasplante hep&#225;tico por fracaso hep&#225;tico subagudo &#40;paciente n&#46;&#186; 11&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Comentarios</p><p class="elsevierStylePara">La hepatitis autoinmune en ni&#241;os tiene un amplio espectro cl&#237;nico en el que los s&#237;ntomas iniciales var&#237;an de una forma grave de enfermedad progresiva hep&#225;tica a elevaci&#243;n asintom&#225;tica de las transaminasas&#44; lo cual ha ocurrido en ambos grupos de nuestra serie&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La predominancia del sexo femenino&#44; ampliamente documentada en las series de adultos y en las m&#225;s escasa infantiles se ha observado tambi&#233;n en la nuestra&#46; La existencia de enfermedades autoinmunes es un hecho frecuente en esta patolog&#237;a<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; una tercera parte de los ni&#241;os lo presentaban&#44; existiendo por igual en ambos grupos&#46; Hemos observado una tendencia a menor edad de presentaci&#243;n en el grupo de hepatitis tipo 2 sin significaci&#243;n estad&#237;stica&#44; por el bajo n&#250;mero de pacientes&#46; En el grupo de HAI tipo 2&#44; dos ni&#241;as ten&#237;an d&#233;ficit de IgA s&#233;rica&#44; lo que est&#225; descrito en otras series<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha descrito que infecciones virales por virus hepatotropos &#40;VHA&#44; Epstein-Barr&#41; pueden actuar como disparador del proceso autoinmune<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#46; Una paciente del grupo 1&#40;caso n&#46;&#186; 6&#41; present&#243; hepatitis por VHA&#44; al inicio del cuadro&#44; el cual curs&#243; con gran afectaci&#243;n del estado general&#44; encefalopat&#237;a grado 2 y sangrado por mucosas secundaria a alteraci&#243;n de los factores de coagulaci&#243;n dependientes de la vitamina K&#46; La persistencia de la ictericia&#44; elevaci&#243;n de las transaminasas y el aumento de las inmunoglobulinas s&#233;ricas orientaron al diagn&#243;stico de HAI&#46; En la biopsia hep&#225;tica realizada a los 7 meses exist&#237;a cirrosis activa con hepatitis a c&#233;lulas gigantes&#46; En el grupo de HAI de tipo 2&#44; el caso n&#46;&#186; 11 present&#243; al comienzo infecci&#243;n por virus Epstein-Barr&#46; Esta ni&#241;a present&#243; inicialmente&#44; a los 5 meses&#44; anemia hemol&#237;tica&#44; con anticuerpos panaglutinina de clase IgG&#44; asociado a elevaci&#243;n de aminotransferasas y aumento de las inmunoglobulinas s&#233;ricas&#46; Tratada inicialmente con dosis muy altas de corticoides&#44; para control de la hem&#243;lisis&#44; fue al pasar a dosis de 1 mg&#47;kg&#44; cuando se detectaron anticuerpos LKM&#46; La retirada de corticoides origin&#243; aumento de la bilirrubina&#44; de las transaminasas y descenso de los factores de coagulaci&#243;n&#44;desarrollando encefalopat&#237;a grado 1&#46; La biopsia realizada a los 2 meses demostr&#243; hepatitis a c&#233;lulas gigantes asociada a necrosis y fibrosis extensa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La anemia hemol&#237;tica asociada a hepatitis a c&#233;lulas gigantes constituye una patolog&#237;a extraordinariamente infrecuente&#46; Los escasos casos cl&#237;nicos publicados son muy similares en los hallazgos cl&#237;nicos&#44; histol&#243;gicos y su mala evoluci&#243;n&#44; con muerte por fracaso hep&#225;tico&#44; en la mayor&#237;a de los pacientes&#44; aunque en algunos casos el tratamiento inmunosupresor ha logrado controlar el cuadro<span class="elsevierStyleSup">13-15</span>&#46; Apesar de existir datos de autoinmunidad&#44; esta entidad