Los antibióticos (ATB) salvan vidas, pero desafortunadamente con frecuencia se usan incorrectamente. La Conferencia de Expertos sobre el Uso Racional de Medicamentos, de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Nairobi 1985), definió: «El uso racional de medicamentos requiere que los pacientes reciban medicamentos apropiados para sus necesidades clínicas, en dosis que cumplan con sus requisitos individuales, durante un período de tiempo adecuado y al menor costo para ellos y su comunidad». La OMS estima que más de la mitad de todos los medicamentos se indican de manera inapropiada. Los problemas más importantes son el uso de demasiados medicamentos por paciente («polifarmacia») y el uso inapropiado de antimicrobianos1. El abuso de ATB es un problema mundial con consecuencias serias para la salud y la economía. En medicina perinatal los usos irracionales de ATB son de importancia por varios motivos: la mujer embarazada, el feto y el recién nacido (RN) se encuentran en una etapa muy vulnerable y durante este período y antes del primer año de vida se encuentra la tasa más alta de abuso de ATB. Entre el 55 y el 65% de las mujeres embarazadas y más del 70% de los RN ingresados en algunas unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN) reciben ATB durante sus hospitalizaciones2. El abuso de ATB se asocia con resistencia microbiana y alteraciones del microbioma y disbiosis, lo cual, a su vez, se ha relacionado con una mayor duración de la estancia hospitalaria, más mortalidad y diversas enfermedades como infecciones, asma, obesidad, diabetes, aterosclerosis y trastornos autoinmunes, entre otros, a lo largo de sus vidas. Constituir equipos interdisciplinarios que actúen en forma colaborativa para diseñar e implementar intervenciones efectivas destinadas a la optimización de la utilización de ATB en la medicina perinatal es un desafío que requiere esfuerzos, pero cuyas recompensas pueden ser extraordinarias.

La mayoría de las mujeres embarazadas están expuestas a algún tipo de medicamento durante el embarazo, y los ATB se encuentran entre los más indicados3. De este modo, es frecuente que la mayoría de los fetos en la actualidad hayan estado expuestos a ATB antes del parto.

En la tabla 1 se presentan las causas más frecuentes de indicación de ATB en esta etapa y la evidencia asociada a dichos usos4-9.

Se resumen a continuación algunas condiciones que demuestran el efecto negativo del uso de ATB en el embarazo o intraparto.

La disrupción de la microbiota intestinal del feto y el niño y su efecto en la maduración del microbioma infantil y del adulto son preocupantes, ya que el microbioma materno y el neonatal influyen en la ontogenia de las células inmunes, en la descendencia durante la gestación y en la vida posnatal temprana10-14. Los roles del microbioma perinatal sobre la inmunidad y la regulación de los procesos normales de desarrollo neurológico son complejos, pero las anomalías en las interacciones microbiota-neuroinmunes durante la vida temprana se asocian con mayor riesgo de atopia infantil, asma, alergia, obesidad y trastornos neurológicos12. Un solo ciclo de ATB puede modificar la flora bacteriana produciendo efectos no deseados en el microbioma materno y feto placentario que no vuelven completamente a la línea de base después del tratamiento. La exposición prenatal a ATB durante el segundo o tercer trimestre se ha asociado con una composición alterada del microbioma intestinal del lactante y un mayor riesgo de obesidad infantil. Los niños expuestos tuvieron un 84% más riesgo de obesidad. El desarrollo inmune innato posnatal temprano es impulsado por la microbiota materna durante el embarazo. Interferir con esto puede retrasar o incluso obstruir el proceso natural de impronta inmune. Las enfermedades como los trastornos autoinmunes y alérgicos, incluido el asma infantil, pueden iniciarse durante la infancia, para manifestarse más adelante en la vida. En una cohorte prospectiva de niños cuyas madres recibieron ATB durante el tercer trimestre del embarazo se reportó mayor riesgo de asma.

La prescripción de ATB en mujeres en trabajo de parto prematuro espontáneo con membranas intactas no da beneficios y se ha asociado con un mayor riesgo de parálisis cerebral y deterioro funcional de sus hijos a los 7años de edad15.

La profilaxis estreptocócica grupoB con ATB se usa en hasta el 40% de los partos. En los lactantes expuestos a profilaxis se observó una diversidad bacteriana más baja, una menor cantidad relativa de actinobacterias, especialmente Bifidobacteriaceae, y una mayor cantidad relativa de proteobacterias en su microbiota intestinal en comparación con los lactantes no expuestos10.

