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aunque el diagn&#243;stico definitivo se establece demostrando la deficiencia de alfa-manosidasa&#46;</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Var&#243;n de 4 a&#241;os valorado en nuestra unidad por retraso del lenguaje de tipo mixto&#44; con predominio del d&#233;ficit expresivo y mala pronunciaci&#243;n&#46; Ten&#237;a&#44; adem&#225;s&#44; moderado retraso psicomotor&#46;</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Antecedentes familiares y personales&#58;</span> padres no consangu&#237;neos&#46; Dos hermanos sanos&#46; Embarazo controlado y tolerado&#46; Parto a t&#233;rmino&#46; Somatometr&#237;a normal y retraso en adquisici&#243;n de hitos motores y cognitivos&#46;</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Exploraci&#243;n f&#237;sica&#58;</span> peso&#44; 22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg &#40;P90&#41;&#59; talla&#44; 109<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm &#40;P75&#41;&#59; per&#237;metro craneal&#44; 53<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm &#40;P97&#41;&#46;</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No presentaba alteraciones dermatol&#243;gicas&#46; Sus rasgos faciales eran toscos&#44; con ra&#237;z nasal deprimida&#44; hipertelorismo&#44; pabellones auriculares de implantaci&#243;n baja y posteriores&#44; frente amplia y aspecto macroc&#233;falo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; La auscultaci&#243;n card&#237;aca y pulmonar fueron normales&#46; Presentaba hepatomegalia de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm bajo reborde costal derecho y hernia umbilical&#46; El resto de la exploraci&#243;n no mostr&#243; hallazgos patol&#243;gicos&#46; El examen oftalmol&#243;gico fue normal&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ex&#225;menes complementarios&#58;</span> Hemograma y bioqu&#237;mica sangu&#237;nea&#58; sin hallazgos patol&#243;gicos&#46; Potenciales evocados auditivos&#58; hipoacusia neurosensorial con onda v a una intensidad de estimulaci&#243;n de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>dB&#46; Estudios de imagen&#58; la ecograf&#237;a abdominal mostr&#243; hepatoesplenomegalia con par&#233;nquima normal&#46; La serie &#243;sea no tuvo hallazgos de inter&#233;s&#44; aunque s&#237; retraso de edad &#243;sea&#44; que era de 3 a&#241;os y 6 meses&#46; Evaluaci&#243;n psicopedag&#243;gica&#58; el inventario de desarrollo de Battelle mostr&#243; un moderado retraso global del desarrollo&#44; especialmente en el &#225;rea cognitiva con una edad mental equivalente a unos 28 meses aproximadamente &#40;m&#225;s de 2 a&#241;os por debajo de la cronol&#243;gica&#41;&#46; En cuanto al &#225;rea motora&#44; el retraso fue leve&#46; Estudios metab&#243;licos&#58; los glucosaminoglicanos en la orina fueron normales&#46; Los oligosacaridos en la orina obtenidos mediante cromatograf&#237;a en capa fina indicaron aumento de la excreci&#243;n de algunos oligosac&#225;ridos enriquecidos en residuos de manosa&#44; con un patr&#243;n cromatogr&#225;fico t&#237;pico de los pacientes afectados de esta enfermedad&#46; El estudio enzim&#225;tico en suero mostr&#243; un d&#233;ficit de alfa-manosidasa&#58; 0&#44;04 nmoles&#47;min&#47;ml &#40;5 &#37; respecto al control&#41;&#46; Estos resultados confirmaron el diagn&#243;stico de alfa-manosidosis&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enfermedades lisosomales son un amplio grupo de errores cong&#233;nitos del metabolismo originados por la deficiencia de una enzima lisosomal&#44; infrecuentes de manera aislada&#44; que muestran una amplia heterogeneidad cl&#237;nica&#46; Se clasifican seg&#250;n el sustrato acumulado&#58; esfingolipidosis&#44; mucopolisacaridosis&#44; mucolipidosis y defectos de la degradaci&#243;n de las glucoprote&#237;nas&#46; Las m&#225;s frecuentes en la poblaci&#243;n espa&#241;ola son las enfermedades de Gaucher&#44; Hurler&#44; Hunter y Fabry&#46; Muchas de ellas cursan con un fenotipo dism&#243;rfico hurleriano que&#44; cuando es evidente&#44; permite hacer el diagn&#243;stico con relativa facilidad mediante el estudio metab&#243;lico pertinente&#46;</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La alfa-manosidosis es una glucoproteinosis debida a un d&#233;ficit de la alfa manosidasa&#44; enzima necesaria para el catabolismo de las cadenas oligosac&#225;ridas que forman parte de las N-glucoprote&#237;nas&#46; Es &#233;ste un trastorno infrecuente&#44; con