Definimos como alteraciones tiroideas las 5 siguientes: a) hipotiroidismo: analítica alterada (TSH>5,5μUI/ml, T4<0,63) y clínica; b) hipertiroidismo: analítica alterada (TSH<0,36μUI/ml, T4L>1,4ng/dl) y clínica; c) hipotiroidismo subclínico: analítica alterada (TSH>5,5μUI/ml, T4L y T3L en rango normal) y ausencia de síntomas compatibles; d) hipertiroidismo subclínico (TSH<0,36μUI/ml o indetectable y T4L y T3L en rango normal) y ausencia de síntomas; y e) nódulos tiroideos: detectados mediante ecografía.

Se elaboraron tablas de contingencia, agrupando las 5 alteraciones en 3 grupos: hipotiroidismo total (hipotiroidismo clínico + hipotiroidismo subclínico), hipertiroidismo total (hipertiroidismo clínico + hipertiroidismo subclínico) y nódulo. Se asociaron estas variables con las variables RT, agentes alquilantes y la suma de ambos tratamientos.

Este proyecto se diseñó y realizó de acuerdo con las recomendaciones establecidas por el Código Internacional de Ética Médica y la Declaración de Helsinki. Todos los datos de carácter personal de los sujetos participantes se trataron de manera estrictamente confidencial, de acuerdo con la normativa de protección de datos vigente, Ley Orgánica 3/2018, de 5 de diciembre, de Protección de Datos Personales y Garantía de los Derechos Digitales y el Reglamento (UE) 2016/679 del Parlamento Europeo. Los datos recogidos en el estudio pertenecían a la historia clínica del paciente y fueron identificados mediante un código numérico y recogidos en un fichero de investigación del centro. Para la realización del trabajo, no se precisó contacto directo con los pacientes y todos los datos se recogieron de forma retrospectiva con un periodo de estudio de 15 años, por lo que se solicitó la exención al consentimiento tal como recoge la legislación vigente. Este proyecto fue aprobado por el Comité de Ética de la Investigación con Medicamentos de nuestro centro (código R-0089/22, 31 de enero de 2023).

En nuestro estudio se detectaron un 16,7% de alteraciones tiroideas totales, tanto ecográficas como analíticas. De estas alteraciones, un 6,7% fueron casos de hipotiroidismo (clínico y subclínico). El hipotiroidismo es la secuela tiroidea descrita con más frecuencia en pacientes supervivientes de LH infantil9. En algunos estudios se describen cifras de hasta el 60%, dependiendo de la población estudiada y los criterios empleados para definirlo5. Nuestro porcentaje de casos, considerablemente menor, se debe probablemente al reducido número de pacientes en comparación con la mayoría de los estudios y al menor tiempo de seguimiento.

Se ha encontrado una asociación estadísticamente significativa entre el uso de RT y la aparición de hipotiroidismo. La RT en el cuello es el principal factor de riesgo para el desarrollo de hipotiroidismo en pacientes oncológicos, y este suele aparecer con una prevalencia de en torno al 30% en la mayoría de los estudios, en los 10 años siguientes al fin de la RT5. Sin embargo, el riesgo de hipotiroidismo radioinducido permanece elevado incluso pasados 25 años tras la exposición a la RT10. Además, se ha observado que el desarrollo de hipotiroidismo guarda una relación dosis/respuesta con la RT recibida9. Aunque en este estudio no se han hallado diferencias estadísticamente significativas entre las dosis de RT del grupo que no desarrolló alteración tiroidea frente a los que sí la desarrollaron, el impacto del uso de RT en el desarrollo de secuelas tiroideas es fuerte, y considerable en el desarrollo de hipotiroidismo. Teniendo en cuenta las limitaciones que supone el reducido tamaño muestral del que se dispone, que estas asociaciones resulten estadísticamente significativas refuerza el papel de la RT como agente causal de daño tiroideo. La mediana de dosis de RT recibida en los pacientes con alteraciones tiroideas fue de 29,8Gy. En el estudio de Sklar et al., se identificó una prevalencia del 30% de hipotiroidismo asociado a dosis de 30-45Gy, y hasta un 50% si la dosis superaba los 45Gy. Además, en estos últimos, el riesgo de desarrollo hipotiroidismo a los 20 años del diagnóstico fue del 50%4. Duarte et al. identificaron que una dosis de RT que superase los 35Gy tenía un impacto marcado (p<0,01) en el desarrollo de hipotiroidismo. En este mismo estudio, se postula que el riesgo es mayor en pacientes que reciben RT craneoespinal y cervical frente a aquellos que reciben RT total body11, en contraposición a Madanat et al. que afirman que no existen diferencias entre los distintos campos de irradiación12. También se conoce el papel beneficioso de la RT hiperfraccionada frente a la RT convencional, así como el uso de protones en lugar de fotones para minimizar la dosis de escape que puede causar daños a otros niveles8. Otros factores de riesgo que influyen en el desarrollo de hipotiroidismo secundario a RT son la edad a la exposición, dosis de RT, tiempo de exposición y tiempo transcurrido desde el final del tratamiento8,10.

