Las técnicas de reproducción asistida (TRA) suponen el 1–4% de los nacimientos en países desarrollados1–5. Se definen como procedimientos que ayudan a lograr un embarazo (inseminación y estimulación ovárica incluidas), pero más concisamente se refieren a tratamientos de fertilidad que conllevan manipulación en el laboratorio del óvulo o del esperma3, como la fecundación in vitro (FIV) y la inyección intracitoplásmica de esperma (FIV-ICSI). Aunque la mayoría de los nacidos tras estas técnicas son normales, hay más riesgo de malos resultados obstétricos y neonatales, con mayores tasas de aborto y parto múltiple, cesáreas, prematuridad, bajo peso1,6 y defectos congénitos en los fetos7,8, y es difícil diferenciar el riesgo atribuible a la infertilidad del de la propia técnica.

Nuestro objetivo es determinar la frecuencia en nuestra unidad neonatal (nivel II) de nacimientos tras técnicas de FIV incluyendo ICSI (nacidos FIV en el texto) y describir sus características comparando los resultados obstétricos y neonatales con los obtenidos por fecundación natural (FN). Dada la alta tasa de gemelaridad de los nacidos tras FIV, establecemos la comparación según sean gemelares o únicos.

Estudio descriptivo prospectivo efectuado mediante revisiones sistemáticas del feto (Protocolo de asistencia prenatal de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia) a partir de la semana 10–12 de gestación tras técnica de FIV, en el nacimiento y hasta el primer año de vida. Noventa y una gestantes iniciaron el control obstétrico, de las que 81 fueron seguidas hasta el parto.

El estudio abarcó desde el 1 de enero de 2004 al 31 de marzo de 2007, periodo en el que nacieron vivos 7.008 recién nacidos (RN), de los que 113 (1,61%) procedían de FIV. Entre los RN por FIV, 64 (56,6%) eran gemelares.

Se ha comparado a los nacidos tras FIV con los 6.895 nacidos vivos en nuestra maternidad en el mismo periodo, procedentes de fecundación natural (FN), de los que 168 (2,44%) eran gemelares.

En ambos grupos se consideraron: edad materna y gestacional en el parto, tipo de parto, cualquier tipo de reanimación y somatometría neonatal. Se calculó la tasa de prematuridad (<37 semanas), bajo peso (<2.500g) y presencia de defectos congénitos detectados en los primeros 3 días de vida según protocolo del Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC)9.

El seguimiento de los RN de FIV consistió en un examen clínico a los 6 y 12 meses de vida, evaluando su desarrollo según el test de Denver y las tablas de crecimiento de cartilla de salud (Fundación F. Orbegozo).

Se realizó análisis estadístico de los datos mediante el programa SPSS v.15, utilizando el test estadístico de la χ2 con corrección de Yates para el contraste de hipótesis entre variables cualitativas y la de la t de Student para contraste de hipótesis entre variables cualitativas (dicotómicas) y cuantitativas; para comparar variables cuantitativas se utilizó el test de ANOVA, tomando como significativos en todos los casos valores de p<0,05.

Se calcularon los riesgos relativos (RR) de defectos congénitos e intervalos de confianza (IC) del 95% tomando como referencia las FN, y estos resultados se compararon mediante el test de Mantel-Haenzel, tomando como significativos valores de p<0,05.

Entre enero de 2004 y final de marzo de 2007, controlamos a 91 gestantes (58 embarazos únicos y 33 gemelares); 6 interrumpieron los controles obstétricos antes del parto; 1 gestación gemelar terminó tras interrupción voluntaria selectiva de uno de los fetos diagnosticado de trisomía 21 y expulsión posterior del gemelo; otra gestación se interrumpió tras diagnóstico prenatal de trisomía 21 y ocurrieron 2 muertes fetales.

