Entre 2003 y 2010, el Grupo de Trabajo de Tuberculosis e Infección por otras Micobacterias de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP) publicó los documentos de consenso1-6 sobre el diagnóstico y el tratamiento de la tuberculosis en niños, colaborando en el más reciente6 con la Sociedad Española de Neumología Pediátrica (SENP). En ellos, se destaca la ausencia de presentaciones en solución o suspensión pediátrica de la mayoría de fármacos antituberculosos, especialmente de los de primera línea, lo que añade una dificultad para el cumplimiento terapéutico5,6. Hoy, aún no está resuelto el problema más habitual al que debe enfrentarse el neumólogo o infectólogo pediátrico en su práctica clínica diaria: cómo administrar los medicamentos antituberculosos en aquellos niños que aún no han desarrollado la habilidad de deglutir formas farmacéuticas sólidas.

En nuestro medio, el único antituberculoso de primera línea comercializado en suspensión es la rifampicina7 (tabla 1). Ante esta situación, algunos pediatras prescriben fórmulas magistrales (FM), mientras que otros recetan comprimidos que trituran y diluyen posteriormente en diferentes líquidos para su administración. No existe un consenso al respecto, ni estudios de farmacocinética que avalen estos procedimientos. Hay además gran variabilidad en el uso de las FM, con diferencias de estabilidad entre preparaciones farmacéuticas y excipientes necesarios para su formulación y condiciones propias de la preparación. Los estudios publicados sobre estabilidad de FM son escasos8,9. También es escasa la evidencia en el empleo de combinaciones fijas de medicamentos antituberculosos (fixed dose combination [FDC];tabla 2), cuyo uso además no está autorizado en menores de 8 años10. En 2009, la Organización Mundial de la Salud establece unas instrucciones para el uso de FDC en niños según peso, y advierte que ninguna de las combinaciones existentes es ideal para su prescripción en pediatría11.

En 2013, se creó la Red Española de Estudio de la Tuberculosis Pediátrica (pTBred)12. En febrero del 2015, la red está constituida por más de 120 investigadores pertenecientes a 67 instituciones y dispone de información de más de 200 niños diagnosticados de enfermedad tuberculosa en nuestro país.

Ante la dificultad y la falta de consenso en la administración de medicamentos antituberculosos en niños, un grupo de investigadores de pTBred desarrolla entre enero y febrero del 2015 el Proyecto Magistral (pTBred#3), con el objetivo principal de analizar, en su primera fase, la conveniencia de desarrollar formas farmacéuticas específicas para niños, que incluyeran las dosis adecuadas, según kilogramos de peso, de los antituberculosos de primera línea administrados por vía oral. El estudio pretende además conocer cómo se prescriben los fármacos antituberculosos en las instituciones participantes en pTBred, cuál es la disponibilidad de FM en dichos centros, cuáles son las pautas habituales de tratamiento de la infección tuberculosa latente (ITBL), qué porcentaje de instituciones solicita terapia directamente observada (TDO) y de qué manera se monitorizan los efectos adversos de los fármacos de primera línea.

Se trata de un estudio transversal, multicéntrico, descriptivo, multidisciplinar y de ámbito nacional. La fuente de información del estudio fue la recogida de datos mediante encuesta voluntaria, enviada a las instituciones pertenecientes a pTBred mediante correo electrónico y diseñada mediante la tecnología de Google Drive®. Las encuestas fueron avaladas por el Comité Científico de pTBred y se realizaron entre el 15 de febrero del 2015 y el 1 de marzo del 2015.

La encuesta (anexo 1) se diseñó con una primera parte para identificar las características de las instituciones encuestadas y una segunda parte con un total de 21 preguntas, organizadas en 3 áreas temáticas: 7 preguntas sobre conceptos relacionados con el abordaje del tratamiento de la tuberculosis en niños, 8 preguntas específicas sobre el uso de los antituberculosos más habituales, y 6 preguntas finales sobre la disponibilidad de FM en los diferentes centros hospitalarios.

