La enterocolitis necrosante (ENC) es una de las patologías intestinales adquiridas más comunes y graves a las que se puede enfrentar un recién nacido. Aunque su etiología continúa siendo desconocida, se sospecha que es resultado de una combinación de necrosis vascular, sobrecrecimiento bacteriano y lesiones en la pared intestinal inmadura. Se supone que al daño isquémico o tóxico de la pared intestinal le sigue un sobrecrecimiento bacteriano cuyo sustrato proviene de la alimentación enteral, especialmente de bacterias que generan gases como el metano y el hidrógeno, produciendo gas intramural (neumatosis intestinal), que a su vez conduce a necrosis y gangrena intestinal y, finalmente, a la perforación intestinal con peritonitis. En los últimos años ha ido asimismo ganando aceptación la teoría de que el sistema inmunitario del huésped también desempeña un papel fisiopatológico importante en el desarrollo de la ECN1.

La ECN afecta predominantemente a recién nacidos pretérmino, con el 70-85% de los casos presentándose en recién nacidos de muy bajo peso (< 1.500g) o con edades gestacionales por debajo de 32 semanas, mientras que solo un 10-25% de los casos se dan en recién nacidos a término o pretérmino tardíos. Cuanto menor es la edad gestacional, mayor es el riesgo de ECN. Un estudio realizado en una población de 11.072 recién nacidos de muy bajo peso (RNMBP) por la Red de Investigación Neonatal (Neonatal Research Network del National Institute of Child Health) establece una incidencia global de ECN del 7% para el período 1999-20012. Otro estudio realizado entre los años 2003 y 2007 encuentra una prevalencia de ECN del 11% en recién nacidos muy pretérmino de entre 22 y 28 semanas de edad posmenstrual con pesos al nacer de 401 a 1.500g3. La mortalidad global de la ECN es aproximadamente del 20-40%, disparándose al 90-100% en los casos más graves, que representan el 2-5% del total de los ingresos en unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN)4. Además, entre el 27 y el 63% de los lactantes afectados acaban siendo sometidos a cirugía5 y un tercio teniendo perforaciones intestinales, cuya complicación más común es el síndrome de intestino corto.

Los probióticos se pueden definir como microorganismos vivos que cuando se administran en cantidades adecuadas confieren un beneficio a la salud del huésped (OMS/FAO 2001). Los de uso más extendido pertenecen a los géneros Lactobacillus y Bifidobacterium, y Lactobacillus rhamnosus (L. rhamnosus) GG y Bifidobacterium lactis (B. lactis) son las cepas cuyo uso en humanos tiene más apoyo científico. Si bien no se conoce aún el origen de la microbiota humana, es importante reseñar que las diferencias posnatales dependen del tipo de parto, tipo de alimentación durante la gestación y de la microbiota materna6. Los lactantes sanos que reciben lactancia materna tienen una mayor cantidad de bifidobacterias, mientras que los que reciben lactancia artificial tienden a presentar una variedad mayor de microorganismos, como bifidobacterias, bacteroides, enterobacterias, estreptococos y Clostridium spp. La microbiota humana no se estabiliza hasta los 2 o 3 años de edad y aun entonces puede presentar modificaciones posteriores debido a la dieta, las enfermedades, el uso de antibióticos y el proceso de envejecimiento. En los últimos años, han aumentado los estudios y el uso en la práctica clínica de los probióticos. Algunos ejemplos de ello son su uso para la mejora de la función intestinal en la fibrosis quística, la reducción del sobrecrecimiento bacteriano7 o la reducción de la duración de la gastroenteritis aguda8.

Los RNMBP con riesgo aumentado de ECN tienen una colonización intestinal bacteriana diferente y la colonización bacteriana empieza más tarde que en recién nacidos a término normales9. Se piensa que los probióticos pueden modificar la microbiota y la respuesta inmunitaria del recién nacido, reduciendo el riesgo de ECN a través de varios mecanismos: competición directa por nutrientes y prebióticos, transformación de ciertos elementos presentes en el intestino en sustancias inhibitorias, producción de factores de crecimiento y vitaminas que promueven una microbiota sana, síntesis de bacteriocinas, competición por sitios de adhesión, incremento de la producción de IgA, incremento de la respuesta inmunitaria y reducción de la inflamación por la estimulación de linfocitos reguladores mediante la interleucina-10 y el factor de crecimiento transformante beta β10-12. A pesar de sus posibles beneficios, este tipo de intervenciones se vienen retrasando debido al riesgo teórico de sepsis bacteriana que podría suceder en RNMBP o recién nacidos pretérmino, especialmente en los de extremado bajo peso (< 1.000g). No obstante, hay pocos datos que apoyen esta preocupación. Además, los recién nacidos que ingresan en una UCIN son sometidos a un amplio abanico de procedimientos que podrían alterar su microbiota: uso de antibióticos, modificaciones en la dieta, cateterización, etc.