una prevalencia estimada de 1 caso por 500&#46;000<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#225;sicamente se describen dos tipos de alfa-manosidosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; El tipo I&#44; o forma infantil&#44; es un cuadro grave&#44; de inicio entre los 3 y 12 meses de vida&#46; Se caracteriza por retraso mental y motriz graves&#44; rasgos toscos&#44; hepatoesplenomegalia&#44; dis&#243;stosis m&#250;ltiple&#44; cataratas&#44; opacidades corneales y sordera&#44; y cursa con deterioro progresivo y muerte precoz&#46; El tipo II&#44; o forma juvenil&#44; se inicia entre el primer y cuarto a&#241;o de vida con retraso mental y p&#233;rdida auditiva progresiva&#46; El cuadro tiene un curso prolongado y se extiende hasta la vida adulta&#44; con posibilidad de evolucionar a hidrocefalia &#40;como en las mucopolisacaridosis&#41; y paraplejia esp&#225;stica&#46;</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; hoy en d&#237;a se admite que hay un <span class="elsevierStyleItalic">continuum</span> entre estos dos tipos y&#44; por lo tanto&#44; la cl&#237;nica puede ser muy variable&#46; As&#237;&#44; aunque los s&#237;ntomas puedan ser poco expresivos en la cara y el esqueleto&#44; en la primera consulta -momento en el que se suele solicitar atenci&#243;n por trastornos del lenguaje&#44; dificultades cognitivas&#44; trastornos del aprendizaje o problemas de conducta- debemos guiarnos por la exploraci&#243;n detallada de rasgos ligeramente toscos&#44; lo cual nos pondr&#225;n en alerta sobre la posibilidad de estar ante alguna de estas enfermedades&#46;</p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esto es lo que ocurri&#243; con nuestro paciente&#44; que presentaba rasgos faciales levemente toscos y un discreto fenotipo de mucopolisacaridosis&#46; Estos factores&#44; junto con un moderado retraso del lenguaje&#44; esplenomegalia y hernia umbilical&#44; sugirieron una posible enfermedad de dep&#243;sito lisosomal&#46; La oligosacariduria y la reducci&#243;n de actividad de la alfa-manosidasa condujeron al diagn&#243;stico de alfa-manosidosis&#46;</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico no requiri&#243; procedimientos invasivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y el suero y el plasma fueron &#250;tiles para demostrar un d&#233;ficit grave de la enzima &#40;0 &#37;-15 &#37;&#41;&#46; El d&#233;ficit parcial de alfa-manosidasa se pudo confirmar tambi&#233;n en leucocitos y&#47;o en cultivo fibroblastos&#46; El patr&#243;n hereditario es autos&#243;mico recesivo&#44; y se localiz&#243; el defecto g&#233;nico en el cromosoma 19 &#40;19 p13&#46;2-q12&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Estudios realizados por Sbaragli et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> han demostrado la existencia de nuevas mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">MAN2B1</span> responsables del d&#233;ficit enzim&#225;tico&#44; que ponen de manifiesto un alto grado de heterogeneidad mutacional en la alfa-manosidosis&#44; comparable al observado en muchos otros trastornos lisosomales&#46;</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad no existe&#44; a diferencia de otras enfermedades lisosomales&#44; como la enfermedad de Gaucher tipo I o de Fabry&#44; un tratamiento efectivo&#46; Existen varios ensayos terap&#233;uticos entre los que destaca el trasplante de c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas con resultados hasta ahora poco alentadores&#44; mientras que la reposici&#243;n enzim&#225;tica s&#243;lo es&#44; por el momento&#44; una hip&#243;tesis&#46; El diagn&#243;stico prenatal es posible mediante la biopsia de vellosidades coriales o por cultivo de amniocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; queremos destacar que&#44; en ni&#241;os con retrasos del lenguaje y rasgos faciales toscos&#44; es preciso realizar en la valoraci&#243;n diagn&#243;stica el estudio de oligosac&#225;ridos en orina -adem&#225;s del de los mucopolisac&#225;ridos-&#44; lo cual nos puede permitir&#44; como en nuestro caso&#44; diagnosticar una enfermedad lisosomal&#44; como la alfa-manosidosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></span>"
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Vol. 68. Núm. 3.
Páginas 301-302 (marzo 2008)
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Alfa-manosidosis tipo II
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F.M. Pérez Fernándeza,
Autor para correspondencia
megacurro@msn.com

