Tras la publicación del estudio Diabetes Control and Complications Trial, la HbA1c se ha considerado el principal parámetro para evaluar el control metabólico tanto en niños como en adultos con diabetes mellitus tipo 1 (DM1)1. Sin embargo, estudios recientes con sistemas de monitorización continua de glucosa (MCG) han puesto de manifiesto la existencia de amplias fluctuaciones en los valores de glucosa en niños con DM1, incluso en aquellos con excelentes niveles de HbA1c2,3. De modo que el interés por estudiar el impacto de estas fluctuaciones glucémicas ha aumentado4-6. El concepto de variabilidad glucémica engloba la variabilidad intradía (fluctuaciones de glucosa dentro de un mismo día) e interdía (fluctuaciones de glucosa entre un día y el siguiente). La variabilidad intradía puede ser estimada mediante la desviación estándar (DE) alrededor de la media de los valores de glucosa en un día y mediante la amplitud media de las excursiones glucémicas (mean amplitude of glycemic excursions) (MAGE)7. La media de las diferencias diarias (mean of daily differences [MODD])8 es un marcador de la variabilidad interdía. Otros parámetros que evalúan el riesgo de presentar valores glucémicos extremos son el índice de glucemia baja (low blood glucose index [LBGI]) que es una medida del riesgo de hipoglucemia9, y el índice de glucemia elevada (high blood glucose index [HBGI]), que es una medida del riesgo de hiperglucemia10.

Recientemente, se ha asociado la variabilidad glucémica con el incremento en la producción de radicales libres y el estrés oxidativo11. Los isoprostanos se consideran buenos indicadores del estrés oxidativo, ya que son productos estables derivados del proceso de oxidación del ácido araquidónico por radicales libres de oxígeno y han demostrado que se elevan con el daño oxidativo12,13. Los isoprostanos pueden estimarse a través de la medida de la excreción en orina de 24h de 8-iso-prostaglandina F2 alfa (8-iso-PGF2α).

Los objetivos de este estudio son evaluar la variabilidad glucémica y el estrés oxidativo estimado por la tasa de excreción urinaria de 8-iso-PGF2α en un grupo de niños y adolescentes con DM1 que asistieron a un campamento de verano, y analizar la relación entre ambos.

En la tabla 1 se muestran las características sociodemográficas y clínicas de los participantes. Respecto al tratamiento, destacamos que 3 niños eran portadores de ISCI, todos ellos con un análogo de insulina rápida, mientras que en el resto el tratamiento era MIDI. De estos últimos, 45 tenían una combinación de análogos de insulina de acción prolongada (glargina o detemir) con análogos de acción rápida (lispro, aspart o glulisina) y 6 una combinación de insulina neutra protamina de Hagedorn (NPH) con análogos de insulina de acción rápida (lispro, aspart o glulisina). Ninguno de los participantes presentaba complicaciones microvasculares.

Se objetivó un descenso significativo de las necesidades de insulina durante el campamento (0,85±0,26 UI/kg al inicio del campamento vs. 0,69±0,24 UI/kg al final, p<0,0001). Los parámetros de control glucémico, los marcadores de variabilidad glucémica y los episodios de complicaciones agudas relacionadas con la diabetes se muestran en la tabla 2. La media de episodios de hipoglucemia leve por sujeto durante todo el campamento fue de 5,1 (rango 0-17). Un niño presentó un episodio de hipoglucemia severa que requirió la administración de glucagón intramuscular para su resolución. Se detectaron 5 episodios de cetosis, que fueron tratados en el campamento, y ningún caso evolucionó a cetoacidosis. El 54% de los niños presentaron un valor de HbA1c ≤ 7,5% (58mmol/mol). La mediana de la DE y los índices MAGE y MODD se encontraron en un rango alto, la media de LBGI dentro de la categoría de riesgo moderado y la media de HBGI dentro de la categoría de riesgo bajo. El 74% de los niños presentó un valor de MODD por encima de 36mg/dl. El 26% de los participantes presentaron un valor de LBGI de alto riesgo de hipoglucemia y el 39% de moderado riesgo de hipoglucemia. Solo un 2% presentó un valor de HBGI de alto riesgo de hiperglucemia y el 9% de moderado riesgo de hiperglucemia. La mediana de la excreción urinaria de 8-iso-PGF2α medida en 14 niños al final del campamento fue 864,39pg/mg creatinina.

