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Vol. 77. Núm. 1.
Páginas 37-42 (Julio 2012)
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Vol. 77. Núm. 1.
Páginas 37-42 (Julio 2012)
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Uso de ezetimibe en el tratamiento de la hipercolesterolemia
Use of ezetimibe in the treatment of familial hypercholesterolemia in children and adolescents
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M.B. Araujo
Autor para correspondencia
maribearaujo@yahoo.com.ar

Autor para correspondencia.
, P.M. Botto, C.S. Mazza
Servicio de Nutrición, Hospital Nacional de Pediatría J. P. Garrahan, Buenos Aires, Argentina
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Tabla 1. Características de la población previo al tratamiento con ezetimibe
Tabla 2. Características de los pacientes durante el seguimiento
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Resumen

La hipecolesterolemia familiar es el tipo de hiperlipidemia primaria hereditaria más frecuente y se asocia con una mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular temprana. El ezetimibe reduce el LDL inhibiendo la absorción de esteroles en el enterocito.

Objetivo

Mostrar nuestra experiencia en el uso de ezetimibe para el tratamiento de niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, en el corto y mediano plazo.

MyM

Estudio longitudinal, retrospectivo, modelo antes-después donde cada paciente fue su propio control. Se incluyeron todos los pacientes que recibieron ezetimibe desde enero 2003 a diciembre 2009. Los pacientes cumplieron un período previo de 6 meses de dieta hipolipemiante y recomendaciones de actividad física. La eficacia se midió según la variación del LDL luego de 3 meses de tratamiento. Se midieron los niveles de transaminasas y creatinfosfoquinasa antes y cada 3 meses durante el tratamiento. Se registraron los síntomas y efectos colaterales asociados con la administración de ezetimibe.

Los pacientes que alcanzaron los objetivos terapéuticos continuaron con ezetimibe como monodroga, los que no, agregaron estatinas.

Resultados

Se incluyeron 32 pacientes con edad media de 9,5 años (rango: 2-15,5). El tiempo total de seguimiento fue de 2,45 años (0,4-5,9 a). Luego de 3 meses de ezetimibe el LDL disminuyó un 25,7%. No se observaron efectos adversos durante el tratamiento como monoterapia. Al final del estudio, 11 pacientes habían agregado estatinas a su tratamiento por no haber alcanzado los objetivos.

Conclusión

El ezetimibe resultó ser efectivo y seguro en niños y adolescentes con HF a corto y mediano plazo.

Palabras clave:
Colesterol
Hipercolesterolemia familiar
Ezetimibe
Abstract

Heterozygous familial hypercholesterolemia (FH) is the most common inherited type of primary hyperlipidemia. Patients with familial hypercholesterolemia have an increased level of LDL cholesterol since childhood, and present early associated cardiovascular disease. Ezetimibe reduces LDL by blocking sterol absorption in enterocytes.

Aim

to show our experience on the use of ezetimibe in children and adolescents with familial hypercholesterolemia, with short and medium term follow-up.

Patients and Methods

Retrospective and longitudinal study. Patients who were receiving ezetimibe as monotherapy from 2003 to 2009 were included. The primary efficacy parameter was the effect of ezetimibe on the LDL after three months of treatment. Serum levels of aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase and creatine kinase were monitored. Patients were asked if they experienced any side effect with the ezetimibe treatment.

If the Patients did not achieve therapeutical goals with ezetimibe as monotherapy a statin was added. Outcome at medium term follow-up is analysed.

Results

The study included a total of 32 patients. The mean age at the start of ezetimibe was 9.5 years (range: 2 to 15.5). The mean total time of Ezetimibe was 2.45 years (r: 0.4 - 5.9).The decrease in mean LDL levels was -25.7%±12.3 or 59.5±34 mg% (P<.0001; 95% CI: 47.3-71.5, t test). There were no side effects with ezetimibe monotherapy. At the end of the study, 11 patients required added statins due to failing to achieve the treatment goal.

Conclusions

Ezetimibe is effective and safe for children and adolescents with FH in short and medium term follow-up.