Correspondencia: Dr. F.M. Pérez Fernández. Historiador Manuel Salcines, 6, Blq. 4, 3.° B. 14004 Córdoba. España.
, R. Camino-Leóna, E. López Lasoa, A. Collantes Herreraa, M.aJ. Coll Rosellb, A. Chabas Bergónb
a Servicio de Pediatría, Críticos y Urgencias. Unidad Neuropediatría. Hospital Universitario Materno-Infantil Reina Sofía. Córdoba. España
b Instituto de Bioquímica Clínica. Hospital Clínico. Barcelona. España
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Sr. Editor:

La alfa-manosidosis es una enfermedad de depósito infrecuente, resultado del déficit de la enzima alfa-manosidasa lisosomal. Este defecto produce una acumulación de manosilglucoproteínas, fundamentalmente en el sistema nervioso central y en el hígado, junto con una excreción aumentada de manosiloligosacáridos en orina1,2. Estos pacientes habitualmente presentan fenotipo hurleriano, retraso del desarrollo psicomotor, disóstosis múltiples y hepatoesplenomegalia, y es menos frecuente la cifoescoliosis, craneosinostosis, defectos de audición, opacidades corneales y hernias de la pared abdominal3–5.

El diagnóstico en una primera aproximación consiste en detectar la presencia de manosiloligosacáridos en la orina, aunque el diagnóstico definitivo se establece demostrando la deficiencia de alfa-manosidasa.

Varón de 4 años valorado en nuestra unidad por retraso del lenguaje de tipo mixto, con predominio del déficit expresivo y mala pronunciación. Tenía, además, moderado retraso psicomotor.

Antecedentes familiares y personales: padres no consanguíneos. Dos hermanos sanos. Embarazo controlado y tolerado. Parto a término. Somatometría normal y retraso en adquisición de hitos motores y cognitivos.

Exploración física: peso, 22kg (P90); talla, 109cm (P75); perímetro craneal, 53cm (P97).

No presentaba alteraciones dermatológicas. Sus rasgos faciales eran toscos, con raíz nasal deprimida, hipertelorismo, pabellones auriculares de implantación baja y posteriores, frente amplia y aspecto macrocéfalo (fig. 1). La auscultación cardíaca y pulmonar fueron normales. Presentaba hepatomegalia de 2cm bajo reborde costal derecho y hernia umbilical. El resto de la exploración no mostró hallazgos patológicos. El examen oftalmológico fue normal.

Figura 1.

Fenotípico característico: rasgos faciales toscos, con raíz nasal deprimida, hipertelorismo, pabellones auriculares de implantación baja y posteriores, frente amplia y aspecto macrocéfalo.

(0.18MB).

Exámenes complementarios: Hemograma y bioquímica sanguínea: sin hallazgos patológicos. Potenciales evocados auditivos: hipoacusia neurosensorial con onda v a una intensidad de estimulación de 50dB. Estudios de imagen: la ecografía abdominal mostró hepatoesplenomegalia con parénquima normal. La serie ósea no tuvo hallazgos de interés, aunque sí retraso de edad ósea, que era de 3 años y 6 meses. Evaluación psicopedagógica: el inventario de desarrollo de Battelle mostró un moderado retraso global del desarrollo, especialmente en el área cognitiva con una edad mental equivalente a unos 28 meses aproximadamente (más de 2 años por debajo de la cronológica). En cuanto al área motora, el retraso fue leve. Estudios metabólicos: los glucosaminoglicanos en la orina fueron normales. Los oligosacaridos en la orina obtenidos mediante cromatografía en capa fina indicaron aumento de la excreción de algunos oligosacáridos enriquecidos en residuos de manosa, con un patrón cromatográfico típico de los pacientes afectados de esta enfermedad. El estudio enzimático en suero mostró un déficit de alfa-manosidasa: 0,04 nmoles/min/ml (5 % respecto al control). Estos resultados confirmaron el diagnóstico de alfa-manosidosis.