No se han encontrado diferencias estadísticamente significativas entre los marcadores de variabilidad glucémica (DE, MAGE, MODD y HBGI), la HbA1c, el tiempo de duración de la diabetes (4,79±3,28 años vs. 4,75±3,18 años; p=0,98), la edad (11,86±1,91 años vs. 11,25±2,46 años; p=0,33) y el sexo (50% varones vs. 42,5% varones, p=0,63) entre los niños que entregaron la muestra de orina de 24 h y los que no lo hicieron (tabla 2). El LBGI y el tiempo en hipoglucemia fueron significativamente inferiores en el grupo de niños que no entregaron la muestra de orina (tabla 2).

En la tabla 3 se muestran las correlaciones positivas y estadísticamente significativas que se han objetivado entre el tiempo de evolución de la diabetes, la HbA1c, la glucemia media, la DE y los índices HBGI, MAGE y MODD. El LBGI se correlacionó positivamente con MAGE y negativamente con la glucemia media. Sin embargo, ni la edad ni el excreción urinaria de 8-iso-PGF2α se correlacionaron con los marcadores de variabilidad glucémica (tabla 3).

Este estudio muestra que existe una gran variabilidad glucémica en niños y adolescentes con DM1 que asisten a un campamento de verano. Sin embargo, no se han encontrado correlaciones entre la elevada variabilidad glucémica y el estrés oxidativo medido a través de la tasa de excreción urinaria de 8-iso-PGF2α.

Entre los objetivos del estudio se encontraban, por un lado, evaluar la variabilidad glucémica en niños con DM1, y concretamente durante un campamento de verano. Es conocido que los niños y adolescentes con DM1 son muy susceptibles de presentar valores glucémicos extremos, debido principalmente a las variaciones en la sensibilidad a la insulina, el nivel de actividad física y la ingesta de alimentos16,17. Los campamentos especializados para niños y jóvenes con DM1 nos ofrecen una oportunidad para estudiar las excursiones glucémicas fuera del ambiente hospitalario18. Así, Choelau et al.19 evaluaron la variabilidad glucémica interdía, estimada por el índice MODD, que fue calculado con las determinaciones de glucemia capilar, en un grupo de 100 niños con DM1 en tratamiento con MIDI asistentes a un campamento de verano, describiendo la mediana del índice MODD en 77mg/dl y que un 99% de los participantes el valor de MODD se encontraba por encima de 36mg/dl. En otro estudio reciente20, en el que se incluyó a 48 niños y adolescentes con DM1 que realizaron una MCG ambulatoria durante 3 días, se objetivó también una alta variabilidad glucémica interdía (MODD 63mg/dl en el grupo de niños con MIDI y MODD 61mg/dl en el grupo de ISCI) e intradía, fundamentalmente en el grupo de niños tratados con MIDI (MAGE 117mg/dl en el grupo de niños con MIDI y MAGE 88mg/dl en el grupo de ISCI). Nuestros resultados en cuanto a variabilidad glucémica son concordantes con los datos mostrados previamente, e incluso son superiores a los encontrados en trabajos que evalúan a niños en su día a día, poniendo de manifiesto la situación peculiar que representan los campamentos de verano incluso estando bajo la vigilancia de un equipo médico especializado.

Por otro lado, hemos querido estudiar el estrés oxidativo y su relación con la variabilidad glucémica. Cerriello e Ihnat pusieron de manifiesto que la variabilidad glucémica podía contribuir a la formación acelerada de radicales libres21 y, además, Giacco et al.22 mostraron que el estrés oxidativo podía desempeñar un papel fundamental en el desarrollo de las complicaciones microvasculares y macrovasculares relacionadas con la diabetes, de modo que estas evidencias apuntaban a que la variabilidad glucémica podría tener un mayor efecto deletéreo en el desarrollo de complicaciones que la hiperglucemia mantenida23. Sin embargo, el debate alrededor del significado de la variabilidad glucémica como un resultado clínico en diabetes todavía continúa. De hecho, en un trabajo reciente realizado en niños con DM1 no se encontró relación entre la variabilidad glucémica evaluada con MCG y la disfunción vascular24. Monnier et al.25 mostraron una relación estrecha entre la variabilidad glucémica y el estrés oxidativo medido a través de la excreción urinaria de 8-iso-PGF2α en 21 sujetos con diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo, existen dificultades para replicar estos resultados. Así, el grupo de DeVries no ha sido capaz de demostrar dicha asociación en un grupo de pacientes adultos con DM126, ni tampoco en otro grupo de pacientes con DM2 tratados con antidiabéticos orales (ADO)27. Una posible explicación para estos resultados discordantes es que la metodología utilizada para medir la excreción urinaria de 8-iso-PGF2α difiere entre los 2 grupos, de modo que de DeVries26,27 utilizó la espectrometría en tándem masa, que es menos susceptible de presentar interferencias que la técnica de inmunoanálisis enzimático que utilizó Monnier14. Otro factor que podría influir es el potencial efecto de la insulina sobre el estrés oxidativo. En un estudio reciente28 que evalúa a sujetos con DM1 y DM2 tratados con diferentes regímenes hipoglucemiantes (ADO solamente, ADO e insulina y solo insulina), se ha encontrado que los pacientes que reciben tratamiento con insulina, sola o en combinación con ADO, presentan una excreción urinaria de 8-iso-PGF2α más reducida que los pacientes tratados solo con ADO.