Keywords:
Cholesterol
Familial Hypercholesterolemia
Ezetimibe
Texto completo
Introducción

La hipercolesterolemia familiar (HF) heterocigota es el tipo más común de hiperlipidemia primaria hereditaria. Los pacientes con HF tienen elevada la fracción de colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad (LDL). La alteración está presente desde la infancia y se asocia a enfermedad cardiovascular temprana1–6. Es un hecho conocido que con la indicación de dieta hipolipemiante y recomendaciones de actividad física solo unos pocos pacientes logran los objetivos del tratamiento. En el momento de decidir la terapia farmacológica se evalúan no solo las concentraciones de lipoproteínas sino también la presencia o ausencia de antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz (ECVP). Los pacientes con fuertes antecedentes de ECVP pueden beneficiarse recibiendo tratamiento farmacológico en forma más temprana. En pediatría se usan dos tipos de fármacos, los inhibidores de la absorción y los inhibidores de la síntesis (estatinas). El primer inhibidor de la absorción de colesterol que se utilizó fue la colestiramina con probada eficacia y seguridad, pero con baja adherencia al tratamiento y alto costo7–10. El ezetimibe es una droga más reciente que también pertenece al grupo de drogas inhibidoras de la absorción del colesterol11. Reduce las concentraciones de colesterol LDL bloqueando la absorción de esteroles en el enterocito, pero no modifica la absorción de vitaminas liposolubles ni otros nutrientes12,13. El ezetimibe probablemente interfiera con la función normal del producto del gen NPC1L114,15. Se ha demostrado una reducción media del colesterol LDL con ezetimibe del 18 a 25% en adultos16. En el año 2003, comenzamos a utilizar ezetimibe en el grupo de pacientes con HF, reemplazando a la colestiramina. El objetivo del presente estudio es mostrar nuestra experiencia en el uso de ezetimibe para el tratamiento de niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, en el corto y mediano plazo de seguimiento.

Material y métodos

Se trata de un estudio retrospectivo y longitudinal de niños y adolescentes con HF heterocigótica que fueron evaluados y seguidos en la Clínica de Dislipidemia en el Departamento de Nutrición del Hospital de Pediatría Dr. Juan P. Garrahan, desde junio 2003 hasta diciembre de 2009. Todos los pacientes con diagnóstico de HF que habían recibido o estaban recibiendo ezetimibe como monodroga se incluyeron en el presente estudio. Se excluyeron los pacientes que habían recibido colestiramina o estatinas previo al tratamiento con ezetimibe o que iniciaron estas drogas junto al inicio del tratamiento con ezetimibe, o los que habían tenido otra modificación terapéutica, como cambios en la dieta, al inicio del tratamiento con ezetimibe. Se realizó diagnóstico clínico de la enfermedad según los niveles de LDL colesterol plasmático persistentemente por encima del percentil 95 para la edad y el sexo, y del antecedente de al menos uno de los padres con hipercolesterolemia con o sin enfermedad cardiovascular prematura. Después de la visita inicial, todos los pacientes completaron una etapa previa de seis meses como mínimo, de dieta hipolipemiante y recomendaciones de actividad física antes de recibir cualquier medicación. Los pacientes que no alcanzaron niveles aceptables de LDL recibieron tratamiento farmacológico y se les prescribió ezetimibe como monodroga. A los pacientes menores de diez años de edad se les indicó 5mg de ezetimibe, y a los mayores de diez años de edad 10mg de ezetimibe.

Se evaluaron con un período de ayuno de 12 horas el colesterol total (CT) y HDL colesterol (HDL) por el método de CHOD-PAP, LDL colesterol por Direct LDL-C Plus (Cobas Mira de Roche), y los triglicéridos (TG) por el método enzimático GPO-PAP (Cobas Mira, Roche). Los niveles séricos de aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y creatinfosfo quinasa (CPK) se dosaron por método cinético. Todas las determinaciones se realizaron al inicio del tratamiento y cada tres meses durante la evolución. Se interrogó a los pacientes acerca de la presencia de algún efecto secundario o síntoma asociado con la administración de ezetimibe en cada visita trimestral a la Clínica de Dislipidemia. La eficacia del ezetimibe se midió por el efecto sobre el LDL a los tres meses del inicio del tratamiento. Se describió además la evolución de todos los pacientes luego del período inicial de seguimiento (de tres meses a 6 años después del inicio del tratamiento). Los pacientes que alcanzaron los objetivos terapéuticos con ezetimibe continuaron con esta medicación como monodroga, y en el caso de los pacientes que no lo hicieron, se añadió una estatina al tratamiento. En cada control clínico se midieron la altura en metros (T) y el peso en kg (P). Se calculó el índice de masa corporal como P/T 2. Se determinó el escore Z del índice de masa corporal (z-IMC) utilizando las tablas de crecimiento del «Centers for Disease Control» (CDC 2000).

