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alteraciones en los genes inmunorreguladores y factores gen&#233;ticos&#44; asociaci&#243;n con determinados ant&#237;genos del sistema HLA de clase I como A1 y B8 y de clase II como el DR3&#44; se ha descrito tambi&#233;n una asociaci&#243;n secundaria con el DR4 en poblaciones cauc&#225;sicas<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Los pacientes con el alelo DR3 son m&#225;s j&#243;venes y tienen al diagn&#243;stico formas m&#225;s graves de enfermedad que los pacientes con otros alelos HLA&#44; en ellos es menos probable conseguir la remisi&#243;n con el tratamiento inmunosupresor y suelen tener m&#225;s reca&#237;das al disminuir o suspender los corticoesteroides&#44; por lo que en ellos es m&#225;s frecuente la indicaci&#243;n de trasplante hep&#225;tico&#46; Los pacientes DR4 positivos responden mejor al tratamiento aunque tienen mayor probabilidad de desarrollar otras enfermedades autoinmunes extrahep&#225;ticas<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Los pacientes con HAI tipo 1 tienen una alta prevalencia de positividad frente a DRB1&#42;0301-DRB3&#42;0101 y DQB1&#42;0201-DQA1&#42;0501 y una importante asociaci&#243;n secundaria con DRB1&#42;0401&#44; como se ha se&#241;alado anteriormente&#44; especialmente la poblaci&#243;n adulta&#46; Se ha descrito una fuerte asociaci&#243;n de la HAI&#44; principalmente el tipo 1&#44; con DRB1&#42;1301&#40;DR6&#41; sobre todo en la edad pedi&#225;trica<span class="elsevierStyleSup">7</span> y secundariamente con DQB1&#42;0603<span class="elsevierStyleSup">8</span> hallazgo que concuerda con los datos obtenidos en nuestros pacientes &#40;datos no publicados&#41;&#46; Los genes DRB se asocian con la enfermedad m&#225;s significativamente que los DQA o DQB&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La HAI es m&#225;s frecuente en el sexo femenino &#40;70&#37; de los pacientes&#41;&#46; La edad de presentaci&#243;n es muy variable&#44; pudiendo presentarse en cualquier etapa de la vida con una incidencia m&#225;xima en la segunda y tercera d&#233;cadas de la vida&#46; Aunque es infrecuente en los menores de 6 a&#241;os y el pico de m&#225;xima incidencia es en la edad prepuberal se han diagnosticado pacientes a edades tan precoces como los 6meses&#46; La HAI debe considerarse una enfermedad pedi&#225;trica&#44; ya que el 40&#37; de los pacientes con HAI tipo 1 y el 80&#37; de las HAI tipo 2 se diagnostican en la infancia<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La clasificaci&#243;n de la HAI se establece seg&#250;n la positividad en suero de determinados autoanticuerpos no &#243;rgano-espec&#237;ficos<span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span>&#46; La HAI tipo 1 se caracteriza por la presencia de anticuerpos antinucleares &#40;ANA&#41; y&#47;o antim&#250;sculo liso &#40;AML&#41;&#44; siendo&#44; en estos &#250;ltimos m&#225;s espec&#237;ficos los anticuerpos antiactina F<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; El tipo 1es m&#225;s frecuente en mujeres j&#243;venes en la tercera y cuarta d&#233;cada de la vida&#46; La HAI tipo 2 viene determinada por la presencia de anticuerpos antimicrosomales de h&#237;gado y ri&#241;&#243;n tipo 1&#40;a-LKM 1&#41;<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Este tipo es m&#225;s frecuente en la edad pedi&#225;trica y se asocia con m&#225;s frecuencia a otras enfermedades autoinmunes&#46; Suele tener peor pron&#243;stico por evolucionar de forma m&#225;s r&#225;pida a cirrosis<span class="elsevierStyleSup">3</span> y por presentarse frecuentemente como hepatitis fulminante sobre todo en el lactante peque&#241;o<span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span>&#46; Estos autoanticuerpos se han considerado siempre marcadores de la enfermedad sin ning&#250;n papel patog&#233;nico en el desarrollo de &#233;sta&#44; aunque recientemente se ha descrito la presencia o expresi&#243;n en la membrana del hepatocito de un receptor que actuar&#237;a de diana para los anticuerpos a-LKM 1con lo que estos dejar&#237;an de ser marcadores de enfermedad para adquirir&#44; posiblemente&#44; connotaciones patog&#233;nicas en el da&#241;o tisular<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El da&#241;o tisular se desencadena por la activaci&#243;n de los linfocitos T cooperadores &#40;CD4&#43;&#41;&#44; que reconocen un autoant&#237;geno&#44; posiblemente derivado del receptor de la asialoglucoprote&#237;na &#40;ASGPR&#41; unido a mol&#233;culas HLA clase II presentado a los linfocitos T cooperadores por las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno&#46; La activaci&#243;n de los linfocitos T cooperadores provocar&#237;a la liberaci&#243;n de linfocinas&#44; iniciando una reacci&#243;n inmunol&#243;gica en cascada causante del da&#241;o tisular&#46; Una vez que se ha iniciado la respuesta autoinmune los hepatocitos pueden ser destruidos por diferentes mecanismos<span class="elsevierStyleSup">2&#44;4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La HAI no posee caracter&#237;sticas histol&#243;gicas propias&#44; habitualmente corresponden a hepatitis cr&#243;nicas con intensos infiltrados inflamatorios portales y periportales en los que abundan las c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#46; No existen hallazgos histol&#243;gicos patognom&#243;nicos de esta entidad&#46; Suele encontrarse una hepatitis periportal con infiltrado linfoplasmocitario con o sin necrosis lobulillar o puentes de necrosis entre espacios porta o entre vena central lobulillar y espacios porta&#46; Es muy caracter&#237;stica la formaci&#243;n de rosetas hepatocitarias&#46; En las formas m&#225;s avanzadas&#44; encontraremos regeneraci&#243;n nodular y&#47;o fibrosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cl&#237;nicamente&#44; la HAI puede manifestarse como una hepatitis aguda&#44; con ictericia&#44; coluria&#44; acolia&#44; anorexia&#44; n&#225;useas o como una hepatitis cr&#243;nica con hepatomegalia y esplenomegalia&#46; Puede iniciarse tambi&#233;n como una hepatitis fulminante&#44; siendo esta forma cl&#237;nica m&#225;s frecuente en la poblaci&#243;n infantil que en los adultos<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento m&#233;dico se basa en el uso de inmunomoduladores-inmunosupresores&#44; siendo los corticoesteroides&#44; a menudo en combinaci&#243;n con la azatioprina&#44; el tratamiento de elecci&#243;n para inducir y mantener la remisi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;7&#44;14&#44;15</span>&#46; Otros inmunosupresores como la ciclosporina<span class="elsevierStyleSup">16-18</span>&#44; el tacrolimus<span class="elsevierStyleSup">19</span> o el micofenolato mofetil<span class="elsevierStyleSup">20</span> pueden estar indicados en casos de no respuesta al tratamiento cl&#225;sico<span class="elsevierStyleSup">21-23</span> o de efectos adversos del