se considera distinta de la HAI&#44; al no haberse encontrado asociados autoanticuerpos &#243;rgano o no &#243;rgano espec&#237;ficos hep&#225;ticos&#46; Esta paciente ha sido incluida&#44; por la existencia de anticuerpos LKM&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La transformaci&#243;n gigantocelular de los hepatocitos es un hallazgo frecuente en las biopsias hep&#225;ticas en el per&#237;odo neonatal&#44; su presencia es constante en las hepatitis neonatales idiop&#225;ticas y pueden observarse en las hepatitis virales neonatales&#44; en las colestasis intrahep&#225;ticas y extrahep&#225;ticas y enfermedades metab&#243;licas&#46; Fuera de este per&#237;odo es infrecuente&#46; Se ha descrito asociado a paramixovirus<span class="elsevierStyleSup">16</span> y tambi&#233;n a hepatitis por virus A y B&#44; y Epstein-Barr&#44; hepatitis autoinmune y drogas<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; La frecuencia de este hallazgo asociado a hepatitis autoinmune ha sido descrito por Maggiore et al en 3 pacientes de una serie de 31con HAI tipo 1<span class="elsevierStyleSup">18</span> y Gregorio et al en 6 de 21 pacientes ASMA positivos y 5 de 27 anti-LKM<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Se ha descrito que independientemente de la etiolog&#237;a el curso cl&#237;nico de estos casos es m&#225;s grave&#44; con frecuente evoluci&#243;n a cirrosis<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; No hemos detectado infecci&#243;n por paramixovirus en los 3 pacientes que presentaban transformaci&#243;n sincitial de los hepatocitos&#46; La evoluci&#243;n de nuestros enfermos ha sido la siguiente&#58; la paciente con anemia hemol&#237;tica &#40;n&#46;&#186; 11&#41; se encuentra en lista de espera de trasplante hep&#225;tico&#59; la ni&#241;a con HAI tipo 1y HVA con cirrosis activa &#40;n&#46;&#186; 5&#41;&#44; ha llegado a la edad adulta y hace vida normal&#44; aunque precisa tratamiento inmunosupresor&#46; Otro paciente del grupo 1&#40;n&#46;&#186; 4&#41; con un s&#237;ndrome autoinmune complejo&#44; con el tratamiento desapareci&#243; la actividad inflamatoria hep&#225;tica&#46; Este paciente ha fallecido por causa no relacionada con el h&#237;gado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para el diagn&#243;stico de HAI se exige descartar infecci&#243;n cr&#243;nica por VHB y VHC&#44; enfermedades metab&#243;licas &#40;Wilson&#41; o gen&#233;ticas &#40;deficiencia de a<span class="elsevierStyleInf">1</span>-AT&#41;&#59; sin embargo&#46; la HAI puede coexistir con otras enfermedades hep&#225;ticas&#44; como se demostr&#243; en la paciente n&#46;&#186; 6 que fue diagnosticada a los 4 a&#241;os de edad de HAI tipo 2 con buena respuesta al tratamiento inmunosupresor&#46; Apartir de los 9 a&#241;os&#44; en los controles rutinarios&#44; se detectaron valores muy aumentados de hierro s&#233;rico y de la capacidad de saturaci&#243;n de la transferrina&#46; Una nueva biopsia realizada a los 10 a&#241;os de edad demostr&#243; ausencia de actividad inflamatoria y siderosis hep&#225;tica en grado II en hepatocitos periportales&#46; El contenido en hierro del tejido hep&#225;tico fue muy alto &#40;8&#46;860 mg&#47;g de tejido seco&#41;&#46; El estudio gen&#233;tico demostr&#243; que la paciente era portadora de la mutaci&#243;n C282 Y del gen de la hemocromatosis hereditaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las HAI pueden evolucionar en brotes y los enfermos en esa fase pueden estar asintom&#225;ticos&#44; detect&#225;ndose solamente las alteraciones bioqu&#237;micas&#46; Esta situaci&#243;n