La adrenarquia prematura se define como la aparición de vello púbico y/o vello axilar y/o incremento del olor corporal de origen apocrino antes de los 8 años en niñas y de los 9 años en niños. Una vez excluidas otras causas de exceso de producción de andrógenos tales como tumores adrenales o gonadales, hiperplasia adrenal congénita de presentación tardía o administración exógena de andrógenos1, hablamos de adrenarquia prematura idiopática (API). Por tanto, se trata de un diagnóstico de exclusión1,2.

Se desconoce exactamente la prevalencia de API en la población general3 pero constituye un motivo de consulta relativamente frecuente, con una ratio mujer:varón alrededor de 9:14.

Hasta la fecha, se han estudiado posibles relaciones entre API y antecedente de pequeño para la edad gestacional (PEG) así como con la presencia de obesidad y distintas alteraciones metabólicas1. Una explicación fisiológica que trata de justificar la relación entre PEG y API es que la malnutrición en la etapa prenatal condicionaría una serie de cambios epigenéticos que alterarían la funcionalidad de la glándula adrenal tras el nacimiento. A este hecho habría que sumar la potencial influencia de la velocidad de recuperación de peso y talla en la etapa posnatal2,5. Esta teoría ha sido evaluada en estudios desarrollados en cohortes catalanas de niñas con alteraciones metabólicas, antecedente de PEG y exceso de niveles de andrógenos en la infancia6–9. Otros estudios también han relacionado valores aumentados de DHEA-S en sangre durante la infancia y adolescencia en niñas con antecedente de PEG1. No obstante, no hay evidencias concluyentes sobre que el antecedente de PEG pueda predisponer directamente a desarrollar API. Esto podría deberse a que los estudios se han diseñado en poblaciones diferentes, con distintos tamaños muestrales y con distintos criterios de definición de PEG2,10.

La posible relación entre alteraciones metabólicas, hipertensión arterial y API todavía no se ha estudiado con detalle. La API es debida a un exceso de precursores de andrógenos adrenales, principalmente DHEA-S. Así pues, hay estudios que relacionan la aparición de resistencia a insulina en pacientes con elevadas concentraciones de DHEA-S11. De hecho, la presencia de resistencia a insulina es un hallazgo constante en los estudios de niñas con API, pero hay cierta controversia en cuanto a la asociación con dislipidemia y el aumento de la tensión arterial (TA)2.

También existe cierto debate sobre la relación entre la presencia de obesidad en paralelo a API. Así por ejemplo, hay estudios que describen una asociación entre la obesidad y altas concentraciones de DHEA-S en sangre o en orina. Por otra parte, parece que la obesidad y el sobrepeso son más comunes en población con API que en la población general. No obstante, también hay trabajos en los que no se encuentran estas asociaciones1,2,10.

Para algunos autores, el síndrome de ovario poliquístico (SOP) pudiera tener un origen prenatal pero que se manifiesta a partir de la adolescencia2,12. De esta forma, una cohorte de niñas catalanas con el antecedente de PEG y API progresa en un 45% a SOP en etapas posteriores13.

Atendiendo a la disparidad de investigaciones relativas a la asociación entre API y antecedente de PEG y trastornos metabólicos, se considera importante analizar una muestra formada por niñas que cumplen criterios de API. De esta forma, se hipotetiza que las niñas con API presentarían mayor prevalencia de antecedente de PEG que la población normal y, a su vez, mayor probabilidad de sobrepeso u obesidad y alteraciones metabólicas. Para ello, se plantean los siguientes objetivos: a) estudiar la asociación de API con el antecedente de PEG; b) analizar la prevalencia de sobrepeso y obesidad en niñas con API; c) determinar la prevalencia de hipertensión arterial, alteraciones lipídicas y del metabolismo hidrocarbonado en niñas con API.

De un total de 80 niñas que acudieron a consulta por adrenarquia prematura, 3 presentaron test de ACTH sugerente de hiperplasia suprarrenal congénita, motivo por el que no fueron incluidas en el estudio. Con posterioridad, se confirmó mediante estudio genético que las 3 pacientes presentaban alteraciones del gen 21-hidroxilasa causantes de hiperplasia suprarrenal congénita de presentación tardía. Otra niña tampoco fue incluida porque presentaba sospecha de adrenarquia prematura pero no se habían recogido suficientes datos para establecer un diagnóstico definitivo de API.