mismo<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; En el momento actual no existe un criterio &#250;nico sobre cual es la duraci&#243;n &#243;ptima del tratamiento en la hepatitis autoinmune<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Objetivos</p><p class="elsevierStylePara">Realizamos un estudio descriptivo de los pacientes diagnosticados&#44; seg&#250;n los criterios aceptados internacionalmente&#44; de hepatitis autoinmune<span class="elsevierStyleSup">14&#44;28</span> y seguidos en nuestro servicio&#46; Las variables analizadas en el trabajo que presentamos son&#58; edad&#44; sexo&#44; forma de presentaci&#243;n cl&#237;nica al diagn&#243;stico&#44; par&#225;metros bioqu&#237;micos de funci&#243;n hep&#225;tica&#44; niveles de inmunoglobulinas s&#233;ricas&#44; marcadores de autoinmunidad&#44; an&#225;lisis gen&#233;tico del sistema HLA&#44; histopatolog&#237;a&#44; tratamiento seguido&#44; evoluci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes y asociaci&#243;n con otras enfermedades autoinmunes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pacientes y m&#233;todos</p><p class="elsevierStylePara">Para evaluar las variables anteriormente citadas&#44; efectuamos un an&#225;lisis descriptivo&#44; retrospectivo de los 25 pacientes diagnosticados y seguidos en nuestro servicio de HAI durante el per&#237;odo de 1980-2000&#46; Los par&#225;metros de funci&#243;n hep&#225;tica&#58; bilirrubina&#44; aminotransferasas&#44; GOT&#44; GPT y GGT&#44; fosfatasa alcalina&#44; prote&#237;nas totales&#44; alb&#250;mina y gammaglobulina se han determinado seg&#250;n las t&#233;cnicas habituales de laboratorio de nuestro centro&#46; Las inmunoglobulinas de clase IgG&#44; IgA e IgM se determinaron por nefelometr&#237;a y los autoanticuerpos ANA&#44; AML&#44; anticuerpos antimitocondriales &#40;AMT&#41; y a-LKM 1por inmunofluorescencia indirecta&#46; El estudio de los ant&#237;genos del sistema HLA clase I se hizo por microlinfotoxicidad y los de clase II por dot blot reverso&#46; Las biopsias hep&#225;ticas se analizaron con las t&#233;cnicas habituales&#46; Para la interpretaci&#243;n del grado de actividad necroinflamatoria y del estadio &#40;extensi&#243;n de la fibrosis y de la distorsi&#243;n arquitectural&#41; se ha utilizado el &#237;ndice de Scheuer<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; En el estudio estad&#237;stico se han utilizado el test de chi cuadrado o test exacto de Fisher y la comparaci&#243;n de medias &#40;t de Student&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Resultados</p><p class="elsevierStylePara">De los 25 pacientes estudiados&#44; 19 fueron mujeres &#40;76&#37;&#41; y 6 varones &#40;24&#37;&#41;&#46; La edad media al diagn&#243;stico fue de 6&#44;8 a&#241;os &#40;rango&#44; 0&#44;4-12&#44;7&#41;&#46; Por sexos&#44; la edad media en el grupo de sexo femenino fue de 6&#44;2 a&#241;os &#40;rango&#44; 0&#44;4-12&#44;7&#41; y en el grupo de varones 8&#44;5 a&#241;os &#40;rango&#44; 1&#44;5-11&#44;6&#41;&#46; Con respecto al tipo de HAI no se encontraron diferencias significativas&#44; siendo la edad media de presentaci&#243;n de 6&#44;8 a&#241;os en el tipo 1 y de 6&#44;6 a&#241;os en el tipo 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Diecisiete pacientes &#40;68&#37;&#41; correspondieron al grupo HAI tipo 1&#44; el 76&#44;4&#37; &#40;13 mujeres&#41; y el 23&#44;5&#37; varones&#46; Quince pacientes &#40;88&#37;&#41; ten&#237;an anticuerpos AML con t&#237;tulos entre 1&#47;20-1&#47;2560&#59; los anticuerpos ANA fueron positivos en 11 pacientes &#40;64&#44;7&#37;&#41; con t&#237;tulos entre 1&#47;40-1&#47;640&#46; Nueve pacientes &#40;53&#37;&#41; eran positivos frente a AML y ANA&#46; Uno de los pacientes ANA positivo ten&#237;a asociados AMT positivos con t&#237;tulos que han oscilado entre 1&#47;40 y 1&#47;640 a lo largo del seguimiento<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Ocho pacientes &#40;32&#37;&#41; se encuadraron en el grupo HAI tipo 2 con t&#237;tulos de a-LKM 1de 1&#47;40-1&#47;1280&#44; siendo su distribuci&#243;n seg&#250;n el sexo&#44; 5 mujeres &#40;62&#44;5&#37;&#41; y 3 varones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Atendiendo a la forma de presentaci&#243;n cl&#237;nica&#44; 12 pacientes &#40;48&#37;&#41; debutaron con elevaci&#243;n persistente de transaminasas&#44; 7 &#40;41&#37;&#41; de los cuales correspond&#237;an al tipo 1 y 5&#40;62&#44;5&#37;&#41; al tipo 2&#46; Cl&#237;nica de hepatitis aguda&#44; con signos de cit&#243;lisis y&#47;o colestasis&#44; en 10 pacientes &#40;40&#37;&#41; correspondiendo ocho de ellos &#40;47&#37;&#41; al tipo 1 y 2 pacientes &#40;25&#37;&#41; al tipo 2&#46; Por &#250;ltimo&#44; en 3 de los pacientes &#40;12&#37;&#41; se inici&#243; con un fallo hep&#225;tico&#44; dos del tipo 1&#40;11&#44;7&#37;&#41; y uno &#40;12&#44;5&#37;&#41; en el grupo de HAI tipo 2&#46; No hemos encontrado diferencias entre ambos tipos de HAI respecto al modo de manifestaci&#243;n de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los valores de los par&#225;metros bioqu&#237;micos determinados en cada uno de los tipos de hepatitis autoinmunes se recogen en la tabla 1&#46; &#218;nicamente se ha encontrado significaci&#243;n estad&#237;stica con una p &#60;0&#44;05 en los valores de IgG&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v54nSupl.3-13012924tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El tiempo medio de elevaci&#243;n de transaminasas previo al diagn&#243;stico fue de 8&#44;9 meses &#40;rango&#44; 7 d&#237;as-48 meses&#41;&#59; siendo de 6&#44;2 meses &#40;1-24 meses&#41; en el tipo 1 y de 12&#44;6 meses &#40;7 d&#237;as-48 meses&#41; para el tipo 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los hallazgos histopatol&#243;gicos pusieron de manifiesto una hepatitis cr&#243;nica en 18 pacientes &#40;75&#37;&#41; de las cuales un 33&#37; mostraban signos de cirrosis&#46; Se identific&#243; hepatitis cr&#243;nica periportal en el 41&#44;6&#37; de los pacientes y s&#243;lo 2 pacientes &#40;8&#37;&#41; ten&#237;an una afectaci&#243;n hep&#225;tica m&#225;s leve&#44; hepatitis cr&#243;nica portal&#46; Ambos enfermos se trataron con prednisona en monoterapia&#46; En cinco de los pacientes &#40;21&#37;&#41; se evidenci&#243; una necrosis confluente en puentes con fibrosis&#44; asociando uno de ellos signos de transformaci&#243;n gigantocelular&#44; este paciente asociaba una anemia hemol&#237;tica autoinmune&#46; Los resultados del estudio histopatol&#243;gico se recogen en la tabla 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis de los ant&#237;genos del sistema HLA realizado en el 88&#37; de los pacientes ha demostrado que en nuestro grupo no se han encontrado diferencias estad&#237;sticamente significativas respecto a la distribuci&#243;n de DRB1&#42;03&#44; DRB1&#42;04&#44; DRB1&#42;15y DQB1&#42;02&#46; El 17&#44;4&#37; de los pacientes &#40;4 de 23&#41; ten&#237;an el haplotipo A1-B8-DR3 y ninguno el A30-B18-DR3&#46; Se