Además, el uso de ATB durante el embarazo se ha asociado con un mayor riesgo de hospitalización por infecciones en los primeros 6años de vida (HR 1,18; IC95%: 1,17-1,19)16.

Otra complicación secundaria a ATB es la anafilaxia materna, que puede conducir a la muerte materna y/o afectar la oxigenación fetal con riesgo de encefalopatía hipóxico-isquémica y daño permanente del sistema nervioso central en el niño.

La exposición prenatal a ATB se ha asociado con un mayor riesgo de epilepsia en la infancia. Entre los niños expuestos prenatalmente la incidencia fue de 117 por 100.000 personas-año, con un riesgo relativo de 1,40 (IC95%: 1,22-1,61)17.

Todavía hay muchas incógnitas sobre los efectos negativos de la exposición acumulativa a los ATB durante los períodos más vulnerables del desarrollo humano. El estudio Fetal Antibiotic EXposure (FAX) examina esta asociación entre exposición intrauterina a ATB y resultados adversos en la infancia, incluidos el peso corporal, las enfermedades atópicas y los trastornos del espectro autista. La cohorte incluye 223.431RN del sur de California, y el 66% fueron expuestos a ATB intraútero. El seguimiento a 5años fue superior al 80%, con múltiples visitas médicas a lo largo del tiempo18, y se esperan con entusiasmo los resultados finales que abordan preguntas clave sobre las secuelas a largo plazo de la exposición intrauterina a los ATB.

Los ATB desafortunadamente también se usan mal en la medicina neonatal. La identificación de la sepsis, particularmente la sepsis de inicio temprano, es extremadamente ineficiente. A pesar de lo poco frecuentes que son los cultivos positivos en la UCIN, los ATB son los medicamentos más utilizados, con alta variabilidad entre diferentes unidades.

En un estudio transversal con 326.845RN el porcentaje de exposición a ATB varió considerablemente (entre el 1,6% al 42,5%) y no se correlacionó con la presencia de infección comprobada19.

Idealmente, el uso de ATB debería orientarse de manera tan precisa que solo los RN con una infección comprobada los reciban, e incluso entonces reciban los de espectro más efectivo20.

La sospecha de sepsis bacteriana neonatal de inicio temprano es uno de los diagnósticos más comunes en la UCIN. El problema es que en extremadamente pocos bebés (1-3%) con sospecha de sepsis de inicio temprano se demostrará que tienen sepsis. Considerar que muchos RN están infectados cuando no lo están conduce al abuso y uso indebido de ATB. Puopolo et al.21 han descrito excelentemente el tema del manejo de los RN con sepsis bacteriana sospechada o comprobada, tanto para los RN prematuros como para los nacidos con ≥35semanas de gestación (tabla 2).

Han pasado muchos años desde que los médicos fueron alertados claramente de que la terapia antibiótica prolongada para la sepsis «con cultivos negativos» no es una buena práctica clínica22 y que la utilización inapropiada incluye la falta de uso de antimicrobianos de espectro estrecho cuando es apropiado hacerlo23. Sin embargo, los informes recientes muestran que los ATB se utilizan ampliamente y con mucha variación entre las UCIN. Por ejemplo, en la red de Canadá la tasa de uso fue superior al 40%, pero varió entre el 20 al 70%2. En la red de la Sociedad Iberoamericana de Neonatología (SIBEN), con 40UCIN de 10países latinoamericanos, la administración de ATB >3días en RN con hemocultivos negativos se reportó entre el 10 al 92% y hubo asociación entre uso prolongado de ATB y mortalidad.

La evaluación clínica y la evaluación de riesgos, con observaciones continuas y en serie, permiten en estos bebés evitar el uso innecesario de ATB24,25 (tabla 3).

Aunque el objetivo de esta revisión no es dar detalles sobre el desafortunado impacto que los marcadores inflamatorios inespecíficos tuvieron sobre el abuso de ATB en la neonatología en todo el mundo, debemos tener en cuenta cuán inexactos son. La procalcitonina, incluso a las 12h de edad, no es útil para la toma de decisiones clínicas (sensibilidad 83%, especificidad 56%, VPP 32%, VPN 93%)26. Un reciente metaanálisis muestra el «desperdicio» al que ha llevado el uso de la proteínaC reactiva (PCR) en la sepsis luego de las 72h de vida; en 22 estudios, con 2.255RN, se demostró que la capacidad operativa del test fue muy baja (sensibilidad 0,62, especificidad 0,74), con escaso valor para modificar la probabilidad pretest de sepsis, con un resultado tanto positivo como negativo27,28.