Así pues, la muestra final la formaban un total de 76 niñas. De todas ellas, 74 habían nacido en España, una en Brasil y una en Bulgaria. En cuanto a la raza, 69 de ellas (90,7%) eran de raza caucásica, 5 de raza latina, una africana y una paciente de raza india. Las pacientes de la muestra presentaban una media de edad cronológica de 7,59 años (7,31-7,87).

La media de la talla materna fue 162,94cm (161,51-164,36) y su Z-score 0,29 (0,05-0,54); la media de la talla paterna fue 175,85cm (173,99-177,70) y su Z-score 0,15 (-0,16-0,45); la media de la talla genética fue 163,04cm (161,67-164,41) y un Z-score 0,28 (0,04-0,52).

En cuanto a la menarquia materna, la media era de 12,2 años (11,86-12,54). Un 27,3% tenían antecedente familiar de SOP, un 37,5% de hiperandrogenismo y un 16,7% problemas de fertilidad.

Solo 2 niñas habían tenido el antecedente de PEG, lo que suponía una prevalencia del 2,7% (tabla 1).

Ninguna de las niñas cumplía criterios de hipertensión arterial. El 21,2% presentaban insulinorresistencia. De las pacientes en las que se disponía de perfil lipídico, un 13,95% cumplían criterios de hipertrigliceridemia y/o descenso de colesterol HDL por debajo del percentil 5 (tabla 2).

Se objetivaron diferencias significativas para triglicéridos, el Z-score de los triglicéridos, colesterol HDL, el Z-score del colesterol HDL, índice HOMA y para la insulina dentro del grupo compuesto por niñas con sobrepeso y obesidad (tabla 3).

Utilizando la clasificación del IMC según los criterios modificados de OMS 2007/Cole 2000 se obtuvo una prevalencia de un 11,8% de sobrepeso y un 11,8% de obesidad, es decir, un exceso de peso de un 23,6%. Manejando los criterios de IMC del Ministerio de Sanidad16 se obtuvo una prevalencia de un 6,6% de sobrepeso y un 18,4% de obesidad (exceso de peso de 25%) (fig. 1).

Figura 1.

Comparación de porcentaje de normopeso, sobrepeso y obesidad en niñas con API frente al estudio poblacional ALADINO 2013 de niñas de similar edad.

(0.09MB).

En la muestra estudiada no hay mayor prevalencia de PEG que lo reportado en la población normal, estimado entre un 3 y un 5%14. Revisando la literatura, se encuentran datos dispares referentes a la relación entre API y PEG. Así, en un estudio retrospectivo que comparaba el Z-score de PRN entre niñas con pubarquia prematura (n=102) y niñas controles (n=83), se objetivaron diferencias significativas entre los valores de PRN23. Para explicar esta diferencia, los autores plantean la hipótesis de que el bajo peso al nacimiento podría favorecer la aparición futura de pubarquia prematura así como otras complicaciones. Este mismo grupo diseñó una cohorte compuesta por recién nacidos con criterios de PEG, definido como PRN<−2 SDS, para estudiar su relación causal con la aparición de adrenarquia prematura y alteraciones metabólicas8. En esta misma línea, en un estudio australiano publicado en 200524 utilizando como criterio de PEG los que presentaban PRN y/o un índice ponderal<p10 según tablas de referencia25, un 35% de las niñas con API tenían el antecedente de PEG. Por otro lado, 3 estudios (uno de población francesa, uno de población escocesa y uno de población finlandesa) no encontraron mayor prevalencia de PEG que la población control en niñas con API26–28. Esta discrepancia observada entre los diferentes estudios podría ser debida a la utilización de diferentes criterios para definir API y PEG así como por los distintos tamaños muestrales y poblaciones analizadas.