ha encontrado asociaci&#243;n significativa respecto a la presencia de HLA DRB3&#42;01&#40;DR52a&#41; con una p&#60;0&#44;05entre el tipo 1 y el tipo 2 de hepatitis autoinmune y de p&#60;0&#44;001entre la HAI tipo 1 y el grupo control&#46; Llama la atenci&#243;n la asociaci&#243;n en el grupo de las HAI tipo 1con DRB1&#42;13&#40;DR6&#41; &#40;71&#44;4&#37;&#41; y DQ B1&#42;06&#40;92&#44;8&#37;&#41; con unas diferencias estad&#237;sticamente significativas de p&#60;0&#44;001&#44; en ambos alelos&#44; con respecto a los controles y una p&#60;0&#44;01 del DQB1&#42;06 y de p&#60;0&#44;05 del DRB1&#42;13 con respecto al grupo de las hepatitis autoinmunes tipo 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desarrollaron otras enfermedades autoinmunes 4 de los 25 pacientes estudiados &#40;16&#37;&#41;&#44; diagnostic&#225;ndose anemia hemol&#237;tica en 2 pacientes&#44; tiroiditis autoinmune en otros 2 y un paciente a-LKM 1 positivo manifest&#243; DMID con acantosis nigricans&#44; alopecia&#44; d&#233;ficit de IgA y poliendocrinopat&#237;a m&#250;ltiple&#46; Un paciente ha desarrollado a lo largo de la evoluci&#243;n enfermedad hep&#225;tica una colitis ulcerosa&#46; Dos pacientes han manifestado otros fen&#243;menos de autoinmunidad&#44; como positividad en suero de los anticuerpos antienterocito &#40;GECA&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis del tratamiento m&#233;dico indicado en nuestros pacientes ha puesto de manifiesto los siguientes resultados&#58; 14 pacientes &#40;64&#37;&#41; se trataron inicialmente con prednisona y azatioprina&#44; 8 pacientes &#40;36&#37;&#41; recibieron al inicio tratamiento s&#243;lo con prednisona y 3 pacientes no se han tratado por normalizaci&#243;n espont&#225;nea de la funci&#243;n hep&#225;tica&#46; El tiempo medio de normalizaci&#243;n de la funci&#243;n hep&#225;tica una vez iniciado el tratamiento fue de 23&#44;3 meses&#44; &#40;rango&#44; 1&#44;5-96 meses&#41;&#46; Hubo reca&#237;da al disminuir la dosis o retirarse los corticoesteroides en 9 pacientes &#40;41&#37;&#41;&#46; El tratamiento en el momento actual es&#58; prednisona&#43;azatioprina 5 pacientes&#44; prednisona 1 paciente&#44; azatioprina 7 pacientes y ciclosporina&#43;esteroides 2 pacientes&#46; En un paciente se ha retirado el tratamiento y cuatro de los pacientes han recibido un trasplante hep&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha indicado trasplante hep&#225;tico en 7 pacientes de los 25 de nuestra serie &#40;28&#37;&#41;&#44; cuatro de ellos han sido trasplantados &#40;16&#37;&#41;&#44; uno de ellos est&#225; actualmente en lista de espera&#44; un paciente no se trasplant&#243; por responder al tratamiento inmunosupresor &#40;prednisona y azatioprina&#41; y otro falleci&#243; antes de obtenerse un donante adecuado&#46; Las indicaciones de trasplante han sido&#58; hepatopat&#237;a cr&#243;nica descompensada en 4 pacientes &#40;57&#37;&#41;&#44; todos con HAI tipo 1 y fallo hep&#225;tico subagudo en tres &#40;43&#37;&#41;&#44; un paciente con HAI tipo 2 y dos con HAI tipo 1&#44; siendo uno de ellos el lactante con hepatitis con transformaci&#243;n gigantocelular y anemia hemol&#237;tica<span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span>&#46; La edad media de los pacientes candidatos a trasplante fue 8&#44;13 a&#241;os &#40;rango&#44; 5 meses-14 a&#241;os&#41; y la de los pacientes trasplantados de 10&#44;3 a&#241;os &#40;5&#44;5-14 a&#241;os&#41;&#46; El tiempo de seguimiento postrasplante ha oscilado entre 24 d&#237;as y 8&#44;8 a&#241;os &#40;media&#44; 5&#44;3 a&#241;os&#41;&#46; El n&#250;mero de episodios de rechazo de estos pacientes ha sido de 3&#44;25&#177;2&#44;06&#40;rango&#44; 1-6&#41;&#46; Un paciente fue retrasplantado por rechazo cr&#243;nico y en su segundo injerto tambi&#233;n desarroll&#243; rechazo cr&#243;nico&#44; siendo rescatado el injerto tras cambiar su inmunosupresi&#243;n a tacrolimus y esteroides&#46; La supervivencia global de los pacientes trasplantados es del 50&#37;&#44; un paciente ha fallecido en accidente de tr&#225;fico a los 10&#44;5 a&#241;os del trasplante y otro de infecci&#243;n f&#250;ngica sist&#233;mica a los 24 d&#237;as postrasplante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mortalidad global en nuestra serie es del 16&#37;&#44; dos de los cuales fallecieron por aspergilosis sist&#233;mica&#44; uno en lista de espera y el otro paciente tras el trasplante&#44; relacionada posiblemente con la inmunosupresi&#243;n a que estaban sometidos&#44; y dos por causas ajenas a la hepatopat&#237;a&#44; una por miocardiopat&#237;a en el seno de una afectaci&#243;n autoinmune multisist&#233;mica y otra paciente&#44; como ya se ha se&#241;alado&#44; en accidente de tr&#225;fico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Conclusiones</p><p class="elsevierStylePara">1&#46;La hepatitis autoinmune es una causa frecuente de hepatopat&#237;a cr&#243;nica en la infancia&#44; aunque excepcional en menores de 6 a&#241;os se han descrito casos en el per&#237;odo de lactante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46;El diagn&#243;stico y tratamiento precoces son muy importantes dado el alto porcentaje de respuesta al tratamiento m&#233;dico&#44; siendo el objetivo del mismo el detener o prolongar en el tiempo la evoluci&#243;n a una hepatopat&#237;a cr&#243;nica con cirrosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46;Las indicaciones de trasplante hep&#225;tico coinciden en nuestra serie con lo publicado por otros autores y fueron el fracaso del tratamiento m&#233;dico&#44; con progresi&#243;n de la enfermedad a una hepatopat&#237;a cr&#243;nica descompensada y el fallo hep&#225;tico subfulminante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;Consideramos que debe evitarse una inmunosupresi&#243;n excesiva del paciente en el que se ha establecido indicaci&#243;n de trasplante dado el riesgo de infecciones oportunistas graves que existe previa y posteriormente al procedimiento quir&#250;rgico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Agradecimientos</p><p class="elsevierStylePara">Al Dr&#46; F&#46;J&#46; Colina Delgado del Departamento de Anatom&#237;a Patol&#243;gica y a los Dres&#46; Estela Paz Artal&#44; J Mart&#237;nez Laso y Antonio Arnaiz Villena del Servicio de Inmunolog&#237;a del Hospital 12de Octubre por su ayuda t&#233;cnica y asesoramiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"></p>"
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Vol. 54. Núm. S3.
Páginas 17-21 (mayo 2001)
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Hepatitis autoinmune. Análisis de una serie pediátrica
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J. Pradosa, M. Antonayaa, V. del Reya, P. Urruzunoa, E. Medinaa, AJ. Carbajoa, JM. Morenoa, J. Manzanaresa
a Sección de Gastroenterología y Nutrición Infantil. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
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Introducción