El uso de probióticos ha sido analizado y estudiado por diversas sociedades científicas. Un ejemplo sería la Sociedad Española de Neonatología, que ofrece las siguientes recomendaciones13:

• -

  En situaciones con alta incidencia local de enterocolitis se puede recomendar la suplementación con probióticos. Grado 1+.

• -

  El uso de probióticos debería considerarse en el cuidado del prematuro ≤ 32 semanas de gestación y/o < 1.500g, incluidos los menores de 1.000g. Punto de buena práctica.

• -

  El uso de probióticos implica una estrecha monitorización. Punto de buena práctica.

• -

  Las evidencias existentes hacen que se prefiera el uso de una combinación de especies de Bifidobacterium y Lactobacillus, ya que disminuyen la incidencia de enterocolitis, si bien se debe plantear cuál o cuáles son los probióticos más adecuados para cada situación, su dosis y la duración óptima de su administración. Punto de buena práctica.

• -

  Iniciar lo antes posible su administración y mantenerla al menos 6 semanas o hasta el alta. Punto de buena práctica.

• -

  No deberían administrarse probióticos en presencia de enterocolitis necrosante o patología intestinal. Punto de buena práctica.

Hasta la fecha, se han llevado a cabo pocos estudios comparando los efectos de cepas probióticas específicas, por separado o en combinación, en la ECN, la sepsis tardía y la mortalidad. El objetivo de este estudio es comparar diferentes mezclas de probióticos para la prevención de la ENC y la reducción de la incidencia de sepsis tardía y la mortalidad en recién nacidos pretérmino de menos de 1.500g.

Se seleccionó un total de 24 publicaciones para estudio adicional, de las que se eligieron 9 por su alta calidad y reducido riesgo de sesgo (fig. 1). Cabe mencionar la existencia de gran variabilidad en los ensayos clínicos en cuanto a sus criterios de inclusión, riesgo de ECN, tamaño muestral y dosis, tipo y duración de los probióticos administrados. Las características de estos ensayos se resumen en la tabla 2.

Figura 1.

Diagrama de flujo del proceso de selección de estudios.

(0.1MB).

Efecto de los probióticos en la enterocolitis necrosante grave (estadio ii-iii)

Los 9 estudios incluían datos de ECN grave. Sumaban un total de 3.521 recién nacidos divididos en 2 grupos: el grupo probiótico y el grupo de control. El grupo probiótico contaba con un total de 1.756 neonatos, mientras el de control contaba con un total de 1.765 neonatos. Hubo una reducción estadísticamente significativa en el riesgo de desarrollar ECN en el grupo probiótico comparado con el de control (RR 0,39; IC del 95%, 0,26-0,57). El número necesario de recién nacidos a tratar con probióticos para prevenir un caso de ECN fue 33 (IC del 95%, 23-54) (tabla 3).

Tabla 3.

Probiótico vs. control, ECN grave (estadio ii-iii) en recién nacidos < 1.500g

Estudios	ENC probiótico	ECN control	Riesgo relativo (IC del 95%)
Dani et al., 2002	4/295	8/290	0,49 (0,15-1,61)
Lin et al., 2005	2/180	10/187	0,21 (0,05-0,94)
Lin et al., 2008	4/217	14/217	0,29 (0,10-0,85)
Manzoni et al., 2009	0/151	3/153	0,05 (0,00-0,90)
Rougé et al., 2009	2/45	1/49	2,18 (0,2-23,21)
Samanta et al., 2009	5/91	15/95	0,34 (0,13-0,92)
Sari et al., 2010	6/110	9/111	0,12 (0,01-2,19)
Braga et al., 2011	0/119	4/112	0,10 (0,01-1,92)
Jacobs et al., 2013	11/548	24/551	0,56 (0,31-0,99)
Global	34/1.756	88/1.765	0,39 (0,26-0,57)
NNT	33 (23-54)

