Enfermedad hereditaria, hijos de madres alcohólicas, drogadictas o cocainómanas e hijos de madres que han ingerido fármacos con potencial efecto teratógeno durante el embarazo.

Los datos se recogen de las historias clínicas del recién nacido y de la madre. Las variables consideradas incluyen peso al nacer, edad gestacional, prematuridad (definida como gestación inferior a 37 semanas) y bajo peso al nacer (definido como peso inferior al P10 para su edad gestacional y sexo, según las curvas de Carrascosa20). Las variables analizadas en las madres incluyen la edad en años y la enfermedad obstétrica más frecuente. Las variables analizadas en el recién nacido incluyen la enfermedad neonatal más frecuente y la enfermedad relacionada con la prematuridad, la presencia de malformaciones mayores y menores y el ingreso en la unidad neonatal. Todas estas variables se incluyen en la primera columna de las tablas. Las malformaciones mayores se definen siguiendo los criterios de Smith y Holmes como aquellas malformaciones (defectos anatómicos o anomalías cromosómicas) que causan impotencia funcional o que requieren corrección quirúrgica21,22. Se consideran malformaciones menores a las restantes.

Inicialmente se analizó la distribución normal de las variables cuantitativas (test de Kolmogorov-Smirnov) para poder aplicar pruebas paramétricas. Si la distribución no fue normal o posteriormente se observó diferencia entre las variancias (distribución F de Snedecor), se aplicaron técnicas no paramétricas. Para describir las variables cuantitativas se utilizó la media y la desviación estándar. Las categorías de las variables cualitativas se resumen como frecuencia y porcentaje. En las categorías de las variables cuantitativas, las comparaciones paramétricas se realizaron con el test t-Student y las comparaciones no paramétricas se realizaron con el test de la U de Mann-Whitney. En las categorías de las variables cualitativas, su asociación se realizó con el test de la χ2. Para el análisis multivariante relativo a las malformaciones se utilizó la regresión logística mediante la introducción de todas las variables independientes consideradas en el feto y en la madre en función de la variable dependiente «malformaciones mayores sí/no». El método usado fue el forward stepwise. De las variables con influencia independiente se calculó la OR y su intervalo de confianza (IC) del 95%.

Los resultados globales se resumen en la tabla 1. Cabe destacar que el grupo estudio (reproducción asistida) tiene las siguientes características:

• •

  Menor peso de nacimiento, menor edad gestacional, mayor prematuridad, bajo peso al nacer y más trillizos. También hay mayor riesgo de pérdida fetal durante el embarazo.

• •

  Madre: mayor edad, más amenazas de aborto y de prematuridad, enfermedad placentaria, toxemia, diabetes gestacional y hemorragias.

• •

  Recién nacido: enfermedad neonatal y mortalidad similar con más ingresos. Al considerar separadamente los tipos de malformaciones (tabla 2) tras la reproducción asistida las cardiopatías tienden a aumentar (el 3,2 frente al 1,4%, respectivamente; p=0,073).

  Tabla 2.

  Malformaciones en el grupo con reproducción asistida y el grupo control

  	Grupo estudio (n=499), n (%)	Grupo control (n=432), n (%)	p*
  Malformaciones mayores con/sin menores (71)
  Neurológicas	2 (0,4)	2 (0,5)	0,876
  Respiratorias	1 (0,2)	2 (0,5)	0,474
  Cardiológicas	16 (3,2)	6 (1,4)	0,073
  Gastrointestinales	3 (0,6)	2 (0,5)	0,783
  Urinarias	8 (1,6)	13 (3,0)	0,142
  Esqueléticas	18 (3,6)	8 (1,9)	0,111
  Genitales	4 (0,8)	4 (0,9)	0,825
  Síndromes genéticos	1 (0,2)	0	0,355
  Sólo malformaciones menores (13)
  Rasgos malformativos	3 (0,7)	2 (0,5)	0,776
  Apéndice preauricular	4 (0,8)	0	0,128
  Labio leporino/fisura palatina	1 (0,2)	0	1,000
  Nevo congénito	1 (0,2)	0	1,000
  Arteria umbilical única	0	1 (0,2)	1,000
  Piebaldismo	0	1 (0,2)	1,000

  *

  Prueba de χ2.

Los resultados de las gestaciones únicas (176 en el grupo estudio y 185 en el grupo control) se resumen en la tabla 3. En el grupo estudio (reproducción asistida) destaca lo siguiente:

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  Menor peso de nacimiento, menor edad gestacional y más prematuridad (p< 0,001).

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  Madres: mayor edad, mayor amenaza de prematuridad, enfermedad placentaria y diabetes gestacional. También hay tendencia al aumento de hipertensión arterial y a hemorragias, aunque las diferencias no son estadísticamente significativas.