La hepatitis autoinmune (HAI) es una hepatopatía inflamatoria fibrosante progresiva, con o sin fibrosis establecida en el momento del diagnóstico, y que dejada a su evolución natural progresa a cirrosis y fallo hepático. Se caracteriza por una alteración de las aminotransferasas, una hipergammaglobulinemia, aumento de las inmunoglobulinas séricas, principalmente de tipo IgG, y por la presencia en suero de autoanticuerpos no-órgano e hígado específicos, en función de los cuales se establece su clasificación. Habitualmente responde al tratamiento inmunosupresor, el cual debe instaurarse lo más pronto posible tras su diagnóstico1-3.

La etiología es desconocida, habiéndose implicado factores inmunológicos como causantes del daño tisular en hígado y otros tejidos4, alteraciones en los genes inmunorreguladores y factores genéticos, asociación con determinados antígenos del sistema HLA de clase I como A1 y B8 y de clase II como el DR3, se ha descrito también una asociación secundaria con el DR4 en poblaciones caucásicas5. Los pacientes con el alelo DR3 son más jóvenes y tienen al diagnóstico formas más graves de enfermedad que los pacientes con otros alelos HLA, en ellos es menos probable conseguir la remisión con el tratamiento inmunosupresor y suelen tener más recaídas al disminuir o suspender los corticoesteroides, por lo que en ellos es más frecuente la indicación de trasplante hepático. Los pacientes DR4 positivos responden mejor al tratamiento aunque tienen mayor probabilidad de desarrollar otras enfermedades autoinmunes extrahepáticas6. Los pacientes con HAI tipo 1 tienen una alta prevalencia de positividad frente a DRB1*0301-DRB3*0101 y DQB1*0201-DQA1*0501 y una importante asociación secundaria con DRB1*0401, como se ha señalado anteriormente, especialmente la población adulta. Se ha descrito una fuerte asociación de la HAI, principalmente el tipo 1, con DRB1*1301(DR6) sobre todo en la edad pediátrica7 y secundariamente con DQB1*06038 hallazgo que concuerda con los datos obtenidos en nuestros pacientes (datos no publicados). Los genes DRB se asocian con la enfermedad más significativamente que los DQA o DQB.