ocurri&#243; en 3 pacientes&#46; Aunque no existe un hallazgo patognom&#243;nico&#44; en la biopsia hep&#225;tica de HAI&#44; la presencia de infiltrado inflamatorio portal o periportal&#44; sobre todo si existen necrosis en puentes&#44; unido a los hallazgos de anticuerpos y el aumento de las gammaglobulinas pueden orientar al diagn&#243;stico&#44; si bien esto &#250;ltimo puede no observarse &#40;lo cual sucedi&#243; en dos pacientes de la serie&#41;&#46; En estos casos es especialmente &#250;til aplicar el sistema de puntuaci&#243;n del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune&#46; Si la puntuaci&#243;n alcanza el diagn&#243;stico de &#34;probable hepatitis autoinmune&#34;&#44; se debe iniciar el tratamiento con corticoides&#44; valorando la respuesta al mismo&#46; La reca&#237;da al suspenderlo permite confirmar la HAI<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con el tratamiento entraron en remisi&#243;n todos los pacientes del grupo 1&#44; y en 5 del grupo 2&#44; definida seg&#250;n criterios del Grupo Internacional de HAI<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Los que no normalizaron las transaminasas&#44; las presentan en menos de dos veces el rango de normalidad&#46; Las biopsias de control han demostraron ausencia de inflamaci&#243;n&#46; Hemos observado un alto &#237;ndice de reca&#237;da&#58; en 2 pacientes al suspender la prednisona y en los restantes&#44; en la fase de d&#237;as alternos&#44; cuando se encontraban con dosis muy bajas &#40;entre 0&#44;3-0&#44;2 mg&#47;kg&#41; por mal cumplimiento de la pauta&#44; por los que quiz&#225; en adolescentes sea preferible la pauta continua a la menor dosis posible&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La duraci&#243;n &#243;ptima del tratamiento no est&#225; definida&#46; Se ha descrito que en una cuarta parte de los pacientes pedi&#225;tricos con HAI tipo 1se pudo retirar la medicaci&#243;n despu&#233;s de un a&#241;o de funci&#243;n hep&#225;tica normal&#44; previa biopsia hep&#225;tica&#44; no ocurriendo los mismo en las del grupo 2<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; En adultos han demostrado&#44; mediante estudio controlado&#44; remisi&#243;n a largo plazo aumentando la dosis de azatioprina al retirar los corticoides<span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span>&#59; por desgracia&#44; no existen estudios controlados en ni&#241;os&#44; por lo que la decisi&#243;n de retirada del tratamiento debe ser valorada cuidadosamente en cada caso&#44; con monitorizaci&#243;n de la funci&#243;n hep&#225;tica&#44; por largos per&#237;odos de tiempo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"></p>"
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Vol. 54. Núm. S3.
Páginas 21-25 (mayo 2001)
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Hepatitis autoinmune. Revisión de una serie de 11 casos pediátricos
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MD. García Novoa, D. Acuñaa, J. Martínez Gómeza, C. Pedróna, A. Martínez Péreza, I. de Vicente Pradab
a Unidad de Gastroenterología y Nutrición.
b Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Niño Jesús. Madrid.
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La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad inflamatoria del hígado caracterizada por un denso infiltrado linfoplasmocitario de los espacios porta, que se acompaña de autoanticuerpos y elevación de las inmunoglobulinas séricas. La evolución se caracteriza por su rápida progresión a cirrosis hepática o fracaso hepático, a menos que se instaure tratamiento inmunosupresor1.