La correlación entre el uso de alquilantes y la aparición de hipotiroidismo no resultó estadísticamente significativa en nuestro estudio (p=0,528). Existen escasos trabajos que apoyan esta hipótesis. Uno de ellos, un proyecto del Childhood Cancer Survivor Study, atribuyó un 9,4% de casos de hipotiroidismo total al uso de bleomicina y alquilantes (ciclofosfamida y CCNU)10. Sin embargo, el papel de la QT como agente causal es bastante controvertido y, por el momento, se disponen de pocos datos que lo avalen5,13.

De los cinco nódulos encontrados en nuestra serie, 4 fueron diagnosticados como carcinoma papilar de tiroides tras realizar PAAF. Al igual que en el hipotiroidismo, la RT también supone un factor de riesgo para el desarrollo de neoplasias tiroideas, tanto benignas como malignas. En pacientes pediátricos resulta aún más lesiva, pues los niños menores de 5-10 años son más sensibles a los efectos nocivos de la radiación14-16. El cáncer de tiroides, especialmente su variante papilar, es una de las neoplasias malignas secundarias más frecuentemente diagnosticadas en supervivientes de cáncer infantil17. En general, el periodo de latencia desde el diagnóstico del cáncer primario hasta la aparición de estas segundas neoplasias varía ampliamente en la literatura18, pudiendo darse en los 4 años siguientes al final de tratamiento6 o incluso 20 años después17. Y, aunque el incremento de riesgo disminuye gradualmente conforme pasa el tiempo, nunca llega a igualarse al de la población general19.

En nuestra serie, encontramos una relación estadísticamente significativa entre el uso de RT y la aparición de nódulos tiroideos (p=0,01). Está descrito que cualquier dosis de radiación supone un incremento de riesgo de desarrollo de neoplasia8, sin embargo, parece que al llegar a los 20Gy aproximadamente, se da un efecto downturn. Esta hipótesis sugiere que cuanto mayor es la dosis de RT a la que se expone el parénquima glandular tiroideo, mayor es el efecto citolítico directo y, por tanto, menor el número de células viables remanentes que en el futuro puedan sufrir transformación maligna8,20,21. Sin embargo en nuestra serie, todos los pacientes que desarrollaron cáncer de tiroides recibieron una mediana de dosis de RT de 29,8Gy.

Respecto a la edad y al sexo, y su relación con la aparición de neoplasias tiroideas, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas. Sin embargo, en un estudio realizado con pacientes supervivientes de LH con neoplasia secundaria de tiroides, se detectó que aquellos pacientes irradiados a una menor edad y las pacientes de sexo femenino tenían un mayor riesgo22. En otro estudio más reciente, el análisis multivariante reflejó el impacto de la edad menor de 20 años (p=0,032) y el sexo femenino (p=0,016) en el desarrollo de cáncer secundario11. La discordancia de nuestros resultados con la línea general que se observa en la literatura se debe muy probablemente a la limitación que supone nuestro reducido tamaño muestral y poco tiempo de seguimiento.