• •

  Recién nacido: más enfermedad neonatal, sobre todo pulmonar (p=0,046) y más ingresos en la unidad neonatal, aunque la mortalidad es similar en ambos grupos. Además, destaca un mayor número global de malformaciones (el 9,7 frente al 4,3%, respectivamente; p=0,046) a expensas, sobre todo, de las malformaciones menores (el 2,8 frente al 0,5%, respectivamente; p=0,087).

Los resultados de las gestaciones múltiples (323 en el grupo estudio y 247 en el grupo control) se resumen en la tabla 4. En el grupo estudio (reproducción asistida) destaca lo siguiente:

• •

  Ausencia de diferencia significativa en peso de nacimiento, edad gestacional, prematuridad y bajo peso al nacer.

• •

  Madres: mayor edad, más amenaza de aborto, diabetes gestacional e hipertensión arterial.

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  Recién nacido: en el grupo estudio destacan más ingresos aunque la mortalidad es similar. Ambos grupos tienen igual número de malformaciones.

Los resultados se resumen en la tabla 5. Cabe destacar que el subgrupo con técnica ICSI tiene las siguientes características:

• •

  Similar edad gestacional y peso de nacimiento. Igual proporción de gestaciones únicas, de gemelos o de trillizos.

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  Madre: similar edad, más diabetes gestacional y menos hemorragias. Tendencia a menor enfermedad placentaria (p=0,078) pero tendencia a más pérdidas fetales en el embarazo (p=0,094).

• •

  Recién nacido: similar morbimortalidad neonatal, excepto tendencia a asociación a más malformaciones tras ICSI que tras FIV (el 11,0 frente al 5,6%, respectivamente; p=0,099).

Al realizar una regresión logística mediante la introducción de todas las variables independientes consideradas en el feto y en la madre en función de la variable dependiente «malformaciones mayores sí/no», se incluyen en el análisis de regresión el 99,7% de los casos. Sólo el antecedente de diabetes gestacional tiene un OR de 2,267 (IC 95%, 1.268–4.051). Ninguna TRA muestra una asociación estadísticamente significativa al riesgo de malformaciones mayores.

Este estudio destaca que los niños concebidos por reproducción asistida, si se consideran junto con los gestaciones únicas y múltiples, tienen más riesgo de prematuridad, de bajo peso al nacer, de complicaciones obstétricas y de ser trillizos. Las madres suelen ser de mayor edad en comparación con las madres del grupo control. La mayor tasa de gestaciones de trillizos (el 8,1 frente al 2,9%) probablemente se deba al hecho de que estos embarazos son de alto riesgo y los partos tuvieron lugar en el Hospital Clínic, mientras que las gestaciones únicas y buena parte de las gestaciones múltiples se dieron a luz en otros hospitales o clínicas. Si se asume que todos los trillizos nacen en el Hospital Clínic, el porcentaje de neonatos vivos trillizos (n=75) respecto al total de los concebidos por FIV e ICSI en el Hospital Clínic (1.547) sería del 4,8%, cifra similar al 6,3% del grupo control. El aumento de complicaciones obstétricas se corresponde con lo encontrado en la literatura médica y puede deberse al alto porcentaje de embarazos múltiples en las TRA23. Por estas razones, en este estudio se han dividido las gestaciones por FIV e ICSI en únicas y múltiples y se las ha comparado con los respectivos grupos controles.

Si se consideran las gestaciones únicas, los resultados son similares a los reportados ampliamente en la literatura médica. En un estudio que realizaron Maman et al se compararon 169 gestaciones únicas por FIV y 656 gestaciones únicas producidas por inducción ovulatoria con 2 grupos control de gestaciones únicas espontáneas. Los 2 grupos que concibieron mediante TRA tuvieron mayor incidencia de diabetes gestacional y de hipertensión arterial. Los autores relacionaron esta alta incidencia de diabetes e hipertensión arterial con la alta prevalencia de madres con ovario poliquístico24. En un metaanálisis de varios estudios realizado en el 2004 donde se compara el pronóstico de gestaciones únicas por FIV frente a gestaciones espontáneas se encontró riesgo aumentado de prematuridad, bajo peso al nacer y riesgo de mortalidad perinatal. También la enfermedad placentaria, diabetes gestacional, preeclampsia y admisión en unidad neonatal fueron más altas en el grupo FIV25; hallazgos parecidos a los de este estudio.

