Actualmente, se estima que más de 100.000 niños nacen anualmente en el mundo con la ayuda de cualquiera de las técnicas vigentes de reproducción asistida (TRA). Desde que en 1978 naciera el primer niño concebido por fecundación in vitro (FIV), más de 1 millón han nacido mediante TRA1, lo que en los países desarrollados representa entre el 1 y el 4% de los recién nacidos. El incremento de estas técnicas y de su efectividad ha ido asociado a la introducción de la criopreservación embrionaria y a la inyección intracitoplásmica de esperma (ICSI). A pesar de la aplicación extensa de estos procedimientos, el pronóstico de los niños ha tenido menor relevancia que el éxito de las técnicas, tanto en porcentaje de gestaciones conseguidas como en tasa de recién nacidos vivos.
Dos trabajos retrospectivos, y por lo tanto técnicamente limitados, publicados en AnalesdePediatría2,3 analizan parte de la problemática asociada a los niños nacidos por TRA.
La mayor parte de los trabajos declaran una muestra relativamente pequeña, no son controlados, carecen de un apropiado protocolo de registro de datos, tanto perinatal como neonatal, así como de exploraciones complementarias, todo ello unido a un pobre seguimiento.
Desde el punto de vista de la salud del niño, las principales incertidumbres entorno al impacto de las TRA radican en las posibles alteraciones del neurodesarrollo y de la neuroconducta.
La primera consecuencia de las TRA ha sido el incremento de la gestación múltiple; en la actualidad se estima que más del 70% de los embarazos gemelares y el 99% de las gestaciones de mayor orden son resultado de los tratamientos de infertilidad. Los principales riesgos que afectan al feto y a los recién nacidos producto de embarazos múltiples son la prematuridad y la cigosidad.
En poblaciones caucasianas, aproximadamente un tercio de los embarazos gemelares son monocigotos, de los que alrededor de un 70–75% son monocoriales4. Precisamente, los embarazos monocigotos son los que están expuestos a un mayor riesgo de muerte fetal o infantil, así como a morbilidad severa.
Las concepciones por TRA son en general dicigotas, y es probable que tengan un nivel similar de riesgo que las gestaciones dicigotas de concepción espontánea. Sin embargo, hay que tener en cuenta que en las gestaciones por TRA la división monocigota es más común que en las concepciones espontáneas5. Ocurre en una de cada 10–15 concepciones por TRA, y se ha estimado que el 15% de los gemelos por TRA son monocigotos6.
La descripción de la corionicidad en los embarazos múltiples tiene importantes implicaciones para el bienestar del feto y del recién nacido, pero desafortunadamente es un dato que no se registra. En los casos de pérdida fetal espontánea en concepciones por TRA que han sufrido una división monocigota, presentarían un incremento de riesgo de muerte fetal o infantil o morbilidad grave similar al que ocurre en caso de muerte fetal en una gestación gemelar espontánea. Éste es otro factor que acarrea implicaciones importantes para el gemelo superviviente, que por lo general no suele ser tenido en cuenta en estudios previos.
Aunque una de las consecuencias de los embarazos múltiples son los recién nacidos de bajo peso, por prematuridad o por retraso del crecimiento intrauterino, los fetos únicos concebidos por TRA también presentan una mayor incidencia de bajo peso por ambas circunstancias respecto a la población de nacidos mediante concepción espontánea. Tres metaanálisis7–9 han mostrado que el riesgo de prematuridad se duplica, y se incrementa el riesgo de bajo peso (1,70–1,77), muy bajo peso (2,70–3) y un bajo peso para la edad gestacional (1,4–1,6). Estos hallazgos son relevantes para la salud de los recién nacidos y su desarrollo, además de tener implicaciones económicas.