El uso de ezetimibe en Argentina está autorizado por la «Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología» a partir de los 10 años de edad. En los pacientes menores se solicitó consentimiento informado a los padres para el uso compasivo de la medicación, acorde a la normativa del comité de ética del hospital. Se utilizó el programa estadístico Statistix 8 (2003) para el manejo y análisis de los datos. Los resultados se expresan como media±un desvío estándar en las variables de distribución normal, y como mediana cuando la distribución no fue normal. La significación estadística se estableció mediante la prueba t de Student y la prueba de chi-cuadrado. Las diferencias se consideraron significativas cuando p<0,05.

Resultados

Durante el período de estudio, 33 pacientes recibieron ezetimibe para el tratamiento de la HF heterocigota, 12 mujeres y 21 varones, con un z-IMC de 0,01 (r: -2 a 1,53). La edad media al inicio del tratamiento con ezetimibe fue de 9,5 años (r: de 2 a 15,5 años), 20 pacientes eran menores de 10 años de edad y 13 pacientes tenían entre 10 y 15,5 años. Diecinueve de los 33 pacientes tenían antecedentes de ECVP en alguno de sus padres o abuelos (tabla 1). El tratamiento total en dosis de ezetimibe para esta población fue 29.869 dosis con un tiempo medio de tratamiento por paciente de 2,45 años (0,3 - 6 años). Previo al tratamiento con ezetimibe, los pacientes presentaron colesterol total de 306±47,9 mg%; LDL, 232±54,2 mg%; HDL, 49,7±12,4 mg%; y triglicéridos, 103,4±43,6 mg%. Tres meses después de tomar ezetimibe, el valor de colesterol total fue de 245,4±62 mg%; LDL, 172,6±54,6 mg%; HDL-colesterol, 46,7±10,8 mg%, y TG, 103,5±33,7 mg%. El descenso en los niveles medios de LDL fue -25,7%±12,3% (-3,8 a -44,8%) La diferencia media del LDL pre y pos- tratamiento fue de -59,5±34 mg% (p<0,0001, IC: 47,3-71,5, test de Student) (fig. 1). Los valores medios de AST, ALT y CPK previo al tratamiento fueron: 23,5±9,5UI/ml, 19,5±10,7UI/ml y 126±47UI/ml, respectivamente, y los valores después de 3 meses de tratamiento fueron 24,9±7,5UI/ml, 21±11,4UI/ml y 136±53,5UI/ml, respectivamente. No hubo diferencias significativas entre los niveles medios de HDL, TG, AST, ALT y CPK pre y pos-tratamiento. Ninguno de los pacientes presentó incremento de las enzimas por encima de los niveles normales después de recibir ezetimibe como monodroga. Un paciente refirió cefalea después de comenzar el tratamiento con ezetimibe. Su síntoma desapareció cuando el tratamiento farmacológico fue suspendido, y no volvió a aparecer cuando el tratamiento se reinició después de un mes. En el momento en que este estudio se llevó a cabo, 22 de los 33 pacientes recibían el ezetimibe como única droga; 11 pacientes lo estaban recibiendo combinado con estatinas, ya que no habían alcanzado el objetivo terapéutico. El valor medio de LDL en la última visita de los pacientes con el tratamiento mono-droga fue 153,4 mg% (104 a 209 mg%) y el tiempo medio de tratamiento para ellos fue de 2,57 años (0,3-5,9 años) (tabla 2) Cinco pacientes experimentaron efectos adversos durante el tratamiento combinado con atorvatatina. Cuatro de ellos rotaron atorvastatina a pravastatina con desaparición de los síntomas, y uno de ellos continúa solo con ezetimibe por mala tolerancia a las distintas estatinas.

Tabla 1.