La HAI es más frecuente en el sexo femenino (70% de los pacientes). La edad de presentación es muy variable, pudiendo presentarse en cualquier etapa de la vida con una incidencia máxima en la segunda y tercera décadas de la vida. Aunque es infrecuente en los menores de 6 años y el pico de máxima incidencia es en la edad prepuberal se han diagnosticado pacientes a edades tan precoces como los 6meses. La HAI debe considerarse una enfermedad pediátrica, ya que el 40% de los pacientes con HAI tipo 1 y el 80% de las HAI tipo 2 se diagnostican en la infancia9.

La clasificación de la HAI se establece según la positividad en suero de determinados autoanticuerpos no órgano-específicos1,3. La HAI tipo 1 se caracteriza por la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) y/o antimúsculo liso (AML), siendo, en estos últimos más específicos los anticuerpos antiactina F10. El tipo 1es más frecuente en mujeres jóvenes en la tercera y cuarta década de la vida. La HAI tipo 2 viene determinada por la presencia de anticuerpos antimicrosomales de hígado y riñón tipo 1(a-LKM 1)11. Este tipo es más frecuente en la edad pediátrica y se asocia con más frecuencia a otras enfermedades autoinmunes. Suele tener peor pronóstico por evolucionar de forma más rápida a cirrosis3 y por presentarse frecuentemente como hepatitis fulminante sobre todo en el lactante pequeño12,13. Estos autoanticuerpos se han considerado siempre marcadores de la enfermedad sin ningún papel patogénico en el desarrollo de ésta, aunque recientemente se ha descrito la presencia o expresión en la membrana del hepatocito de un receptor que actuaría de diana para los anticuerpos a-LKM 1con lo que estos dejarían de ser marcadores de enfermedad para adquirir, posiblemente, connotaciones patogénicas en el daño tisular14.