En cuanto al tipo de técnica de las 81 gestaciones por FIV, 62 (76,5%) fueron FIV-ICSI (55 conyugales, 6 con donación de óvulo y 1 de semen). De las 19 (23,5%) FIV, 11 eran con donación de óvulo, 5 conyugales y 3 con donación de óvulo y semen.

La media±desviación estándar de la edad materna en el parto de los RN únicos era 28±9 años en FN y 36±4 años en FIV (p<0,05). La edad materna media en los gemelares era 29±10 años en FN y 35±4 años en FIV y (p<0,05).

La edad gestacional media en únicos era 38±4 semanas en FN y 39±2 semanas en FIV. La edad gestacional media era 36±1 semana en los gemelares FN y FIV. La edad gestacional media de los gemelares FIV es significativamente inferior que la de los únicos FIV (p<0,05).

La tabla 1 muestra la comparación entre RN únicos por FN y FIV respecto a prematuridad, bajo peso al nacer, cesáreas y necesidad de reanimación. La tabla 2 compara los gemelares por FN y FIV respecto a las mismas variables. La gemelaridad en nacidos de FN es el 2,4% (168/6.895) y en FIV, el 56,6% (64/113) (p<0,001). La tasa total de prematuridad del periodo fue del 7,9% (557/7.008). La tasa general de bajo peso durante el estudio fue del 8,6% (601/7.008). Se realizó cesárea en el 25% de los nacidos (1.752/7.008) del periodo. La tabla 1 refleja un aumento significativo de cesáreas en fetos únicos por FIV en comparación con únicos por FN (p<0,001), no observado en la tabla 2 entre gemelares por FIV y por FN.

El peso medio al nacer de los únicos era 3.245±636g en FN y 3.339±623g en FIV. La diferencia no es estadísticamente significativa (NS). El de gemelares era 2.437±440g en FN y 2.353±489g en FIV (NS). La longitud media al nacer de los únicos era 49±2cm en FN y 50±1cm en FIV (NS). La de los gemelares era 46±2cm en FN y 45±2cm en FIV (NS). El perímetro craneal medio en únicos era 34±1,5cm en FN y 34,5±1,3cm en FIV (NS). En gemelares, 32±8cm en FN y 32,4±1,6cm en FIV (NS).

La tabla 3 recoge la media del peso al nacimiento de los RN únicos de FN y FIV y la tabla 4, la de los gemelares de FN y FIV, agrupados según edad gestacional: nacidos a las 32–33, a las 34–36 o a las 37 semanas o más. Dado el bajo número, no es posible la comparación entre únicos FN y FIV en el primer grupo. No observamos diferencias estadísticas en el porcentaje de nacidos ni en la media del peso al nacer entre gemelares y únicos por FN y por FIV cuando nacen a las 34–36 semanas ni cuando nacen a término.

Entre los 6.895 RN de FN, 76 nacieron con defectos congénitos, frente a 6 de los 113 RN de FIV. La prevalencia de defectos congénitos al nacer era del 1,1% (0,87–1,37) en FN y del 5,3% (1,93–12,31) en FIV (p<0,002). El RR de malformaciones en RN de FIV en relación con los nacidos de FN era 4,83 (IC del 95%, 2,14-10,83) en el periodo de estudio.

La tabla 5 describe los defectos congénitos en los 113 nacidos FIV; de los 6 RN, 3 eran gemelares y 4 procedían de gestaciones por FIV-ICSI conyugal. El RN con secuencia de Moebius nació a las 37 semanas por cesárea electiva. Al nacer presentaba parálisis del VII, el VI y el IX par, además de sordera sensorial. La resonancia magnética cerebral practicada a los 3 días de vida mostraba una lesión hemorrágica en puente medio, en vecindad del suelo del IV ventrículo con lesión isquémica en pedúnculo cerebeloso y lóbulo temporal derechos. El estudio de trombofilia fue normal. El RN con onfalocele tenía también parámetros de hipercrecimiento, pero no pudimos realizar estudio molecular del síndrome de Wiedemann-Beckwith. El RN con microftalmia, microcórnea y coloboma bilateral no tenía defectos extraoculares ni correspondía a una infección intrauterina. La RN con fístula traqueoesofágica y el RN con hidronefrosis no tenían otros defectos. El padre del RN con polisindactilia del pie tenía el mismo defecto congénito. Entre los 6.895 RN de FN hubo una RN con fístula traqueoesofágica (1,45/10.000) y 12 RN con hidronefrosis (17,4/10.000), pero ninguno con onfalocele o microftalmia.