Las enfermedades lisosomales son un amplio grupo de errores congénitos del metabolismo originados por la deficiencia de una enzima lisosomal, infrecuentes de manera aislada, que muestran una amplia heterogeneidad clínica. Se clasifican según el sustrato acumulado: esfingolipidosis, mucopolisacaridosis, mucolipidosis y defectos de la degradación de las glucoproteínas. Las más frecuentes en la población española son las enfermedades de Gaucher, Hurler, Hunter y Fabry. Muchas de ellas cursan con un fenotipo dismórfico hurleriano que, cuando es evidente, permite hacer el diagnóstico con relativa facilidad mediante el estudio metabólico pertinente.

La alfa-manosidosis es una glucoproteinosis debida a un déficit de la alfa manosidasa, enzima necesaria para el catabolismo de las cadenas oligosacáridas que forman parte de las N-glucoproteínas. Es éste un trastorno infrecuente, con una prevalencia estimada de 1 caso por 500.0006.

Clásicamente se describen dos tipos de alfa-manosidosis3. El tipo I, o forma infantil, es un cuadro grave, de inicio entre los 3 y 12 meses de vida. Se caracteriza por retraso mental y motriz graves, rasgos toscos, hepatoesplenomegalia, disóstosis múltiple, cataratas, opacidades corneales y sordera, y cursa con deterioro progresivo y muerte precoz. El tipo II, o forma juvenil, se inicia entre el primer y cuarto año de vida con retraso mental y pérdida auditiva progresiva. El cuadro tiene un curso prolongado y se extiende hasta la vida adulta, con posibilidad de evolucionar a hidrocefalia (como en las mucopolisacaridosis) y paraplejia espástica.

Sin embargo, hoy en día se admite que hay un continuum entre estos dos tipos y, por lo tanto, la clínica puede ser muy variable. Así, aunque los síntomas puedan ser poco expresivos en la cara y el esqueleto, en la primera consulta -momento en el que se suele solicitar atención por trastornos del lenguaje, dificultades cognitivas, trastornos del aprendizaje o problemas de conducta- debemos guiarnos por la exploración detallada de rasgos ligeramente toscos, lo cual nos pondrán en alerta sobre la posibilidad de estar ante alguna de estas enfermedades.

Esto es lo que ocurrió con nuestro paciente, que presentaba rasgos faciales levemente toscos y un discreto fenotipo de mucopolisacaridosis. Estos factores, junto con un moderado retraso del lenguaje, esplenomegalia y hernia umbilical, sugirieron una posible enfermedad de depósito lisosomal. La oligosacariduria y la reducción de actividad de la alfa-manosidasa condujeron al diagnóstico de alfa-manosidosis.

El diagnóstico no requirió procedimientos invasivos7 y el suero y el plasma fueron útiles para demostrar un déficit grave de la enzima (0 %-15 %). El déficit parcial de alfa-manosidasa se pudo confirmar también en leucocitos y/o en cultivo fibroblastos. El patrón hereditario es autosómico recesivo, y se localizó el defecto génico en el cromosoma 19 (19 p13.2-q12)3. Estudios realizados por Sbaragli et al8 han demostrado la existencia de nuevas mutaciones del gen MAN2B1 responsables del déficit enzimático, que ponen de manifiesto un alto grado de heterogeneidad mutacional en la alfa-manosidosis, comparable al observado en muchos otros trastornos lisosomales.

En la actualidad no existe, a diferencia de otras enfermedades lisosomales, como la enfermedad de Gaucher tipo I o de Fabry, un tratamiento efectivo. Existen varios ensayos terapéuticos entre los que destaca el trasplante de células madre hematopoyéticas con resultados hasta ahora poco alentadores, mientras que la reposición enzimática sólo es, por el momento, una hipótesis. El diagnóstico prenatal es posible mediante la biopsia de vellosidades coriales o por cultivo de amniocitos9.

En conclusión, queremos destacar que, en niños con retrasos del lenguaje y rasgos faciales toscos, es preciso realizar en la valoración diagnóstica el estudio de oligosacáridos en orina -además del de los mucopolisacáridos-, lo cual nos puede permitir, como en nuestro caso, diagnosticar una enfermedad lisosomal, como la alfa-manosidosis10.

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