La etiología es desconocida. La patogenia está mediada por un trastorno de la inmunorregulación, mediada por susceptibilidad genética2,3, que origina la producción de autoanticuerpos frente a antígenos hepatocelulares. Los anticuerpos sirven como marcadores de la enfermedad, aunque no parecen intervienen en la patogenia. Según la clase existente se diferencian dos subtipos: HAI tipo I con anticuerpos antimúsculo liso (ASMA) y/o antinucleares y HAI tipo II con anticuerpos antimicrosomales de hígado riñón (LKM)4. Se ha propuesto un tercer subtipo con anticuerpos frente a antígeno soluble hepático (SLA), antihígado páncreas (LP) o reactividad sérica frente al receptor de la asialo glucoproteína hepática para los casos con negatividad de los anteriores5,6, aunque su utilidad clínica en niños no está probada7.

El tratamiento inmunosupresor inhibe la respuesta inflamatoria, pero no corrige el trastorno inmunorregulador primario, por lo que las recaídas son frecuentes al retirar éste.

Objetivos

Revisar las características, clínicas, histológicas, de respuesta al tratamiento y la evolución de nuestra serie de pacientes con hepatitis autoinmune de tipo I y II.

Pacientes y métodos

Hemos revisado, retrospectivamente, las historias de 11 pacientes diagnosticados en nuestra unidad de HAI, en un período de 12 años, seguidos por un tiempo medio de 5 años (0,12-11 años). En todos se ha valorado la existencia de antecedentes de enfermedades autoinmunes, en los familiares y en el paciente, la forma clínica de presentación y los signos de la exploración física.

Se realizó a todos estudio de función hepática (aminotransferasas, bilirrubina, gammaglutamiltranspeptidasa, actividad de la protrombina, colinesterasa, proteínas y albúmina) por técnicas automatizadas habituales de laboratorio. Las inmunoglobulinas por nefelometría cinética. Autoanticuerpos:antinucleares (ANA) por ELISA, antimitocondriales (AMA), ASMA y Ac LKM por inmunofluorescencia indirecta. Se realizó a todos cuantificación de alfa-1-antitripsina (a1-AT) y ceruloplasmina por nefelometría cinética y serología frente a virus A, B y C de la hepatitis, herpes, Ebstein-Barr y citomegalovirus. Se determinó el RNA de VHC por PCR.

Se practicó biopsia hepática al diagnóstico en los 11 pacientes y de control a 7 de ellos entre uno y tres años postratamiento.

Todos los pacientes fueron tratados con corticoides de 1-2 mg/kg, máximo 60 mg/día y azatioprina de 1-2 mg/kg, máximo 100 mg/día, con dosis decrecientes a partir de las 4-6 semanas, manteniendo pauta en días alternos a la mínima dosis necesaria para mantener las enzimas de citólisis en rango de normalidad, o similar al obtenido al comienzo del tratamiento.

Resultados

11 pacientes: 1 0mujeres y 1varón. Cinco pacientes tenían HAI tipo I: (4mujeres, 1 varón). Los que presentaban Ac LKM, eran todas mujeres.

HAI tipo I

La edad media al diagnóstico fue de 8,9 años (2,7-14 años). No existían antecedentes familiares de enfermedades autoinmunes. Una niña de este grupo presentaba desde los 7 meses de edad enteropatía autoinmune con anticuerpos antienterocito, a los 2,5 años presentó colitis hemorrágica, con histología compatible con colitis ulcerosa, y neutropenia autoinmune a los 4 años. Otro paciente padecía una DMID de comienzo neonatal, a los 7 años desarrolló una gastritis atrófica con anticuerpos positivos frente a célula parietal, a los 8 años tiroiditis autoinmune y simultáneamente con el inicio de la hepatitis un síndrome nefrótico con anticuerpos antimembrana basal glomerular posteriormente desarrolló neutropenia autoinmune.

La forma de comienzo fue aguda tipo hepatitis ictérica en 4 de ellos, 2 de los cuales cursaron con signos de insuficiencia hepatocelular. Únicamente una niña estaba asintomática. Ala exploración presentaban hepatoesplenomegalia 2 niños, con cirrosis comprobada posteriormente.

