La diabetes insípida central (DIC) es una entidad poco frecuente en la edad pediátrica, con una incidencia anual de 4 pacientes por cada 100.0001,2. Se debe a una deficiencia en la secreción o liberación de la hormona antidiurética o vasopresina (ADH), siendo la poliuria y la polidipsia los síntomas más constantes en el momento del diagnóstico3. Debe distinguirse de la diabetes insípida nefrogénica por resistencia a ADH y de la poliuria primaria por exceso de ingesta líquida.

La etiología de la DIC en la edad pediátrica es heterogénea e incluye formas secundarias a tumores del sistema nervioso central (germinoma y craneofaringioma, entre otros) o malformaciones craneales, neurocirugía o trauma craneal, hipofisitis autoinmune o procesos infiltrativos del área hipotálamo hipofisaria (neoplasias, sarcoidosis o histiocitosis). Son excepcionales las formas genéticas (defectos genéticos en la síntesis de ADH –mutaciones en AVP–, que pueden ser heredadas siguiendo un patrón mendeliano autosómico recesivo, autosómico dominante o ligado al cromosoma X. La diabetes insípida nefrogénica se transmite ligada al cromosoma X debida a mutaciones en el receptor 2 de AVP –AVPR2– o de forma autosómica recesiva o dominante por mutaciones en el gen de aquoporina 2 -AQP21.

En todos los pacientes diagnosticados de DIC, debe realizarse una resonancia magnética (RM); ya que puede ayudar a establecer el diagnóstico de DIC (ausencia de la mancha brillante correspondiente a la neurohipófisis en las secuencias potenciadas en T1) e incluso a determinar su etiología4. La presencia de un engrosamiento del tallo hipofisario en el momento del diagnóstico de la DI o en su seguimiento es sugerente, pero no patognomónico, de infiltración tumoral. En cualquier caso, un porcentaje variable de DIC, que oscila en las diferentes series entre un 20 y un 50%, con o sin engrosamiento del tallo hipofisario, son consideradas idiopáticas (DICI)5,6.

El objetivo de este trabajo consiste en determinar las características clínicas y la evolución de un grupo de pacientes diagnosticados de DIC en la edad pediátrica, así como investigar la asociación entre el engrosamiento del tallo hipofisario, con etiología tumoral y la presencia de otros déficits hormonales.

• Sujetos. Se revisaron de forma retrospectiva 15 pacientes diagnosticados de DIC, entre 2003 y 2016, seguidos en un hospital pediátrico. El diagnóstico de DIC se basó en la historia clínica de poliuria y polidipsia junto con el test de deprivación hídrica7. Para determinar el origen central, se realizó un test de desmopresina (DDAVP; 0,1 U/kg iv), considerándose diagnóstico de DIC, un aumento superior al 50% de la osmolaridad urinaria con respecto al basal. El test de restricción hídrica no se realizó, administrándose directamente vasopresina, en aquellos pacientes que presentaban una osmolaridad y sodio plasmáticos superiores a 295 mOsm/kg de H20 y 145 mEq/l, respectivamente.

• Valoración clínica y auxológica. Se recogieron los datos sobre la sintomatología, datos antropométricos y estadio puberal de Tanner al diagnóstico y durante el seguimiento, semestralmente8,9.

• Función adenohipofisiaria. Como marcadores indirectos de deficiencia de hormona de crecimiento (GH), se determinaron anualmente los niveles séricos del factor de crecimiento semejante a la insulina número 1 (insulin-like growth factor- 1 [IGF-1]) y de su proteína de transporte número 3 (insulin-like growth factor binding protein- 3 [IGFBP-3]). Así mismo, se determinaron, también de forma semestral, los niveles séricos de TSH y T4 libre, cortisol y testosterona/estradiol. En los casos que se consideró necesario para establecer el diagnóstico de una posible deficiencia, se realizaron pruebas de estimulación para GH (clonidina e hipoglucemia insulínica), gonadotropinas (hormona liberadora de gonadotrofinas –LHRH–) y cortisol (adrenocorticotropa –ACTH–).

- El déficit de TSH fue definido por la presencia de niveles de T4 libre disminuidos (< 0,65 ng/dl) junto con una TSH baja o inapropiadamente normal para los niveles de T4L.