El número de instituciones participantes en pTBred a 1 de febrero del 2015 era de 67. Se estimó que era necesaria la respuesta de al menos 51 instituciones para conseguir un tamaño muestral suficiente para poder extrapolar los resultados a todos los participantes de pTBred con un margen de error menor del 3%, un nivel de heterogeneidad del 95% y un intervalo de confianza (IC) del 95%. El único criterio de inclusión fue ser miembro de pTBred y se aceptó solo una respuesta por cada institución.

El análisis descriptivo de las variables cualitativas se concreta mediante el cálculo de las distintas frecuencias relativas, utilizando el programa estadístico SPSS v20.0. No se incluyen datos de pacientes, solo opiniones de práctica clínica, por lo que no se consideró valoración por Comités de Ética. Los investigadores del estudio han sido los únicos que han tenido acceso a los datos de la encuesta, recogidos únicamente con fines estadísticos.

Se recibieron 54 respuestas: 24 de instituciones de la Comunidad de Madrid, 10 de Cataluña, 4 de Andalucía y 16 del resto de las comunidades autónomas, todas representadas salvo Aragón, Murcia y Castilla-León. En el año 2014, la mayor parte de los centros encuestados habían atendido un volumen de 1 a 4 niños con ITBL y de 1 a 4 niños con enfermedad tuberculosa activa (fig. 1).

Figura 1.

Número de pacientes con infección tuberculosa latente o enfermedad tuberculosa activa atendidos en 2014 en las instituciones encuestadas.

(0.09MB).

La manera más habitual de administrar la medicación antituberculosa en niños que no son capaces de deglutir formas farmacéuticas sólidas es mediante la trituración de comprimidos, salvo en el caso de la rifampicina, disponible en solución (tabla 3). La segunda opción es la administración de los fármacos como FM, aunque la presentación y la disponibilidad es muy variable en las instituciones pertenecientes a pTBred (tabla 4). Con respecto al uso de FDC, más de la mitad de las instituciones las utilizan de forma habitual, aunque no se ha especificado en la encuesta si su uso se reserva a niños mayores y adolescentes o también a los menores de 8 años, motivo por el que los resultados podrían estar sesgados y se ha decidido no incluirlos finalmente en la discusión del artículo.

En caso de triturar comprimidos, un 58% los diluye con agua, un 19% con zumo y un 4% con leche. Un 13% responde que es indiferente con qué diluirlo y un 6% que nunca trituran los comprimidos. El 76% de las 50 instituciones que sí trituran comprimidos no recomienda ningún tipo específico de cortador o triturador de la medicación. El 89% administra toda la medicación en ayunas y el resto recomiendan hacerlo junto con alimentos, en caso de mala tolerancia.

Con respecto a la pregunta «¿Considerarían útil para el tratamiento de la tuberculosis en niños una fórmula magistral, o bien una FDC, con la siguiente asociación de antituberculosos: 150mg H, 200mg R, 350mg Z±200mg E (o bien 75mg H, 100mg R, 175mg Z±100mg E)?» —dosis calculadas según las recomendaciones6 de la SEIP y el Comité de Medicamentos13 de la AEP (CM-AEP), basadas a su vez en recomendaciones14 de la OMS y estudios recientes de farmacocinética10,15—, el 83% responde que sería lo ideal, un 4% que es suficiente con las FDC que ya existen y un 13% opina que las dosis planteadas son subóptimas para pirazinamida y etambutol, o bien que es mejor administrar cada medicación por separado.

Las pautas de tratamiento de la ITBL difieren entre unas instituciones y otras. Así, un 50% utiliza isoniacida durante 9 meses, un 30% durante 6 meses y un 20% isoniacida y rifampicina durante 3 meses. Con respecto al uso de etambutol, el 69% lo utiliza de forma sistemática en el tratamiento de la enfermedad tuberculosa, salvo que se conozca sensibilidad a isoniacida, rifampicina y pirazinamida del paciente o del caso índice y un 4% lo utiliza siempre, con independencia de conocer la sensibilidad de la cepa, y el resto responde otras opciones, como, por ejemplo, su uso exclusivo para determinadas formas de enfermedad como la meningitis tuberculosa.

En cuanto a la TDO, el 72% la solicita solo cuando considera que existen factores de riesgo de mala adherencia al tratamiento, un 17% no las solicita nunca y un 11% casi siempre, salvo en casos seleccionados, en los que se considera que la adherencia al tratamiento será óptima. Ninguna institución la solicita en todos los casos.