Las características bioquímicas e histológicas de este grupo quedan reflejadas en la tabla1.

 

El estudio virológico demostró en una niña (paciente n.º5) infección reciente por VHA, al inicio del cuadro. En los restantes no se encontraron datos de infección por virus hepatotropos. Dos pacientes de este grupo presentaron anticuerpos antinucleares.

La biopsia hepática demostró cirrosis activa en dos; transformación gigantocelular en dos (pacientes n.º 4 y 5), en ambos el estudio por microscopia electrónica no reveló partículas virales tipo paramixovirus. Solamente una niña (n.º 3) tenía lesiones leves de hepatitis lobulillar.

Evolución postratamiento

Normalizaron las aminotransferasas en 4casos en en tiempo medio de 8 meses (1 mes-14 meses) descendieron, sin llegar a normalizarse en el paciente 5, que presentaba cirrosis. Los anticuerpos antimúsculo liso se han negativizado en 3 casos en un tiempo medio de 19 meses (3 meses-3 años), y han disminuido significativamente en todos (tabla 2). La paciente n.º 3, con lesiones leves en la biopsia hepática fue clasificada como probable HAI, según el Grupo de Trabajo de HAI8. Tratada inicialmente con corticoides durante una año, normalizó las transaminasas y desaparecieron los anticuerpos, reapareciendo a los 8meses de retirada del tratamiento.

Se ha realizado biopsia de control en 4 casos, (uno por necropsia), en todos había desaparecido la inflamación persistiendo dos con cirrosis inactiva, en el caso n.º 5 persistía la transformación gigantocelular a los 2 años.

De este grupo han fallecido 2 niños: casos n.º 1 y 4, ambos con patología autoinmune compleja, por causas no relacionadas con el hígado. La causa de muerte fue en la niña con enteropatía autoinmune por una encefalitis subaguda postsarampionosa y el varón con DMID, gastritis, tiroiditis y neutropenia por una neumonía intersticial a citomegalovirus.

Hepatitis autoinmune tipo II (tabla 3)

 

La edad media de inicio fue de 6,4 años (0,5-12 años). Una niña presentaba antecedentes de madre con tiroiditis autoinmune y dos niñas presentaban asociadas otras enfermedades autoinmunes (casos n.ª 8 y 11).

La forma de inicio fue aguda tipo hepatitis en 3 casos, el paciente n.º 11, presentó al inicio anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva; los otros casos corresponden a la paciente n.º 5 que presentaba desde 14 meses antes ictericia y transaminasas elevadas y el caso n.º 9 que en tan sólo un mes de evolución presentó cirrosis activa en la biopsia. Fue asintomática en el resto; uno de ellos corresponde a la paciente con diabetes y tiroiditis, en la que se descubrieron la hipergammaglobulinemia y las transaminasas elevadas en un control rutinario por su patología de base.

Existía aumento de gammaglobulinas séricas en todos los casos, excepto la paciente la paciente n.º 9. Esta niña presentaba desde hacía un año elevación de las aminotransferasas con anti-LKM a título elevado, es la única de este grupo con lesiones más leves en la biopsia, tratada con corticoides normalizó las transaminasas, presentando un brote al suspenderlo. Dos niñas de este grupo tienen deficiencia de IgA sérica La paciente n.º 6 presentaba además anticuerpos antimitocondriales sin demostrarse en las biopsias hepáticas posteriores lesiones en los canalículos biliares.

El estudio virológico fue negativo en todos, excepto la niña n.º 11 que presentó al inicio del cuadro IgM VCA, frente a virus de Epstein-Barr, confirmándose mediante técnicas de amplificación el DNA viral, posteriormente en la biopsia hepática no se han detectado antígenos virales, por inmunohistoquímica.