Para estudiar si la cepa probiótica influía en la reducción de la ECN, se analizaron datos de Dani et al. (2002) y Manzoni et al. (2009) en comparación con Lin et al. (2005), y de Lin et al. (2008) en comparación con Samanta et al. (2009) y Jacobs et al. (2013). Los 2 primeros utilizaron L. rhamnosus GG (Bivos®), mientras que los 2 siguientes utilizaron Lactobacillus acidophilus (L. acidophilus) en combinación con Bifidobacterium bifidum (B. bifidum) (Infloran®). Por último, en los últimos 2 estudios se emplearon 3 o más probióticos (Bifidobacterium infantis [B. infantis], Streptococcus thermophilus [S. thermophilus], B. lactis, B. bifidum, Bifidobacterium longum [B. longum] y L. acidophilus).

En el análisis de los 3 grupos había 446 recién nacidos tratados con Bivos®, 397 con Infloran® y 639 con 3 o más probióticos. El primer grupo, tratado con un solo probiótico, no mostró una reducción estadísticamente significativa en la incidencia de ECN, mientras que el segundo grupo, con 2 probióticos, y el tercero, con 3 o más probióticos, mostraron reducciones significativas en el RR (tabla 4). En cuanto al NNT, el número más bajo correspondió al segundo grupo (NNT 22; IC del 95%, 14-54), seguido por el tercer grupo (NNT 28; IC del 95%, 17-75). Una vez inferidos al mismo número de casos, y tras aplicar la prueba de la chi al cuadrado, no surgieron diferencias estadísticamente significativas entre ellos (fig. 2).

Tabla 4.

Diferencias asociadas a la cepa probiótica

	Probiótico	Control	Riesgo relativo (IC del 95%)	NNT (IC del 95%)
ECN (estadio ii-iii)
Un probiótico (Bivos®)	4/446	11/443	0,36 (0,12-1’13)	–
2 probióticos (Infloran®)	6/397	24/404	0,26 (0,11-0,62)	22 (14-54)
≥ 3 probióticos	16/639	39/646	0,41 (0,23-0,73)	28 (17-75)
Mortalidad
Un probiótico (Bivos®)	6/446	6/443	0,99 (0,32-3,06)	–
2 probióticos (Infloran®)	9/397	29/404	0,32 (0,15-0,66)	20 (12-50)
≥ 3 probióticos	31/639	42/646	0,74 (0,47-1,17)	–
Sepsis
Un probiótico (Bivos®)	21/446	21/443	0,99 (0,55-1,79)	–
2 probióticos (Infloran®)	62/397	60/404	1,05 (0,76-1,46)	–
≥ 3 probióticos	85/639	117/646	0,73 (0,57-0,95)	21 (11-119)

Figura 2.

Gráficos.

(0.2MB).

Aunque se han publicado estudios sistemáticos y revisiones de calidad que apoyan el uso correcto de probióticos para la prevención de la ECN, el uso de probióticos a nivel mundial no está aún realmente implantado. Para proporcionar datos adicionales que apoyen el uso de probióticos como estrategia clínica para prevenir la ECN, el metaanálisis incluyó únicamente estudios de alta calidad sobre la base de los procesos de asignación oculta y enmascaramiento. Así, tras preseleccionar 24 estudios, finalmente solo se consideraron adecuados para el análisis 9 de ellos, ya que habían empleado métodos apropiados de asignación oculta y enmascaramiento y además proporcionaban datos sobre todos los factores que influyen en la incidencia de la ECN.

Por lo que respecta a los criterios de selección del estudio, se seleccionó a los recién nacidos de menos de 34 semanas o con pesos por debajo de 1.500g por su mayor riesgo de presentar ECN. Además, casi todos los estudios contemplaron estos mismos grupos de edad/peso por las razones mencionadas. Por otra parte, va a registrarse un incremento en el número de nacidos pretérmino, especialmente en países en los que la edad materna está aumentando y con un uso creciente de métodos de reproducción asistida. En estas circunstancias, parece importante prestar una atención especial al grupo con mayor riesgo de ECN, para el que sería muy importante encontrar un método preventivo. En los nacidos a término o los pretérmino tardíos la incidencia de ECN es significativamente menor, lo que quiere decir que los costes de prevenir un caso de ECN superarían con mucho a los posibles riesgos asociados con la ECN. Además, el uso profiláctico de probióticos no podría dar resultados positivos. Para evaluar el riesgo de sesgo se empleó la escala de Jadad, ya que está reconocida como un buen método para reducir el sesgo de enmascaramiento, en combinación con otros, y aumenta la calidad estadística de revisiones sistemáticas y metaanálisis24. Además de aplicar la escala de Jadad, se tuvieron en consideración los métodos estándar de la Cochrane Collaboration y del Neonatal Review Group, ya que esta institución goza de un amplio reconocimiento por su rigor científico y en investigación25.