El papel de los alquilantes en el desarrollo de neoplasias, al igual que sucede con el hipotiroidismo, no es del todo conocido. En un estudio del Childhood Cancer Survivor Study, se detectaron 119 casos de cáncer de tiroides en una cohorte de 12.547 pacientes, con una media de seguimiento de 5 años. Se halló relación estadísticamente significativa entre los pacientes con cáncer de tiroides y el tratamiento concomitante de RT (a dosis <20Gy) y alquilantes (RR=4,7; IC 95%=1,5-15; p=0,04)23. De los 5 casos de nódulos tiroideos de nuestra serie, todos recibieron RT y 3 de ellos no recibieron quimioterapia con alquilantes. Dado el escaso tamaño muestral de nuestra serie (5 pacientes con nódulos y 8 con alteraciones tiroideas totales), no podemos establecer una relación causa efecto entre el desarrollo de esta enfermedad y el uso de agentes alquilantes.

Debido al escaso número de pacientes con cáncer papilar de tiroides encontrados en nuestra serie, no se ha podido estudiar su correlación con alteraciones analíticas.

Únicamente se detectó un caso de hipertiroidismo (subclínico), con una frecuencia del 1,7% (hipertiroidismo clínico + hipertiroidismo subclínico) en nuestros pacientes. De todas las alteraciones tiroideas, el hipertiroidismo es la más infrecuente5 y, generalmente, este suele cursar de modo subclínico. Además, puede tratarse de una secuela transitoria debida a cierto nivel de tirotoxicosis por el daño directo de la RT, que luego se normaliza8. Por este motivo se recomienda evaluar la función tiroidea dejando un margen de meses tras la finalizar el tratamiento para evitar sesgos por la tiroiditis inmediata que se produce11.

Respecto al desarrollo general de alteraciones tiroideas, se ha podido observar que existe una asociación robusta entre el uso de RT y la aparición de las mismas (p=0,003). El análisis multivariante también mostró significación estadística (p=0,028) y, a pesar de que el IC 95% (1,279-82,056) es amplio por la dispersión de los pocos datos de los que disponemos, esta asociación sugiere consistencia. Además de existir esta asociación por la presencia o ausencia de RT, hemos estimado que, por cada unidad Gy, el riesgo de desarrollar enfermedad tiroidea aumenta un 8% (p=0,017; HR=1,081; IC 95%=1,014-1,152). Estos datos concuerdan con lo descrito por otros autores como Steven et al., que definen un aumento del riesgo relativo de desarrollo de hipotiroidismo en un 1,06 por cada grey administrado (p=0,000001).

Teniendo en cuenta todo lo expuesto, es preciso mencionar la importancia de la vigilancia estrecha y el seguimiento en estos pacientes. El número de supervivientes de LH cada vez es mayor, y la variedad de secuelas y su afectación a múltiples niveles requieren estrategias cuyo abordaje sea multidisciplinar24. Los hallazgos observados en este estudio y la literatura que lo acompaña sugieren que el riesgo de alteraciones tiroideas en supervivientes de LH pediátrico aumenta de forma consistente en el tiempo. La incidencia acumulada del cáncer de tiroides continúa creciendo incluso 30 años después del diagnóstico del cáncer primario25 y, a pesar de que estas segundas neoplasias radioinducidas no son aparentemente más agresivas que las esporádicas, conviene llevar a cabo un cribado y seguimiento adecuados26. Las sociedades endocrinológicas son partidarias de realizar una ecografía de rutina en pacientes con antecedente de tratamiento con RT5, mientras que otros sostienen que la palpación y el examen físico son suficientes, y reducen los costes derivados y el posible malestar psicológico asociado a una prueba diagnóstica8. Un seguimiento estrecho a largo plazo de los pacientes supervivientes de LH es necesario para detectar a tiempo alteraciones tiroideas que puedan comprometer su vida.

Las principales limitaciones que presenta este estudio son el reducido tamaño muestral y su carácter retrospectivo. El tiempo de seguimiento, escaso en comparación con otros estudios, también supone un impedimento.