Por otro lado, desde que Lancaster en 1987 señalara la posibilidad de un riesgo incrementado de espina bífida y de transposición de grandes vasos tras FIV10, numerosas publicaciones han registrado datos acerca de la asociación entre malformaciones congénitas, anomalías cromosómicas y las TRA. Así, es tema de controversia en la actualidad la eventual asociación entre los defectos congénitos y las TRA. Numerosos estudios han concluido que no hay una evidencia de dicha asociación con las técnicas de FIV o ICSI11–13; sin embargo, otros estudios han puesto de manifiesto un incremento de diferentes defectos tales como malformaciones del sistema nervioso central, como defectos del tubo neural, cardiopatías congénitas, atresias intestinales, malformaciones urogenitales, defectos osteomusculares y anomalías cromosómicas10,14–17.
Existe un importante debate acerca del riesgo de malformaciones después de TRA18–22, un tema relevante especialmente desde la introducción del método ICSI, con la microinyección de un único espermatozoide seleccionado por motilidad y características morfológicas por un biólogo o un técnico en el laboratorio. Los metaanálisis23–25 muestran un incremento de riesgo de malformaciones mayores del 30% después de FIV o ICSI cuando se comparan con la concepción espontánea, sin diferencias entre las dos técnicas. Esta conclusión ha sido respaldada por resultados de un estudio extenso a largo plazo que comparaba casi 3.000 niños nacidos por FIV y una cohorte similar nacidos por ICSI13. En un amplio estudio prospectivo y controlado, los niños nacidos por ICSI fueron comparados con aquellos concebidos espontáneamente26. La conclusión de este trabajo concuerda con los metaanálisis, con un riesgo superior de malformaciones mayores registradas tras ICSI.
Todos los otros estudios que han sido realizados sobre este tópico son pequeños o están basados en registros de datos que, si bien tienen la ventaja de obtener una cohorte amplia, tienen la desventaja de disminuir el control sobre la homogeneidad del registro de datos entre casos y controles.
Por lo tanto, el debate sigue abierto ya que, en general, la metodología utilizada no ha sido la más adecuada, y los estudios no han tenido potencia para controlar los factores de confusión. Un gran número de estudios, tanto los positivos como los negativos, son difíciles de interpretar. Existen dificultades importantes para caracterizar correctamente las alteraciones, tanto del embarazo como de los recién nacidos, como consecuencia de la imprecisa definición de los términos, comparación de cohortes y otros factores epidemiológicos20. Resulta difícil estimar el riesgo de malformaciones cuando no se especifica si en los estudios han sido incluidos únicamente los recién nacidos vivos o también los abortos o nacidos muertos; si la información utilizada es la del examen del obstetra, inmediatamente después del nacimiento, o la obtenida por un pediatra o por un profesional más experto, como el neonatólogo; si la información ha sido obtenida directamente mediante encuesta telefónica a los padres o si la información se obtiene únicamente con base en la exploración física o se han realizado otras pruebas complementarias no invasivas, como neuroultrasonografía, ecografía renal y de caderas o ecocardiografía. Igualmente importante sería conocer cómo han sido definidas las malformaciones, tanto mayores como menores, y si han sido utilizados los mismos criterios en la población de estudio como en la de control.
Desde el punto de vista citogenético, hay evidencia de un incremento de anomalías cromosómicas en los productos de ICSI, al compararlos con la población general neonatal. Se ha observado un incremento en la aneuploidía del cromosoma sexual de novo y anomalías estructurales autosómicas. Estos hallazgos probablemente reflejan la mayor incidencia de aneuploidías en el esperma de los padres con ICSI y la presencia de mosaicismo o traslocaciones balanceadas en uno de los padres18,27–29. Se ha detectado la existencia de microdeleciones en el cromosoma Y en un 3–15% de los varones con muy bajo recuento espermático o azoospérmico, así como la transmisión de éstas anomalías. La detección de estas alteraciones ha tenido un gran impacto, ya que el método ICSI confiere el riesgo de transmitir a la descendencia el mismo defecto, con una traducción clínica variable. Recientes comunicaciones han asociado las TRA con síndromes causados por anomalías de la impronta genómica (imprinting)30–33. Así se han comunicado casos de pacientes con síndrome de Angelman y Beckwith-Wiedemann tras ICSI. A pesar de que esta posibilidad es muy plausible biológicamente, se debe estudiar en profundidad antes de establecer una conclusión final. El diagnóstico genético preimplantatorio es una técnica muy necesaria en los servicios que realizan TRA, dados los riesgos comentados.