De los nacidos por FIV, 96 (85%) acudieron al control de los 6 meses y 85 (75%) completaron el estudio al año. A esa edad, 4 lactantes que habían sido prematuros mantenían peso inferior a 2 DE de la media; 2 de ellos tenían antecedentes de retraso de crecimiento intrauterino y la talla y el perímetro craneal también eran inferiores al percentil 3. De estos 2, una niña con antecedentes de asfixia grave presenta retraso psicomotor importante y la otra, leve.

Un varón desarrolló antes del año múltiples manchas café con leche e hipercrecimiento sin criterios de neurofibromatosis. Unos gemelos varones por FIV-ICSI presentaron hiperpigmentación, hipercrecimiento, vello escrotal transitorio sin aumento de edad ósea, y en uno se diagnosticó neuroblastoma suprarrenal derecho infiltrante de cava inferior y vena renal, tras aparecer hidrocele derecho a los 11 meses.

Desde el primer nacimiento por FIV en 1975 y por ICSI en 1992, los nacimientos tras técnicas FIV han aumentado en las maternidades españolas. La valoración y la repercusión asistencial de estas técnicas son difíciles, puesto que el tipo de fecundación no suele constar en los antecedentes obstétricos del RN, y es frecuente también que, desde el punto de vista pediátrico, no se repare en ella si en el curso perinatal no se presentan incidentes. Por ello, basamos el estudio en la colaboración obstétrico-pediátrica y lo iniciamos precozmente, en la semana 10–12 de gestación, tras obtener el consentimiento de la gestante. Todas las mujeres aceptaron participar y sólo en 6 (6,5%) perdimos la información antes del parto, cifra inferior a las de estudios de contacto telefónico10.

El 1,61% de los nacimientos del periodo de estudio procedían de técnicas de FIV, cifra similar a la tasa general en España y otros países1,3,11–13, aunque el nuestro no es un hospital terciario. En el 76,5% de las gestaciones FIV la técnica utilizada fue la FIV-ICSI11, la gran mayoría conyugales.

Pese a su conocida relación con malos resultados perinatales1,6, en nuestra maternidad los nacidos FIV no difieren sustancialmente de los nacidos por FN en cuanto a prematuridad, bajo peso o necesidad de reanimación al nacer, al compararlos teniendo en cuenta la gemelaridad. Difieren en que combinan mayor edad materna y gemelaridad y una tasa de cesáreas más elevada en fetos únicos, así como un riesgo 4 veces superior de defectos congénitos (RR=4,83; IC del 95%, 2,14–10,83) en relación con los RN por FN.

El embarazo múltiple, que ha aumentado en los últimos 15 años en España coincidiendo con el aumento de las TRA12, es la peor complicación de éstas3,10,13–16 y está relacionado con resultados adversos neonatales y con defectos congénitos8. Aunque en el año 2000 la tasa de gemelaridad con estas técnicas descendió a un 40-50% y al 3% para trillizos3,6,15,17, la gemelaridad es todavía muy alta respecto a la de la población natural, el 56,6 frente al 2,4% en nuestro caso, lo que resulta en aumento de cesáreas, prematuridad y las complicaciones derivadas.