En consecuencia, si se comenzaron los ATB y los hemocultivos son negativos y las determinaciones de laboratorio son normales, es imprescindible suspender los ATB.

En madres con corioamnionitis clínica se ha informado que la incidencia de sepsis temprana en RN es tan baja como del 1‰ al 4-7‰. Por lo tanto, no existe la necesidad de tratar a todos los RN asintomáticos después de un diagnóstico de corioamnionitis29-31. Si se inician ATB en todos los RN asintomáticos nacidos de madres con corioamnionitis, habría cientos (¿miles?) de ingresos por cada RN con sepsis confirmada por cultivo. Esto es debido al número necesario para tratar extremadamente alto para identificar a un RN con sepsis temprana confirmada; incluso en bebés sintomáticos nacidos de madres con corioamnionitis el número necesario para tratar es alto, de 23 o mayor.

Ha quedado claro que el uso sistemático e inmediato de ATB en la mayoría de las situaciones no está justificado. Las primeras 24h de vida son claves. ¿Cómo negarle al RN el beneficio de los exámenes clínicos repetidos y detallados? Al hacerlo, no interferiremos con el vínculo materno-infantil y al mismo tiempo podremos determinar rápidamente la necesidad de intervenir32.

En resumen, el uso de ATB sistemáticos e inmediatos en neonatología no está justificado en la mayoría de las situaciones. Existe una necesidad imperiosa de un uso más juicioso de ATB en los RN, lo que desalienta su uso empírico de rutina cuando la sepsis es solo una posibilidad remota.

Todos debemos tratar de contrarrestar el pensamiento arraigado y tradicional y apoyar los cambios en la práctica para garantizar que las mejoras en la salud neonatal sean sostenibles en todas las UCIN del mundo.

La exposición prolongada a los ATB durante el período neonatal se ha asociado con morbilidades significativas, como candidiasis sistémica, enterocolitis necrosante (ECN), sepsis de inicio tardío, displasia broncopulmonar, retinopatía del prematuro, aparición de microorganismos multirresistentes, alteraciones del microbioma intestinal por muchos años, y también aumento de la mortalidad. Las publicaciones a este respecto han sido numerosas en los últimos años33. Varios de estos manuscritos reportan un aumento en la mortalidad. En la Red de SIBEN también encontramos asociación entre ATB prolongados excesivos y mortalidad en lactantes con hemocultivos negativos.

Los ATB durante el primer y el segundo año de vida aumentan el riesgo de obesidad infantil en un 10-15%, y también se ha descrito mayor riesgo de asma infantil y otras afecciones alérgicas, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn (7 veces mayor riesgo), artritis idiopática juvenil y, tal vez, cáncer intestinal34.

La introducción de ATB fue uno de los mayores avances médicos del sigloxx. Sin embargo, el mal uso ha resultado en un rápido aumento de la resistencia a los antimicrobianos, y algunas infecciones ahora son muy difíciles de tratar o no se pueden tratar. Según un informe de las Naciones Unidas y otro del Reino Unido, 10millones de personas al año morirán en todo el mundo por infecciones resistentes a los medicamentos en 2050 si no se realizan modificaciones sustanciales por parte de todos los médicos en las prácticas de prescripción de ATB35.

Los estudios que examinaron el impacto de los programas de administración de antimicrobianos y las auditorías en las UCIN arrojaron diversas conclusiones sobre su efectividad para mejorar las prácticas de prescripción de ATB23,36-41.