El daño tisular se desencadena por la activación de los linfocitos T cooperadores (CD4+), que reconocen un autoantígeno, posiblemente derivado del receptor de la asialoglucoproteína (ASGPR) unido a moléculas HLA clase II presentado a los linfocitos T cooperadores por las células presentadoras de antígeno. La activación de los linfocitos T cooperadores provocaría la liberación de linfocinas, iniciando una reacción inmunológica en cascada causante del daño tisular. Una vez que se ha iniciado la respuesta autoinmune los hepatocitos pueden ser destruidos por diferentes mecanismos2,4.

La HAI no posee características histológicas propias, habitualmente corresponden a hepatitis crónicas con intensos infiltrados inflamatorios portales y periportales en los que abundan las células plasmáticas. No existen hallazgos histológicos patognomónicos de esta entidad. Suele encontrarse una hepatitis periportal con infiltrado linfoplasmocitario con o sin necrosis lobulillar o puentes de necrosis entre espacios porta o entre vena central lobulillar y espacios porta. Es muy característica la formación de rosetas hepatocitarias. En las formas más avanzadas, encontraremos regeneración nodular y/o fibrosis.

Clínicamente, la HAI puede manifestarse como una hepatitis aguda, con ictericia, coluria, acolia, anorexia, náuseas o como una hepatitis crónica con hepatomegalia y esplenomegalia. Puede iniciarse también como una hepatitis fulminante, siendo esta forma clínica más frecuente en la población infantil que en los adultos9.

El tratamiento médico se basa en el uso de inmunomoduladores-inmunosupresores, siendo los corticoesteroides, a menudo en combinación con la azatioprina, el tratamiento de elección para inducir y mantener la remisión1,3,7,14,15. Otros inmunosupresores como la ciclosporina16-18, el tacrolimus19 o el micofenolato mofetil20 pueden estar indicados en casos de no respuesta al tratamiento clásico21-23 o de efectos adversos del mismo24. En el momento actual no existe un criterio único sobre cual es la duración óptima del tratamiento en la hepatitis autoinmune25.

Objetivos

Realizamos un estudio descriptivo de los pacientes diagnosticados, según los criterios aceptados internacionalmente, de hepatitis autoinmune14,28 y seguidos en nuestro servicio. Las variables analizadas en el trabajo que presentamos son: edad, sexo, forma de presentación clínica al diagnóstico, parámetros bioquímicos de función hepática, niveles de inmunoglobulinas séricas, marcadores de autoinmunidad, análisis genético del sistema HLA, histopatología, tratamiento seguido, evolución clínica de los pacientes y asociación con otras enfermedades autoinmunes.