Nuestros resultados de excreción urinaria de 8-iso-PGF2α difieren de aquellos publicados por otros autores y que se han comentado anteriormente, ya que describen valores inferiores de 8-iso-PGF2α urinario en población adulta con DM1 o DM225-28. Sin embargo, en población infantil existen menos estudios que evalúen el estrés oxidativo y su relación con la DM1. Glesiner et al.29, en un grupo de niños con DM1 de menos de 5 años de evolución, describieron una tasa de excreción urinaria de 8-iso-PGF2α de 1.672±1.706pg/mg creatinina, medida mediante inmunoanálisis enzimático. Sin embargo, no encontraron diferencias estadísticamente significativas entre la tasa de excreción urinaria de 8-iso-PGF2α en estos niños con DM1 y 13 controles sanos pareados por edad y sexo. Schreiver et al.20, en su estudio con 48 niños y adolescentes con DM1, encontraron una tasa de excreción urinaria de 8-iso-PGF2α de 2.530±240pg/mg, creatinina medida mediante espectrometría en tándem masa, y no pudieron demostrar ninguna correlación entre parámetros de variabilidad glucémica y la excreción urinaria de 8-iso-PGF2α. Los datos de 8-iso-PGF2α urinario que describimos en nuestro trabajo también son inferiores a los encontrados en estos 2 estudios en población pediátrica. En este caso, aunque todos los sujetos de estudio tienen DM1 y están en tratamiento exclusivamente con insulina, la metodología utilizada para medir 8-iso-PGF2α urinario también difiere (inmunoanálisis enzimático en el presente trabajo y en el de Gleisner vs. espectrometría en tándem masa en el de Schreiver), y otros factores, como el tiempo de evolución de la diabetes y el tipo de tratamiento (MIDI vs. ISCI), también son distintos en este estudio y en los trabajos arriba comentados, y podrían influir en los resultados. En cualquier caso, serían necesarios estudios que evalúen, por un lado, los valores de 8-iso-PGF2α urinario en población pediátrica sana para contar con valores de referencia y, por otro, en grupos homogéneos y con mayor número de niños con DM1.

Entre las limitaciones de nuestro estudio, se encuentran su diseño transversal y el alto porcentaje de participantes que no recogieron la muestra de orina, de modo que la relación entre la variabilidad glucémica y el estrés oxidativo no puede evaluarse correctamente. Los parámetros de variabilidad glucémica fueron estimados a partir de los datos de determinaciones de glucemia capilar y no de un sistema de MCG; sin embargo, un estudio reciente demostró que el índice MODD calculado a partir de 4 medidas de glucemia capilar en un grupo de niños con DM1 tenía una buena correlación (r=0,87) con el índice MODD calculado a partir de la información recogida por un sistema de MCG, y concluía que las determinaciones de glucemia capilar también podían ser utilizadas para calcular el índice MODD19.

En resumen, existe una elevada variabilidad glucémica intra e interdía y cifras de 8-iso-PGF2α urinaria moderadamente elevadas en niños y adolescentes con DM1 que asisten a un campamento de verano. Sin embargo, no hemos encontrado correlaciones entre los marcadores de variabilidad glucémica y el estrés oxidativo medido por la tasa de excreción urinaria de 8-iso-PGF2α. Son necesarios más estudios que evalúen el estrés oxidativo y su relación con la variabilidad glucémica en niños con DM1.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.