Los ATB más utilizados en medicina neonatal son ampicilina y gentamicina. El inicio de ambos es la recomendación para sospecha de sepsis de inicio temprano, con interrupción en 48-72h si los cultivos son negativos. Sin embargo, un ejemplo reciente muestra que esto no siempre ocurre, y se reportan no solo una duración media del curso de ATB de 10,8±7,3días, sino también el uso inicial totalmente inapropiado de carbapenem y vancomicina. La adecuación del uso de ATB que incorpora el contexto clínico, las herramientas de diagnóstico, la elección de ATB y la duración de la terapia son elementos claves para la auditoría y la retroalimentación en tiempo real en los programas de mejora de la calidad. Un equipo multidisciplinario puede diseñar e implementar intervenciones eficaces para reducir la utilización de ATB en las UCIN. Los objetivos principales son disminuir la cantidad de bebés que comienzan con ATB y los días de terapia por 1.000 días de paciente, manteniendo o incluso mejorando los resultados de seguridad. Es necesaria una evaluación exhaustiva del consumo de ATB en cada UCIN para identificar e implementar acciones adaptadas a cada centro individual. Por ejemplo, una política de suspensión automática fue efectiva para reducir el número total promedio de días de ATB por paciente y el número promedio de días de exceso de ATB. Dicha interrupción automática autoriza al equipo del programa a poder suspender los ATB en casos que impliquen una cobertura antimicrobiana inapropiada o una duración excesiva de la terapia. Asimismo, la calculadora neonatal del riesgo de sepsis neonatal precoz es una herramienta eficaz para optimizar la administración de ATB en RN, y se ha asociado con una reducción del tratamiento empírico40-41. Su implementación disminuyó de modo significativo los exámenes de laboratorio relacionados con la sospecha de sepsis y permitió una estancia significativamente más corta en la UCIN. Además, esta práctica se asoció con una reducción media en los costos de 207€ por RN admitido41. La auditoría y la retroalimentación prospectivas diarias produjeron una disminución general del consumo de ATB del 14% entre los RN extremadamente prematuros, pero no se pudo demostrar impacto positivo en la proporción de RN que continuaron con ATB a pesar de los resultados negativos del cultivo ni con la duración de la terapia con ATB.

Finalmente, varias revisiones y metaanálisis han demostrado los beneficios de los programas de administración de antimicrobianos para mejorar las prácticas de prescripción de ATB en pacientes hospitalizados42-43.

Hay ahorros de costos directos e indirectos al disminuir el uso indebido y el abuso de ATB. Modificar el uso de ATB de primera línea de amplio espectro, más caros, a otros menos costosos, la disminución del número de pacientes en los que se inician los ATB cuando no los necesitan, la interrupción oportuna de los ATB para eliminar su duración prolongada, junto con la posterior disminución de los hemocultivos y las pruebas de laboratorio, y la reducción de la incidencia de infecciones resistentes a los ATB, producen ahorros significativos en costos innecesarios de atención médica. Además, con estas mejoras disminuyen los eventos adversos asociados y la duración de la estancia hospitalaria.

Una evaluación de los gastos en ATB durante la atención médica en Estados Unidos reveló que los gastos totales en ATB fueron del orden de $9,7 billones: $6,2 billones en atención ambulatoria y $3,5 billones durante las hospitalizaciones, y para el período de 6años 2010-2015 se estimó en $56 billones44.

Si consideramos la reducción de costos reportada de 207€ por RN admitido41 y la extrapolamos a 3 o 4UCIN con 1.000 admisiones por año en conjunto, el ahorro sería de 207.000€ (unos 230.000dólares) solamente en estas unidades.

Se ha estimado que sin la implementación de restricciones y programas locales en las naciones desarrolladas y en los países de bajos y medianos ingresos, el uso de ATB globales aumentará 3veces en el 2030. Las proyecciones, suponiendo que no haya cambios en las prácticas clínicas actuales, son de hasta un 200% más de las 42.000 millones de dosis diarias que se estimaron en 2015. ¿Qué podría hacer el equipo de atención médica en medicina perinatal para evitar que esto suceda?

Un enfoque relevante en el uso de ATB en la medicina perinatal ha sido proteger a la madre y al niño de la infección. Y, sin duda, esto mejora los resultados. Sin embargo, dicha protección no debe ocurrir a riesgo de dañar a la madre o al niño no infectado. La construcción de un «equilibrio» en torno al enfoque actual del uso de ATB permitirá un examen sistemático del riesgo y de los beneficios y disminuirá el abuso de ATB.

La indicación médica se define como «la gestión cuidadosa y responsable de algo confiado al cuidado de uno». La administración de antimicrobianos es uno de los tres «pilares» de un enfoque integrado para el fortalecimiento de los sistemas de salud. El CDC viene realizando esfuerzos para mejorar adecuadamente el uso de ATB en entornos hospitalarios y ambulatorios45 y han descrito los elementos centrales de la administración de ATB, reconociendo que no existe un enfoque único o universal en todos los entornos. A veces una mejor atención al paciente implica comenzar rápidamente con ATB de amplio espectro, pero otras en evitarlo o suspenderlo. La mejora de la calidad de la medicina perinatal en los países desarrollados y en los de bajos y medianos ingresos en relación con el abuso de ATB nunca ha sido más urgente. Es nuestra responsabilidad en las acciones diarias en cada servicio de obstetricia, en cada maternidad y en cada UCIN.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.