Pacientes y métodos

Para evaluar las variables anteriormente citadas, efectuamos un análisis descriptivo, retrospectivo de los 25 pacientes diagnosticados y seguidos en nuestro servicio de HAI durante el período de 1980-2000. Los parámetros de función hepática: bilirrubina, aminotransferasas, GOT, GPT y GGT, fosfatasa alcalina, proteínas totales, albúmina y gammaglobulina se han determinado según las técnicas habituales de laboratorio de nuestro centro. Las inmunoglobulinas de clase IgG, IgA e IgM se determinaron por nefelometría y los autoanticuerpos ANA, AML, anticuerpos antimitocondriales (AMT) y a-LKM 1por inmunofluorescencia indirecta. El estudio de los antígenos del sistema HLA clase I se hizo por microlinfotoxicidad y los de clase II por dot blot reverso. Las biopsias hepáticas se analizaron con las técnicas habituales. Para la interpretación del grado de actividad necroinflamatoria y del estadio (extensión de la fibrosis y de la distorsión arquitectural) se ha utilizado el índice de Scheuer26. En el estudio estadístico se han utilizado el test de chi cuadrado o test exacto de Fisher y la comparación de medias (t de Student).

Resultados

De los 25 pacientes estudiados, 19 fueron mujeres (76%) y 6 varones (24%). La edad media al diagnóstico fue de 6,8 años (rango, 0,4-12,7). Por sexos, la edad media en el grupo de sexo femenino fue de 6,2 años (rango, 0,4-12,7) y en el grupo de varones 8,5 años (rango, 1,5-11,6). Con respecto al tipo de HAI no se encontraron diferencias significativas, siendo la edad media de presentación de 6,8 años en el tipo 1 y de 6,6 años en el tipo 2.

Diecisiete pacientes (68%) correspondieron al grupo HAI tipo 1, el 76,4% (13 mujeres) y el 23,5% varones. Quince pacientes (88%) tenían anticuerpos AML con títulos entre 1/20-1/2560; los anticuerpos ANA fueron positivos en 11 pacientes (64,7%) con títulos entre 1/40-1/640. Nueve pacientes (53%) eran positivos frente a AML y ANA. Uno de los pacientes ANA positivo tenía asociados AMT positivos con títulos que han oscilado entre 1/40 y 1/640 a lo largo del seguimiento27. Ocho pacientes (32%) se encuadraron en el grupo HAI tipo 2 con títulos de a-LKM 1de 1/40-1/1280, siendo su distribución según el sexo, 5 mujeres (62,5%) y 3 varones.

Atendiendo a la forma de presentación clínica, 12 pacientes (48%) debutaron con elevación persistente de transaminasas, 7 (41%) de los cuales correspondían al tipo 1 y 5(62,5%) al tipo 2. Clínica de hepatitis aguda, con signos de citólisis y/o colestasis, en 10 pacientes (40%) correspondiendo ocho de ellos (47%) al tipo 1 y 2 pacientes (25%) al tipo 2. Por último, en 3 de los pacientes (12%) se inició con un fallo hepático, dos del tipo 1(11,7%) y uno (12,5%) en el grupo de HAI tipo 2. No hemos encontrado diferencias entre ambos tipos de HAI respecto al modo de manifestación de la enfermedad.

Los valores de los parámetros bioquímicos determinados en cada uno de los tipos de hepatitis autoinmunes se recogen en la tabla 1. Únicamente se ha encontrado significación estadística con una p <0,05 en los valores de IgG.

 

El tiempo medio de elevación de transaminasas previo al diagnóstico fue de 8,9 meses (rango, 7 días-48 meses); siendo de 6,2 meses (1-24 meses) en el tipo 1 y de 12,6 meses (7 días-48 meses) para el tipo 2.

Los hallazgos histopatológicos pusieron de manifiesto una hepatitis crónica en 18 pacientes (75%) de las cuales un 33% mostraban signos de cirrosis. Se identificó hepatitis crónica periportal en el 41,6% de los pacientes y sólo 2 pacientes (8%) tenían una afectación hepática más leve, hepatitis crónica portal. Ambos enfermos se trataron con prednisona en monoterapia. En cinco de los pacientes (21%) se evidenció una necrosis confluente en puentes con fibrosis, asociando uno de ellos signos de transformación gigantocelular, este paciente asociaba una anemia hemolítica autoinmune. Los resultados del estudio histopatológico se recogen en la tabla 2.

El análisis de los antígenos del sistema HLA realizado en el 88% de los pacientes ha demostrado que en nuestro grupo no se han encontrado diferencias estadísticamente significativas respecto a la distribución de DRB1*03, DRB1*04, DRB1*15y DQB1*02. El 17,4% de los pacientes (4 de 23) tenían el haplotipo A1-B8-DR3 y ninguno el A30-B18-DR3. Se ha encontrado asociación significativa respecto a la presencia de HLA DRB3*01(DR52a) con una p<0,05entre el tipo 1 y el tipo 2 de hepatitis autoinmune y de p<0,001entre la HAI tipo 1 y el grupo control. Llama la atención la asociación en el grupo de las HAI tipo 1con DRB1*13(DR6) (71,4%) y DQ B1*06(92,8%) con unas diferencias estadísticamente significativas de p<0,001, en ambos alelos, con respecto a los controles y una p<0,01 del DQB1*06 y de p<0,05 del DRB1*13 con respecto al grupo de las hepatitis autoinmunes tipo 2.