- El déficit de ACTH se estableció en aquellos pacientes que presentaron niveles de cortisol plasmático basal (8 AM) inferiores a 8μg/dl, junto con un test de ACTH para cortisol con un pico inferior a 18 pg/ml.

- El déficit de gonadotropinas se sospechó en los varones con volumen testicular < 4ml a la edad de 14 años y en niñas con ausencia de telarquia a los 13 años. En estos casos, si los niveles séricos de esteroides sexuales se encontraron en rango prepuberal, se realizó un test de estimulación con LHRH, estableciéndose el diagnóstico de deficiencia de gonadotropinas por la ausencia o insuficiencia en la respuesta de LH y FSH.

• Neuroimagen. El estudio de neuroimagen se realizó mediante RM craneal (protocolo habitual, sagital T1, axial FLAIR, coronal T2 y técnica de difusión) y un estudio específico de región hipofisaria (sagital T1 y T2, coronal T1 y estudios poscontraste paramagnético intravenoso en plano sagital y coronal T1). Cuando se precisó control evolutivo, se mantuvo el mismo protocolo técnico de RM. Dos neurorradiólogos, de forma independiente, realizaron la medición del grosor del tallo hipofisario en su porción proximal, considerándose normal un diámetro menor de 3mm. El engrosamiento del tallo hipofisario se clasificó como: leve (3-3,9mm), moderado (4-6,5mm) o grave (> 6,5mm)2. Durante el seguimiento, se realizaron RM craneales cada 6-12 meses en aquellos pacientes en los que no se pudo establecer un diagnóstico etiológico de la DIC tras la evaluación inicial. En aquellos que fueron diagnosticados de neoplasias o histiocitosis, se realizaron RM de control según el protocolo oncológico que se aplicó en cada caso.

Se han revisado, retrospectivamente, las características y la evolución clínica de los 15 pacientes diagnosticados de DIC en los últimos 13 años en nuestro hospital. El estudio se ha centrado especialmente en el interés de la presencia, en el momento del diagnóstico, o la aparición posterior, de un engrosamiento del tallo hipofisario, así como su relación con la presencia o desarrollo de otras deficiencias hormonales hipofisarias.

En nuestro estudio, el tiempo transcurrido entre el inicio de las manifestaciones clínicas y el diagnóstico etiológico de la DIC muestra un amplio rango, superior a 2 años, especialmente en los pacientes con escasos o nulos hallazgos en las pruebas de imagen en el momento del diagnóstico de DIC, debido a las dificultades diagnósticas de una patología, de lento crecimiento y localizada en un área de difícil acceso y multiplicidad funcional, como es el área hipotálamo-hipofisaria.

Un 40% de los pacientes revisados (6 de 15) fueron inicialmente diagnosticados de DIC idiopática; porcentaje que, en un tiempo de seguimiento relativamente corto, entre 1 y 2,2 años, se reduce un 50%, hasta representar solo un 20% del total de pacientes. Esta reducción porcentual en el tiempo de los casos de DIC considerados como idiopáticos, es superior a la observada en otros estudios similares, en los que la reducción se sitúa alrededor del 20% (18-22%), con una mediana de seguimiento de entre 2,3 y 10 años, según los diferentes estudios6,10,11.

El porcentaje final de DICI (20% en nuestro estudio) es muy variable en las últimas series publicadas11,12, y oscila entre el 5,7% de Hunter et al.13 y el 52% de Maghnie et al.14. Esta variabilidad obedece sobre todo a la falta de homogeneidad en los protocolos de seguimiento de estos pacientes, especialmente en lo referente al intervalo de tiempo que debe transcurrir entre los sucesivos estudios de RM; de forma que, un menor intervalo de tiempo, especialmente en los primeros años tras el diagnóstico (en nuestro centro, cada 6-12 meses, al menos durante los primeros 2-3 años) permitiría detectar precozmente el engrosamiento del tallo hipofisario, poniendo de manifiesto la presencia de una patología subyacente, frecuentemente tumoral y potencialmente grave15,16. No obstante, el hallazgo de un engrosamiento del tallo hipofisario, sobre todo si es leve, no implica, necesariamente que se trate de una patología tumoral. Dos de nuestros pacientes con aparente DICI presentaron un engrosamiento leve del tallo durante el seguimiento con posterior normalización espontánea. Este engrosamiento transitorio sugiere que podría tratarse de una hipofisitis, de probable mecanismo inflamatorio y/o autoinmune17. En estas situaciones, se han observado, en algunas ocasiones, anticuerpos antivasopresina y otros autoanticuerpos, determinaciones que en algunos casos podrían ayudar al diagnóstico, pero que no fueron realizadas en el caso de nuestros pacientes. Esta situación presenta un bajo riesgo de aparición de histiocitosis o germinoma en el tiempo18.