Se encuentran también diferencias en la monitorización de efectos adversos. Con respecto al control de enzimas hepáticas, el 52% realiza analítica antes de iniciar el tratamiento, pero no después, salvo desarrollo de clínica compatible con toxicidad hepática, un 28% hace controles seriados posteriores, un 7% no realiza ningún control previo ni posterior y existen hasta 7 instituciones con actuaciones diferentes a las respuestas planteadas (antes y después, semanales, mensuales, etc.).

El control oftalmológico a los menores de 5 años en tratamiento con etambutol se solicita siempre en el 33% de las instituciones, frente al 9% que no los solicita nunca, y al 58% que los pide solo en algunas ocasiones, por ejemplo, con dosis mayor o igual a 25mg/kg/día en el tratamiento de la meningitis tuberculosa.

Los resultados de la encuesta muestran una falta de consenso nacional con respecto a la forma de administración de antituberculosos en niños, salvo en el caso de la rifampicina, que se administra habitualmente como suspensión oral. La mayoría de los pediatras prescriben comprimidos, que deben triturarse y diluirse, mientras que el resto administran FM. Más del 20% de las instituciones encuestadas no disponen o no saben si se realizan FM en sus centros de trabajo. Resulta difícil comprender esta heterogeneidad en la administración de antituberculosos en nuestro país, así como aceptar que no existan presentaciones pediátricas específicas para administrar un tratamiento complejo cuyo éxito depende directamente de la adherencia al mismo.

El Grupo Español de Farmacia Pediátrica, dependiente de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH), ofrece en su página web16 un listado de instrucciones para preparar diferentes FM en nuestro país. Para los fármacos antituberculosos, solo están referenciados isoniacida 10mg/ml y pirazinamida 100mg/ml. La FM de isoniacida a esa concentración es poco útil para el tratamiento, pues da lugar a grandes volúmenes mal aceptados por los niños. En dicha página web, no hay descrita, en el momento de escribir el presente artículo, ninguna FM de etambutol, aunque en muchos servicios de farmacia ya se dispone de información relativa a la formulación de dicho principio activo en forma de suspensión oral. Que conozcamos, no se han realizado ensayos clínicos recientes que avalen y certifiquen la seguridad de la administración de estos medicamentos como FM, o bien los disponibles son antiguos17. Sin embargo, como ocurre con tantos otros medicamentos en pediatría18, su uso sí está permitido como medicación fuera de ficha técnica (off-label). Debe obtenerse el consentimiento verbal de los padres o tutores legales, y tener en cuenta que el uso off-label de un fármaco es legal, pero queda fuera de las garantías de las Agencias de Medicamentos y, en caso de reclamaciones, fuera de la responsabilidad de las compañías farmacéuticas18.

El 83% de las instituciones encuestadas responde que sería ideal disponer de formas farmacéuticas combinadas específicas para niños, con dosis calculadas según las últimas recomendaciones6,13,14 de la SEIP, CM-AEP y OMS. Sin embargo, un 13% cree que las dosis planteadas serían subóptimas para pirazinamida y etambutol, algo que puede ser discutible ya que existen diferentes rangos de dosis aceptados según peso, o bien que es mejor administrar cada medicación por separado, opinión que coincide con la de algunos expertos cuando se trata del uso de FDC en adultos19. Otros consideran que, en cualquier caso, las dosis combinadas constituyen en la actualidad la mejor opción terapéutica20,21.

En el caso de comprimidos triturados, tampoco existe consenso sobre el líquido empleado para la dilución. De hecho, aunque un 13% de los centros encuestados cree que es indiferente, tanto la leche como el zumo de algunas frutas pueden reducir la biodisponibilidad de algunos fármacos, por lo que la recomendación de administración junto con lácteos o zumos, como el de pomelo, deben hacerse siempre con mucha precaución22.

Los resultados de la encuesta muestran además que, a pesar de la existencia de los documentos de consenso1-6, y de que se presuponen actuaciones homogéneas en los miembros de pTBred12, existen importantes diferencias entre las instituciones.