Desarrollaron otras enfermedades autoinmunes 4 de los 25 pacientes estudiados (16%), diagnosticándose anemia hemolítica en 2 pacientes, tiroiditis autoinmune en otros 2 y un paciente a-LKM 1 positivo manifestó DMID con acantosis nigricans, alopecia, déficit de IgA y poliendocrinopatía múltiple. Un paciente ha desarrollado a lo largo de la evolución enfermedad hepática una colitis ulcerosa. Dos pacientes han manifestado otros fenómenos de autoinmunidad, como positividad en suero de los anticuerpos antienterocito (GECA).

El análisis del tratamiento médico indicado en nuestros pacientes ha puesto de manifiesto los siguientes resultados: 14 pacientes (64%) se trataron inicialmente con prednisona y azatioprina, 8 pacientes (36%) recibieron al inicio tratamiento sólo con prednisona y 3 pacientes no se han tratado por normalización espontánea de la función hepática. El tiempo medio de normalización de la función hepática una vez iniciado el tratamiento fue de 23,3 meses, (rango, 1,5-96 meses). Hubo recaída al disminuir la dosis o retirarse los corticoesteroides en 9 pacientes (41%). El tratamiento en el momento actual es: prednisona+azatioprina 5 pacientes, prednisona 1 paciente, azatioprina 7 pacientes y ciclosporina+esteroides 2 pacientes. En un paciente se ha retirado el tratamiento y cuatro de los pacientes han recibido un trasplante hepático29.

Se ha indicado trasplante hepático en 7 pacientes de los 25 de nuestra serie (28%), cuatro de ellos han sido trasplantados (16%), uno de ellos está actualmente en lista de espera, un paciente no se trasplantó por responder al tratamiento inmunosupresor (prednisona y azatioprina) y otro falleció antes de obtenerse un donante adecuado. Las indicaciones de trasplante han sido: hepatopatía crónica descompensada en 4 pacientes (57%), todos con HAI tipo 1 y fallo hepático subagudo en tres (43%), un paciente con HAI tipo 2 y dos con HAI tipo 1, siendo uno de ellos el lactante con hepatitis con transformación gigantocelular y anemia hemolítica30,31. La edad media de los pacientes candidatos a trasplante fue 8,13 años (rango, 5 meses-14 años) y la de los pacientes trasplantados de 10,3 años (5,5-14 años). El tiempo de seguimiento postrasplante ha oscilado entre 24 días y 8,8 años (media, 5,3 años). El número de episodios de rechazo de estos pacientes ha sido de 3,25±2,06(rango, 1-6). Un paciente fue retrasplantado por rechazo crónico y en su segundo injerto también desarrolló rechazo crónico, siendo rescatado el injerto tras cambiar su inmunosupresión a tacrolimus y esteroides. La supervivencia global de los pacientes trasplantados es del 50%, un paciente ha fallecido en accidente de tráfico a los 10,5 años del trasplante y otro de infección fúngica sistémica a los 24 días postrasplante.

La mortalidad global en nuestra serie es del 16%, dos de los cuales fallecieron por aspergilosis sistémica, uno en lista de espera y el otro paciente tras el trasplante, relacionada posiblemente con la inmunosupresión a que estaban sometidos, y dos por causas ajenas a la hepatopatía, una por miocardiopatía en el seno de una afectación autoinmune multisistémica y otra paciente, como ya se ha señalado, en accidente de tráfico.

Conclusiones

1.La hepatitis autoinmune es una causa frecuente de hepatopatía crónica en la infancia, aunque excepcional en menores de 6 años se han descrito casos en el período de lactante.

2.El diagnóstico y tratamiento precoces son muy importantes dado el alto porcentaje de respuesta al tratamiento médico, siendo el objetivo del mismo el detener o prolongar en el tiempo la evolución a una hepatopatía crónica con cirrosis.

3.Las indicaciones de trasplante hepático coinciden en nuestra serie con lo publicado por otros autores y fueron el fracaso del tratamiento médico, con progresión de la enfermedad a una hepatopatía crónica descompensada y el fallo hepático subfulminante.

4.Consideramos que debe evitarse una inmunosupresión excesiva del paciente en el que se ha establecido indicación de trasplante dado el riesgo de infecciones oportunistas graves que existe previa y posteriormente al procedimiento quirúrgico.

Agradecimientos

Al Dr. F.J. Colina Delgado del Departamento de Anatomía Patológica y a los Dres. Estela Paz Artal, J Martínez Laso y Antonio Arnaiz Villena del Servicio de Inmunología del Hospital 12de Octubre por su ayuda técnica y asesoramiento.

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