También, en la literatura médica las gestaciones múltiples concebidas por TRA presentan más complicaciones obstétricas y perinatales. Un estudio alemán estudió las diferencias en el pronóstico de las gestaciones múltiples concebidas por FIV con las gestaciones múltiples espontáneas. La incidencia de bajo peso al nacer y la prematuridad fue mayor en las gestaciones por FIV. Esto se realizó mediante el emparejamiento de las características maternas (edad materna, hábitos tóxicos, paridad, etc.)26. También en este estudio hubo aumento de complicaciones obstétricas en las gestaciones múltiples del grupo estudio pero la incidencia de prematuridad y de bajo peso al nacer fue similar, lo que probablemente se deba a una muy adecuada atención obstétrica. En otro estudio realizado en Dinamarca se compararon 3.438 gestaciones de gemelos concebidas por FIV e ICSI con 10.362 gestaciones gemelares espontáneas. El riesgo de prematuridad y de bajo peso al nacer fue similar en las 2 muestras, al igual que en este estudio. El estudio danés destaca que los gemelos nacidos por FIV e ICSI tenían mayor riesgo de ingreso en la unidad neonatal que los gemelos del grupo control, aunque no se encontraron diferencias en mortalidad o secuelas27; hallazgos idénticos a los de este estudio.

En una reciente revisión que realizaron Hansen et al que analiza varios estudios sobre la incidencia de malformaciones en recién nacidos que se conciben tras FIV o ICSI se concluye que hay un incremento estadísticamente significativo del riesgo de malformaciones y de defectos al nacimiento de un 30 a un 40% y este riesgo aumenta tanto en gestaciones múltiples como en gestaciones únicas28. En este estudio, los 2 grupos considerados globalmente tienen la misma incidencia de malformaciones, aunque las cardiopatías complejas tienden a ser más frecuentes en el grupo de gestaciones por FIV e ICSI. Cuando se consideran sólo las gestaciones únicas, en el grupo estudio destacan más números de malformaciones, lo que coincide con un metaanálisis de estudios de casos y controles realizado en gestaciones únicas por TRA29. Al contrario, en este estudio en las gestaciones múltiples destaca un igual número de malformaciones, resultado similar también a un metaanálisis de estudios de casos y controles sobre gestaciones múltiples concebidas por FIV e ICSI en el que se encontró un riesgo aumentado de prematuridad sin encontrar diferencias estadísticamente significativas en muerte perinatal, bajo peso al nacer ni malformaciones congénitas30.

En este estudio la técnica ICSI respecto a la técnica FIV se asocia a recién nacidos con similar morbimortalidad neonatal pero con tendencia a presentar más malformaciones (prácticamente el doble). Las madres con técnica ICSI presentan más diabetes gestacional y menos hemorragias, con menor tendencia a enfermedad placentaria.

Varios estudios en los últimos años han demostrado un aumento de incidencia de malformaciones en niños que nacen mediante ICSI31. Antoni y Hamori realizaron un seguimiento de gestaciones concebidas por ICSI y encontraron una incidencia de malformaciones mayor en el 3,4% de los niños, que afectaba más al sistema cardiovascular que a otros órganos32. Un estudio reciente compara las gestaciones múltiples por ICSI con las gestaciones espontáneas; se encontró una incidencia de malformaciones más alta en los niños concebidos por ICSI, aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas si eran ajustados por la edad materna33. Al contrario, otros estudios no encuentran relación entre la técnica ICSI y el aumento de malformaciones. Bonduelle et al publicaron un estudio sobre 2.889 niños nacidos por ICSI (1.499 gestaciones únicas y 1.341 gestaciones múltiples). Se encontró una tasa de malformaciones superior al 4,2%, similar a la del grupo de niños concebidos por FIV (4,6%)34. En este estudio las cifras fueron del 8,9 y del 4,7%, respectivamente, sin diferencias significativas. También en el estudio de Pinborg et al sobre una cohorte de 8.602 niños concebidos por FIV e ICSI, aparte del aumento de hipospadias en niños nacidos por ICSI, la tasa de malformaciones fue similar35. Al realizar una regresión logística con los datos del estudio presente se llega a la conclusión de que ninguna de las TRA tiene influencia independiente sobre las malformaciones.

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  En conclusión, la reproducción asistida se asocia a mayor prematuridad y menor peso al nacer, más gestaciones múltiples de trillizos, madres de mayor edad y aumento de enfermedad obstétrica (amenazas de aborto y de prematuridad, enfermedad placentaria, toxemia, diabetes gestacional y hemorragias). Las gestaciones únicas por FIV e ICSI presentan un aumento de malformaciones.

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  La ICSI respecto a la FIV se asocia a más diabetes gestacional y menos hemorragias maternas.

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  Ninguna de las TRA (FIV o ICSI) tiene influencia independientemente significativa sobre el riesgo de presentar malformaciones congénitas.