En el presente estudio se ha analizado las prevalencias de sobrepeso y obesidad atendiendo a varios criterios: por un lado, una mezcla de los establecidos por la OMS en 2007 y los instaurados por Cole et al. en 200018 utilizando tablas de IMC procedentes de un estudio transversal español reciente19 con el propósito de tener una referencia internacional y, por otro, los del Ministerio de Sanidad que han permitido comparar los resultados con el estudio más reciente de prevalencia de sobrepeso/obesidad en nuestro país: el estudio ALADINO22. Al analizar de forma global a niñas con sobrepeso y obesidad, las incluidas en nuestro trabajo presentaban una prevalencia del 23,6% utilizando criterios modificados de OMS 2007/Cole 2000 y de un 25% siguiendo criterios del Ministerio de Sanidad. Esta prevalencia no es superior a la reflejada por un estudio poblacional tan amplio como el ALADINO en la que la suma entre sobrepeso y obesidad alcanza un porcentaje del 40,4%. En esta línea, la prevalencia de obesidad en nuestras niñas según los criterios del Ministerio de Sanidad (un 18,4%) es ligeramente mayor a la prevalencia de obesidad del estudio ALADINO (15,5%). El estudio australiano anteriormente citado también valoró la prevalencia de exceso de peso en niñas con pubarquia prematura. Para ello, utilizó como criterio de sobrepeso un IMC>p85 y obesidad>p97 para tablas de referencia24. De esta forma, se objetivó que un 33,7% tenían sobrepeso y un 31,4% obesidad, es decir, un 65,1% presentaban exceso de peso. Estas prevalencias eran mayores que las de las observadas en población australiana. Por otra parte, en un trabajo realizado en población finlandesa, definieron el exceso de peso como IMC>p75. De esta manera, obtuvieron una prevalencia de exceso de peso muy superior en niñas con API respecto al grupo control27. Una vez más, la heterogeneidad de criterios para definir API, sobrepeso y obesidad podría estar condicionando los diferentes resultados mostrados en la literatura.

En el momento del estudio, las pacientes de forma global no presentaban alteraciones de la TA, cerca de un 14% tenían un perfil lipídico desfavorable y un 21,2% criterios de insulinorresistencia. Utriainen et al.27 analizaron la prevalencia de síndrome metabólico, definiéndolo con los criterios de ATP III modificados y de la OMS de 1998. De esta forma, objetivaron que el síndrome metabólico era más común en los pacientes con API que en el grupo control de forma significativa, explicando que lo que más influía en el síndrome metabólico era el sobrepeso y el hiperinsulinismo. En esta línea, en niñas catalanas con antecedente de PEG, niveles elevados de DHEA-S y bajos de SHBG (que acorde a su hipótesis se relaciona con la API), se midió la ratio de porcentaje de grasa visceral abdominal sobre grasa subcutánea, niveles de hiperinsulinemia y niveles de IGF-1, encontrando diferencias significativas frente al grupo control9. Este mismo grupo, en otro trabajo8, relaciona el antecedente de PEG con una ganancia rápida de peso entre el nacimiento y los 2 años, lo que predispone y explicaría ese mayor porcentaje de grasa visceral e insulinorresistencia entre los 2 y los 4 años. Su principal hipótesis es que las niñas con pubarquia prematura tendrían mayores índices de insulinorresistencia, hiperandrogenismo y mayor adiposidad que los controles, relacionándolo con el antecedente de PEG23. En nuestra muestra de pacientes, en el análisis comparativo entre las pacientes con API con normopeso y las pacientes con sobrepeso y obesidad, se obtuvieron diferencias significativas para niveles de triglicéridos, colesterol HDL, índice HOMA y niveles de insulina basal. Esto lleva a pensar que el exceso de peso en niñas con API se relacionaría con variaciones en parámetros de riesgo cardiovascular. No obstante, para discernir si estas variaciones de los parámetros de riesgo cardiovascular se deben a la propia API o al exceso de peso, serían necesarios nuevos estudios prospectivos con mayor número de pacientes.

La principal limitación de este estudio ha sido no disponer de un grupo control para establecer comparaciones. Otras limitaciones del trabajo han sido la ausencia de estudio de composición corporal y la medición de péptidos relacionados con la fisiopatología de la obesidad.

Podemos concluir que las niñas con API de nuestro entorno no presentan mayor prevalencia de antecedente de PEG que la población general. Por otra parte, tampoco muestran mayor porcentaje de sobrepeso y obesidad que las niñas españolas de edad similar. Finalmente, las alteraciones del perfil lipídico y del metabolismo hidrocarbonado objetivadas en las niñas con API aparecen de forma claramente significativa en aquellas que asocian sobrepeso y obesidad. En definitiva, parece sensato contribuir al diseño de nuevos estudios multicéntricos que incluyan mayor número de pacientes procedentes de distintas áreas geográficas de nuestro país estableciendo criterios homogéneos de selección de API, PEG y de exceso de peso con el propósito de continuar evaluando estas posibles asociaciones.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.