Otro tema de preocupación ha sido las posibles implicaciones que las TRA pudieran tener en el neurodesarrollo. En general, los niños producto de gestación única (incluidos los sometidos a técnicas de crioperservación, FIV e ICSI), nacidos a término, no presentan diferencias significativas respecto de los espontáneos en los estudios realizados entre los 2 y los 8 años de edad34–38. En un estudio europeo desarrollado en cinco países1, sobre la población de niños producto de embarazos únicos nacidos por FIV, ICSI o concepción natural, que incluyó aproximadamente a 500 niños en cada grupo, no se observaron diferencias con relación a la prevalencia de alteraciones neurológicas entre los grupos. En este estudio se excluyó a los niños nacidos con menos de 32 semanas de edad posconcepcional, con lo que se excluyó a los niños con riesgo de parálisis cerebral. Tres estudios amplios, basados en registros de cohortes, han observado un incremento de parálisis cerebral39–41. Estudios en embarazos con gemelos fallecidos intraútero han puesto en evidencia una mayor frecuencia de parálisis cerebral en el gemelo superviviente42,43. Este hallazgo podría ser un factor que explicara, al menos en parte, el incremento de riesgo de parálisis cerebral en los partos únicos, y se ha señalado la posibilidad de muerte intrauterina no detectada en transferencias embrionarias dobles44.
Por último, se ha establecido una asociación entre TRA y cáncer, posiblemente en relación con la exposición prenatal a medicaciones utilizadas en la gestación temprana con una potencial acción carcinogénica. Un estudio realizado en Países Bajos identificó 5 casos de retinoblastoma en niños nacidos por FIV en un periodo de 16 meses, lo que supone un incremento de riesgo de 5 veces respecto del esperado45. Un estudio sueco46 identificó 5 casos de histiocitosis de Langerhans (riesgo relativo=5,6). Sin embargo, estos hallazgos no han sido verificados en otras investigaciones. Dada la baja tasa de cáncer en niños, se precisan estudios más amplios, con suficiente potencia, para poder descartar estas asociaciones47.
En resumen, a pesar del incremento en los factores de riesgo de morbilidad que hemos expuesto, la gran mayoría de los niños nacidos por TRA presentan un desarrollo normal y aparentan ser físicamente sanos. Aunque algunos estudios han señalado una asociación positiva entre malformaciones congénitas y TRA, la mayor parte de los estudios han sido observacionales y, en general, con criterios inconsistentes, tanto para el seguimiento como para la definición de anomalías. Además, no han tenido en cuenta la heterogeneidad causal de la infertilidad ni la variabilidad de los regímenes de TRA y sus múltiples variables técnicas. Por todo ello, se requieren estudios epidemiológicos prospectivos, cuidadosamente diseñados, con poblaciones de control adecuadas.
Ante la perspectiva actual, deberíamos ser cautelosos a la hora de informar a los padres que han sido sometidos a TRA, y no crear un exceso de preocupación en estas familias, cuya descendencia se ha logrado en muchos casos tras un esfuerzo importante. Sin embargo, dado que se trata de un grupo de niños en riesgo, deberían establecerse programas de seguimiento específicos que abarcaran todos los posibles factores de riesgo mencionados. Movidos por esta inquietud, en nuestro país se va a iniciar un estudio prospectivo y multicéntrico (abierto a todos los grupos que quieran integrarse), con el objetivo de responder a muchos de los interrogantes que han sido señalados en este editorial. Este estudio forma parte de los objetivos de la Red de Salud Materno Infantil (SAMID) que recientemente ha sido aprobada por el Instituto de Salud Carlos III, y también está auspiciado por la Sociedad Española de Neonatología (SEN). Hasta que se disponga de más datos, debería ofrecerse a los candidatos que van a someterse a TRA una información amplia sobre los riesgos potenciales para que basen su decisión en una información adecuada. Lo contrario no sería ético.