Al igual que en la literatura18,19, observamos una tasa elevada de partos por cesárea en fetos únicos de FIV (51,02%), casi el doble que la detectada para únicos de FN (23,13%), que es similar a la tasa de cesáreas en España12. La media de edad materna de los nacidos por FIV, únicos y gemelares, es estadísticamente mayor que la de nacidos por FN18 y se sitúa en los 36–39 años, edad en que aumentan los tratamientos de fertilidad en mujeres europeas6,12. El aumento de edad materna de los RN por FIV únicos sólo justifica parcialmente el aumento de cesáreas18, ya que únicos por FIV y FN no difieren en sus características perinatales.

La tasa de prematuridad del periodo fue del 7,9%. Aunque superior a la del 7,26% publicada por el Instituto Nacional de Estadística para 2005, es inferior al 8,46% del Grupo de Estudios Neonatológicos de la Comunidad Valenciana en 2004 y otras series estadounidenses, europeas y australianas1,7,17,20. Este hecho está relacionado con el nivel asistencial de nuestro hospital, que no atiende a prematuros por debajo de las 32 semanas de gestación. Sin embargo, la adhesión de las gestantes al estudio se produjo precozmente, al final del primer trimestre, el estudio es prospectivo y permite comparar adecuadamente la población FIV y FN cuando el parto se produce a término o cercano a término.

Los fetos únicos de FIV y FN no se diferencian en cuanto a la duración de la gestación, cuya media de edad gestacional es a término. Tampoco lo hacen los fetos gemelares de FIV y FN, pero su media de edad gestacional es pretérmino. Al igual que en la serie danesa6, la diferencia en la media de edad gestacional entre únicos y gemelares de FIV es 3 semanas, por lo que la alta tasa de gemelaridad de los FIV aumenta el número de nacidos prematuros en semanas cercanas al término, con el aumento de afecciones que conlleva.

Cuando los fetos únicos y gemelares FIV nacen entre 34 y 36 semanas o a término no difieren de los de FN en el peso. Tampoco observamos diferencias en somatometría neonatal entre nacidos de FIV y FN únicos ni gemelares. Los buenos resultados neonatales en las FIV de nuestra serie podrían deberse a las características de las parejas que recurren a la FIV (paridad, nivel socioeconómico, cuidados perinatales) que no hemos ajustado en la comparación con las parejas que no las necesitan.

Aunque se considera que prematuridad y bajo peso son las mayores complicaciones neonatales de las técnicas de FIV, incluso en gestaciones únicas10,13,17,20–22, en nuestra serie las diferencias en prematuridad y bajo peso entre únicos por FIV y FN y entre gemelares por FIV y FN no alcanzan significación estadística. Este hallazgo puede deberse al tamaño muestral, pero metaanálisis recientes de estudios de casos y controles y de cohortes no obtienen aumento de riesgo de prematuridad ni bajo peso en gemelos de FIV comparados con gemelares espontáneos6,13,23,24. En dichos meta-análisis, se mantiene el aumento de riesgo de prematuridad y bajo peso para fetos únicos de FIV en relación con únicos de FN25, pero lógicamente, el riesgo absoluto de parto pretérmino es menor en los únicos. Quizá el efecto de la infertilidad sea mayor que factores obstétricos derivados de las propias técnicas reproductivas, como la gemelaridad, cuyos resultados han mejorado actualmente. De hecho, la comparación de los resultados perinatales de los hijos de parejas infértiles, hayan o no recurrido a la FIV, con los de parejas fértiles siguen mostrando mayor riesgo de bajo peso, que aumenta proporcionalmente con el tiempo de infertilidad26.