En nuestro estudio predomina la etiología tumoral, siendo del 60% en el momento del diagnóstico y del 80% al final del seguimiento19. Es de gran importancia la detección precoz del engrosamiento, ya que en nuestra serie la presencia de engrosamiento del tallo tiene más riesgo de presentar una etiología tumoral subyacente. En la serie de casos de Werny et al.6, la presencia inicial de engrosamiento del tallo se asocia de forma significativa a etiología tumoral.

Los germinomas representan en torno al 5% de los tumores del SNC20. En nuestro estudio, fue la causa más frecuente de DIC, representando el 60% del total de los pacientes estudiados, aunque en otros estudios, que recogen un mayor número de pacientes, este porcentaje es menor (10-38%)21,22. Un incremento parcial o completo del tallo hipofisario puede ser el único dato de presentación en los germinomas de pequeño tamaño10.

Respecto a la HCL, dos de tres pacientes presentaron engrosamiento del tallo en el momento del diagnóstico de DIC; Grois et al.23 observan este hallazgo inicial en el 71% de los casos de DIC secundaria a HCL. Esta diferencia se puede deber al reducido número de pacientes que en nuestra serie fueron diagnosticados de histiocitosis. No se identificó ningún caso de DIC familiar o de base genética, un hallazgo similar a otros estudios11,13, donde, en las series más largas, las formas con base monogénica representan menos del 10% de las DIC6,10,14.

En nuestro estudio, el 100% de los pacientes con DIC, en la primera RM, no mostraron la característica señal hiperintensa correspondiente a la neurohipófisis, siendo este porcentaje menor en las series más grandes (816-94%14). Por lo tanto, la presencia de esta hiperseñal no descarta la presencia de una DIC23.

En el estudio hormonal, el 67% de nuestros pacientes presentaban más de un déficit, al igual que la referida en otros estudios, donde el porcentaje de pacientes con más de una deficiencia hormonal oscila entre un 53,8% de Liu et al.12 y un 81,4% de Di Lorgi et al.10. El déficit más frecuente es el de GH, al igual que lo descrito en la literatura.

Otra determinación a realizar en los pacientes con DIC y sospecha de etiología tumoral, es la cuantificación de AFP y β-HCG en plasma y LCR, debido a su asociación con la etiología tumoral24. Al igual que lo observado en distintos estudios, la mayoría de los pacientes con germinoma presentan cifras normales de AFP y β-HCG en plasma y niveles elevados en LCR. Por tanto, su determinación en plasma es poco sensible y debería realizarse sistemáticamente en LCR, especialmente si consideramos que su presencia es muy sugerente de tumor germinal25.

Del análisis detallado de este estudio y de la revisión de la literatura, se puede concluir que:

• •

  Todos los pacientes con DIC, precisan un control auxológico y hormonal, al menos, cada 6 meses, para poner de manifiesto deficiencias adenohipofisarias, que pueden ir apareciendo de forma escalonada en el tiempo, sobre todo en los dos primeros años del diagnóstico de DIC, con especial atención por su frecuencia a la deficiencia de GH.

• •

  El seguimiento de las DICI debería incluir una RM cada 6-12 meses, en función de los cambios hormonales encontrados, al menos durante los 2-3 primeros años después del diagnóstico, ya que el 50% fueron diagnosticados de germinoma e histiocitosis durante este tiempo.

• •

  La presencia y el grado de engrosamiento del tallo hipofisario en caso de DIC se podría relacionar directamente con la presencia o desarrollo posterior de otras deficiencias hormonales.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.