La evolución de los anticuerpos y la biopsia de control quedan reflejadas en la tabla 4. En este grupo no ha fallecido ningún paciente, aunque una niña se encuentra en lista de espera de trasplante hepático por fracaso hepático subagudo (paciente n.º 11).

Comentarios

La hepatitis autoinmune en niños tiene un amplio espectro clínico en el que los síntomas iniciales varían de una forma grave de enfermedad progresiva hepática a elevación asintomática de las transaminasas, lo cual ha ocurrido en ambos grupos de nuestra serie.

La predominancia del sexo femenino, ampliamente documentada en las series de adultos y en las más escasa infantiles se ha observado también en la nuestra. La existencia de enfermedades autoinmunes es un hecho frecuente en esta patología9, una tercera parte de los niños lo presentaban, existiendo por igual en ambos grupos. Hemos observado una tendencia a menor edad de presentación en el grupo de hepatitis tipo 2 sin significación estadística, por el bajo número de pacientes. En el grupo de HAI tipo 2, dos niñas tenían déficit de IgA sérica, lo que está descrito en otras series9,10.

Se ha descrito que infecciones virales por virus hepatotropos (VHA, Epstein-Barr) pueden actuar como disparador del proceso autoinmune11,12. Una paciente del grupo 1(caso n.º 6) presentó hepatitis por VHA, al inicio del cuadro, el cual cursó con gran afectación del estado general, encefalopatía grado 2 y sangrado por mucosas secundaria a alteración de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K. La persistencia de la ictericia, elevación de las transaminasas y el aumento de las inmunoglobulinas séricas orientaron al diagnóstico de HAI. En la biopsia hepática realizada a los 7 meses existía cirrosis activa con hepatitis a células gigantes. En el grupo de HAI de tipo 2, el caso n.º 11 presentó al comienzo infección por virus Epstein-Barr. Esta niña presentó inicialmente, a los 5 meses, anemia hemolítica, con anticuerpos panaglutinina de clase IgG, asociado a elevación de aminotransferasas y aumento de las inmunoglobulinas séricas. Tratada inicialmente con dosis muy altas de corticoides, para control de la hemólisis, fue al pasar a dosis de 1 mg/kg, cuando se detectaron anticuerpos LKM. La retirada de corticoides originó aumento de la bilirrubina, de las transaminasas y descenso de los factores de coagulación,desarrollando encefalopatía grado 1. La biopsia realizada a los 2 meses demostró hepatitis a células gigantes asociada a necrosis y fibrosis extensa.

La anemia hemolítica asociada a hepatitis a células gigantes constituye una patología extraordinariamente infrecuente. Los escasos casos clínicos publicados son muy similares en los hallazgos clínicos, histológicos y su mala evolución, con muerte por fracaso hepático, en la mayoría de los pacientes, aunque en algunos casos el tratamiento inmunosupresor ha logrado controlar el cuadro13-15. Apesar de existir datos de autoinmunidad, esta entidad se considera distinta de la HAI, al no haberse encontrado asociados autoanticuerpos órgano o no órgano específicos hepáticos. Esta paciente ha sido incluida, por la existencia de anticuerpos LKM.