Junto al aumento de gemelaridad y cesáreas, detectamos mayor riesgo total de defectos congénitos, similar al observado por otros estudios16. Desde hace más de 20 años, numerosos trabajos han mostrado relación de estas técnicas con diversos defectos congénitos2,6–8,14,16,17,22,27–29, junto a otros en que la relación era inexistente10,15,17,21. Esto dio lugar a una fuerte controversia, y también al desarrollo de nuevos estudios con diseños más adecuados. El resultado es que actualmente está aceptado que existe una relación causal entre técnicas FIV y ciertos tipos de anomalías, tanto en fetos únicos como en múltiples8,13,30. Los defectos congénitos relacionados con la FIV son diversos20,27,29,31–33 y algunos muy infrecuentes, como síndromes con alteración del imprinting (Wiedemann Beckwith, Angelman, Silver Rusell, Albrigth, Prader Willi y tumor de Wilms)13,28,34,35. La mayor frecuencia de estos raros síndromes en los nacidos tras FIV, algunos detectables al nacer como el primero, se relaciona con modificaciones epigenéticas, tanto de la metilación del ADN como del imprinting, procesos que tienen lugar en el periodo de preimplantación cuando se está realizando la FIV o la FIV-ICSI. Por ello, además de mayor riesgo de estos síndromes, cabría también la posibilidad de alteraciones en la regulación del crecimiento32,35, observado previamente en experimentación animal como large offspring syndrome35, y del desarrollo posterior de cánceres por inactivación de genes supresores del crecimiento tumoral11,32,35,36.

En nuestra serie (tabla 5), la estenosis pieloureteral sucede en un gemelar por FIV con donación de óvulo y es una anomalía frecuente en población natural. La polisindactilia es en nuestro caso una malformación familiar, de la que no están exentos los nacidos de FIV conyugales, al igual que ocurre en la población natural. Las otras cuatro anomalías, tres de ellas relacionadas con técnicas de FIV20, son infrecuentes. Las prevalencias en población española de fístula traqueoesofágica, onfalocele y microftalmia/microcórnea son 1,89 (1,69–2,09), 0,9 (0,76–1,04) y 1,55 (1,38–1,74) cada 10.000 nacidos respectivamente37. Nuestro tamaño muestral no permite la comparación de frecuencias. Y aunque el seguimiento de los nacidos FIV carece de grupo control y puede ser un hallazgo casual, detectamos hipercrecimiento en un varón único y en un par de gemelos, con neuroblastoma en uno de ellos, durante el primer año de vida.

Nuestro estudio observa un incremento general de defectos congénitos entre nacidos FIV, algunos de los cuales son muy infrecuentes en la población general. Aunque la muestra es pequeña, está basada en un diseño que permite controlar sesgos habituales en la forma de identificar los defectos congénitos (historial clínico, registros)22. En él, la tasa de defectos de la población de FIV y FN se ha medido en el mismo periodo, el diagnóstico se ha realizado en ambas en función del protocolo del ECEMC y por el colaborador habitual de este programa, manteniendo un estricto protocolo estándar.

Con los conocimientos actuales, podemos considerar que los resultados perinatales de los nacidos FIV han mejorado y mejorarán más con la reducción del embarazo múltiple y que el incremento de defectos congénitos relacionado con ellas parece ser pequeño, por lo que pueden ser una buena opción para las parejas infértiles, a las que se debe dar una información actualizada y adecuada13.

Como conclusión, en nuestra unidad neonatal de nivel II, las FIV aportan el 1,61% de los nacidos, quienes presentan mayor edad materna, más gemelaridad y riesgo de defectos congénitos. La técnica FIV-ICSI es la más utilizada. Observamos un exceso de cesáreas en los partos de fetos únicos de FIV en relación con únicos de FN. Cuando se comparan según gemelaridad, los nacidos por FIV y FN no difieren en prematuridad, bajo peso o necesidad de reanimación. La edad gestacional media de gemelares tras FIV está en el intervalo pretérmino y la de únicos tras FIV, en el término. Cuando los RN de FIV nacen entre las 34–36 semanas o a término, no difieren en cuanto al peso de los nacidos por FN. La mejoría de los resultados perinatales de la FIV precisa disminuir la tasa de gemelaridad y cesáreas en fetos únicos.