Por ejemplo, el 30% de los centros consultado utiliza la pauta de isoniacida durante 6 meses para el tratamiento de la ITBL, a pesar de que nuestras guías recomiendan en primer lugar la pauta de 9 meses5,6. Con respecto a la TDO, un 16% de las instituciones nunca la solicitan y casi el 75% solo cuando hay factores de riesgo de mal cumplimiento terapéutico. Conviene recordar las implicaciones legales de profesionales sanitarios y autoridades en el cumplimiento terapéutico con el objetivo de interrumpir la transmisión de la tuberculosis a la comunidad5.

Con respecto a la seguridad del paciente y al control de los efectos adversos de la medicación, tampoco existe una actuación homogénea. No todos los centros realizan el mismo número de controles de enzimas hepáticas. La SEIP no recomienda la monitorización sistemática de enzimas hepáticas si el paciente no presenta ningún factor de riesgo para desarrollo de hepatitis5,6. Sin embargo, más del 90% de los encuestados realiza al menos un control de transaminasas, generalmente antes del inicio del tratamiento. Tampoco parece existir consenso con respecto a los controles oftalmológicos al utilizar etambutol. Es conocido que la toxicidad es leve y reversible en la mayoría de los casos al retirar el fármaco, que su aparición es dependiente de la dosis, y que puede tratarse de un efecto secundario infraestimado23,24. En nuestro país, la gran mayoría realiza algún control, pero solo con dosis iguales o superiores a 25mg/kg/día.

La principal limitación del presente trabajo consiste en que solo se ha enviado la encuesta a las instituciones pertenecientes a pTBred, que evidentemente no son los únicos centros que diagnostican y tratan a niños con tuberculosis en nuestro país.

Sin embargo, y a pesar de dicha limitación, los autores del estudio consideramos que los resultados de la encuesta reflejan una realidad que debe ser revisada, analizada y modificada por pediatras y farmacéuticos. Existen suficientes guías de práctica clínica en nuestro país que recomiendan un tratamiento adecuado y homogéneo para la tuberculosis en niños, pero no serán útiles si no se utilizan y si no podemos asegurar el cumplimiento terapéutico. Calculamos con exactitud las dosis de los medicamentos antituberculosos por kilogramo de peso, sin embargo, los fármacos son administrados sin conocer la dosis final que reciben los niños y sin seguridad en cuanto a su farmacocinética. Existen además significativas diferencias con respecto al seguimiento de los posibles efectos secundarios y la instauración de la TDO.

En conclusión, la encuesta evidencia que en la actualidad, y a pesar de los documentos de consenso disponibles, el manejo terapéutico de la tuberculosis en niños y la administración de los medicamentos no son homogéneos en nuestro país. La Red Española de Estudio de la Tuberculosis Pediátrica propone analizar las diferencias encontradas en la encuesta y elaborar un pionero y útil documento de consenso sobre la administración de medicación antituberculosa en niños, enfocado especialmente a la población infantil, susceptible de no deglutir formas farmacéuticas sólidas. En esta propuesta de pTBred, en la que ya se han implicado la SEIP y la SENP, se invitará a participar a la SEFH, al CM-AEP y a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, para la elaboración conjunta de dicho documento. El objetivo es consensuar una guía de elaboración de FM en suspensión de isoniacida, pirazinamida y etambutol, priorizando concentraciones de 100mg/ml. Además, y en la misma línea de trabajo, se estudiará la posibilidad de desarrollar formas farmacéuticas pediátricas con concentraciones fijas de 2, 3 o 4 antituberculosos, según las dosis necesarias en la edad pediátrica, ajustadas por kilogramo de peso. Por último, se reconsiderarán aspectos en los que la actitud a nivel nacional no es homogénea, como por ejemplo el tratamiento de la ITBL, la necesidad de la TDO para asegurar la adherencia terapéutica o la monitorización de los efectos secundarios de los antituberculosos de primera línea.

Estudio avalado por el Comité de Medicamentos de la Asociación Española de Pediatría (CM-AEP).

pTBred recibió la Beca de Investigación de la AEP 2013. Este trabajo en particular no ha recibido ninguna financiación específica.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.