Al considerar el efecto de los probióticos en la prevención de la ECN en la práctica, se pone de manifiesto la existencia de una reducción en la ECN grave, lo que coincide con muchos otros metaanálisis y estudios existentes5,26-31, así como una reducción de la mortalidad, sin que haya efecto alguno en la sepsis tardía: ni reducción ni aumento (la sepsis tardía es el riesgo más temido en la administración de este tipo de medidas profilácticas). Aunque el NNT para prevenir un caso de ECN es relativamente grande (33) y el número necesario para prevenir la muerte en neonatos es incluso mayor (53), estos han de contemplarse teniendo en consideración el aumento del número de nacimientos prematuros, lo elevado de los costes asociados a un episodio de ECN y el fácil manejo y bajo coste de los probióticos. En cualquier caso, dada la alta morbimortalidad de la ECN, ¿no sería poco ético privar a los neonatos de esta medida tan económica? En el futuro, sería preferible que los ensayos se centrasen en el efecto de distintas cepas de probióticos con objeto de identificar la mejor combinación posible para estos pacientes. En esta línea, en el metaanálisis aquí presentado se analizan y documentan las diferencias asociadas a las cepas. Aunque no se detectó la existencia de diferencias en la reducción de la incidencia de la ECN entre los distintos probióticos, sí se observó un beneficio claro en la reducción de la mortalidad con la administración de 2 probióticos en combinación (L. acidophilus y B. bifidum) comparada con la de 3 o más probióticos (B. infantis, S. thermophilus, B. lactis, B. bifidum, B. longum y L. acidophilus) o solamente uno (L. rhamnosus GG). Al centrar el análisis en la sepsis tardía, la combinación de 3 o más probióticos demostró ser beneficiosa en comparación con las demás opciones. Por consiguiente, tanto la combinación de 2 probióticos como la de 3 o más probióticos serían beneficiosas para los lactantes, la primera especialmente en relación con la mortalidad y la segunda a la sepsis tardía.

En cuanto a la dosis de probióticos, es importante alcanzar una masa óptima de probióticos para que sobrevivan y colonicen el intestino proliferando en cantidades adecuadas, de modo que proporcionen beneficios a la salud. La evidencia disponible indica que para lograrlo las dosis han de contener un mínimo de 106 a 107 unidades formadoras de colonias por cada gramo de producto32-34.

Finalmente, en lo que respecta a sus fortalezas y limitaciones, este es el primer metaanálisis que estudia los distintos compuestos y mezclas de probióticos disponibles y el primero en averiguar si hay una mezcla o compuesto cuya actuación sea superior en comparación con el resto. No obstante, ni la mezcla de probióticos ni la duración de su administración fueron siempre las mismas, lo que reduce la certeza de los resultados. Además, en algunos casos, aunque la asignación oculta y el enmascaramiento se realizaron correctamente, hubo una diferencia considerable entre ambos grupos en la edad al nacimiento, un factor fundamental en el riesgo de desarrollar ECN, lo que hace difícil determinar si la reducción en el RR se debía a los probióticos o simplemente a que la madurez difería entre ambos grupos. Otros estudios, aunque correctos, tenían un análisis de datos pobre y no aportaban información sobre el tipo de alimentación recibida por los lactantes, o algunos factores de riesgo o preventivos en relación con la ECN. Cabe asimismo destacar que ninguno de los estudios había evaluado el efecto de los probióticos en recién nacidos de extremado bajo peso (< 1.000g) en los que el riesgo de sepsis tardía podría ser mayor.

Para concluir, ha quedado demostrada la utilidad de los probióticos para prevenir la enterocolitis grave en neonatos prematuros, y los datos apuntan a la combinación de L. acidophilus y B. bifidum como la más eficaz para la reducción de mortalidad por todas las causas. Por lo tanto, los probióticos deberían administrarse de manera rutinaria a todos los neonatos de alto riesgo. En aquellos casos en los que se cuestione su seguridad, se podría continuar el uso de probióticos dentro de un marco de investigación que no requiera necesariamente estudios de comparación con placebo.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.