La transformación gigantocelular de los hepatocitos es un hallazgo frecuente en las biopsias hepáticas en el período neonatal, su presencia es constante en las hepatitis neonatales idiopáticas y pueden observarse en las hepatitis virales neonatales, en las colestasis intrahepáticas y extrahepáticas y enfermedades metabólicas. Fuera de este período es infrecuente. Se ha descrito asociado a paramixovirus16 y también a hepatitis por virus A y B, y Epstein-Barr, hepatitis autoinmune y drogas17. La frecuencia de este hallazgo asociado a hepatitis autoinmune ha sido descrito por Maggiore et al en 3 pacientes de una serie de 31con HAI tipo 118 y Gregorio et al en 6 de 21 pacientes ASMA positivos y 5 de 27 anti-LKM19. Se ha descrito que independientemente de la etiología el curso clínico de estos casos es más grave, con frecuente evolución a cirrosis20. No hemos detectado infección por paramixovirus en los 3 pacientes que presentaban transformación sincitial de los hepatocitos. La evolución de nuestros enfermos ha sido la siguiente: la paciente con anemia hemolítica (n.º 11) se encuentra en lista de espera de trasplante hepático; la niña con HAI tipo 1y HVA con cirrosis activa (n.º 5), ha llegado a la edad adulta y hace vida normal, aunque precisa tratamiento inmunosupresor. Otro paciente del grupo 1(n.º 4) con un síndrome autoinmune complejo, con el tratamiento desapareció la actividad inflamatoria hepática. Este paciente ha fallecido por causa no relacionada con el hígado.

Para el diagnóstico de HAI se exige descartar infección crónica por VHB y VHC, enfermedades metabólicas (Wilson) o genéticas (deficiencia de a1-AT); sin embargo. la HAI puede coexistir con otras enfermedades hepáticas, como se demostró en la paciente n.º 6 que fue diagnosticada a los 4 años de edad de HAI tipo 2 con buena respuesta al tratamiento inmunosupresor. Apartir de los 9 años, en los controles rutinarios, se detectaron valores muy aumentados de hierro sérico y de la capacidad de saturación de la transferrina. Una nueva biopsia realizada a los 10 años de edad demostró ausencia de actividad inflamatoria y siderosis hepática en grado II en hepatocitos periportales. El contenido en hierro del tejido hepático fue muy alto (8.860 mg/g de tejido seco). El estudio genético demostró que la paciente era portadora de la mutación C282 Y del gen de la hemocromatosis hereditaria.

Las HAI pueden evolucionar en brotes y los enfermos en esa fase pueden estar asintomáticos, detectándose solamente las alteraciones bioquímicas. Esta situación ocurrió en 3 pacientes. Aunque no existe un hallazgo patognomónico, en la biopsia hepática de HAI, la presencia de infiltrado inflamatorio portal o periportal, sobre todo si existen necrosis en puentes, unido a los hallazgos de anticuerpos y el aumento de las gammaglobulinas pueden orientar al diagnóstico, si bien esto último puede no observarse (lo cual sucedió en dos pacientes de la serie). En estos casos es especialmente útil aplicar el sistema de puntuación del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune. Si la puntuación alcanza el diagnóstico de "probable hepatitis autoinmune", se debe iniciar el tratamiento con corticoides, valorando la respuesta al mismo. La recaída al suspenderlo permite confirmar la HAI8.

Con el tratamiento entraron en remisión todos los pacientes del grupo 1, y en 5 del grupo 2, definida según criterios del Grupo Internacional de HAI8. Los que no normalizaron las transaminasas, las presentan en menos de dos veces el rango de normalidad. Las biopsias de control han demostraron ausencia de inflamación. Hemos observado un alto índice de recaída: en 2 pacientes al suspender la prednisona y en los restantes, en la fase de días alternos, cuando se encontraban con dosis muy bajas (entre 0,3-0,2 mg/kg) por mal cumplimiento de la pauta, por los que quizá en adolescentes sea preferible la pauta continua a la menor dosis posible.

La duración óptima del tratamiento no está definida. Se ha descrito que en una cuarta parte de los pacientes pediátricos con HAI tipo 1se pudo retirar la medicación después de un año de función hepática normal, previa biopsia hepática, no ocurriendo los mismo en las del grupo 219. En adultos han demostrado, mediante estudio controlado, remisión a largo plazo aumentando la dosis de azatioprina al retirar los corticoides22,23; por desgracia, no existen estudios controlados en niños, por lo que la decisión de retirada del tratamiento debe ser valorada cuidadosamente en cada caso, con monitorización de la función hepática, por largos períodos de tiempo.

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