Características de la población previo al tratamiento con ezetimibe

33   
Sexo M/V  12/21   
Edad media en el inicio del tratamiento con ezetimibe  9,5 años  (r: 2 a 15,5 años) 
Distribución de la edad: 2 a 9,9 años  20 pacientes   
10 a 15,5 años  13 pacientes   
Z escore de IMC  0,01  (r: -2 a 1,53) 
Colesterol total  305  ±47,9 mg% 
LDL colesterol  232  ±54,2 mg% 
HDL colesterol  49  ±12,4 mg% 
Triglicéridos  103,4  ±43,6 mg% 
AST  23,5  ±9,5UI/ml 
ALT  19,5  ±10,7UI/ml 
CPK  126  ±47UI/ml 
Antecedente de enfermedad cardiovascular prematura en familiares de 1.er o 2.° grado  19   

r: rango.

Figura 1.

Perfil lipídico pre y post-ezetimibe en pacientes con hipercolesterolemia familiar sin tratamiento farmacológico previo.

* Diferencia significativa p<0,01.

(0,08MB).
Tabla 2.

Características de los pacientes durante el seguimiento

Paciente  Edad al inicio del Ezetimibe (años)  Anteced. familiar de ECVP  Sexo  Tiempo de tratamiento (años)  Último esquema de tratamiento  LDL-C Previo al tratamiento (mg%)  Último LDL-C (mg%)  Comentarios 
2,07  Sí  0,51  359  162   
5,12  Sí  1,30  250  177   
5,23  Sí  4,36  231  195   
5,32  Sí  4,06  E+254  160   
5,36  Sí  0,39  186  150   
5,55  Sí  1,84  E+270  139   
6,25  Sí  0,74  284  166   
6,38  Sí  1,89  221  161   
7,36  No  1,97  203  118   
10  7,45  Sí  0,75  200  152   
11  7,97  No  2,32  E+248  167  Agrega atorvastatina a 8,8 años. Síntomas: cefalea, dolor abdominal y calambres. Cambio a Pravastatina 5mg/d con buena tolerancia. 
12  8,35  Sí  0,48  E+439  274   
13  8,49  No  2,17  251  142   
14  8,65  Sí  4,88  200  144   
15  9,12  Sí  4,16  180  134   
16  9,18  Sí  1,80  215  161   
17  9,29  Sí  3,52  E+284  156  Aumento de la CPK al doble cuando agregó Atorvastatina o Pravastatina con molestias musculares. 
18  9,82  Sí  3,53  200  117   
19  9,83  Sí  5,98  205  177  Síntomas gatrointestinales después de agregar Sinvastatina. 
20  9,95  Sí  4,06  223  155   
21  10,52  No  3,29  E+256  126   
22  11,39  No  2,13  160  102   
23  11,69  No  2,04  215  150   
24  12,01  No  4,55  195  137   
25  12,28  No  1,26  196  128   
26  12,81  No  4,60  185  124   
27  12,91  No  0,63  191  160   
28  12,95  Sí  1,80  E+266  163  Dolor en miembros inferiores durante tratamiento combinado Ezetimibe+Atorvastatina 
29  13,36  No  1,64  E+216  121   
30  13,96  No  1,70  E+251  133   
31  14,16  No  3,43  186  108   
32  14,38  Sí  2,31  E+218  173  Aumento de CPK cuando agregó atorvastatina o pravastatina, asintomático. 
33  15,49  No  189  220  179   

E: ezetimibe.

A: atorvastatina.

ECVP: enfermedad cardiovascular prematura; P: pravastatina.

Discusión

El presente estudio muestra que el ezetimibe es un fármaco hipolipemiante, eficaz y seguro para niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, en el corto y mediano plazo. Se realizó un análisis retrospectivo de datos en el que cada paciente fue su propio control. Este diseño tiene desventajas con respecto a estudios prospectivos aleatorios y ciegos, por ejemplo, no tiene un grupo control que recibiera placebo. Sin embargo, los pacientes cumplieron tratamiento según un protocolo estandarizado y se contó con un registro de datos completo. Por otra parte, los resultados coinciden con resultados de estudios en población adulta.

Nos manejamos con el diagnóstico clínico de HF ya que hasta ahora en nuestro país no se ha implementado el estudio genético de estas patologías.

La disminución media en los valores de LDL con el tratamiento con ezetimibe en nuestro estudio fue de 59,5 mg%, lo que significa un descenso del 25,7% del valor de LDL previo. No se encontró aumento del nivel de triglicéridos, como ocurre con la colestiramina.

Existen pocos estudios previos en la población pediátrica evaluando la acción del ezetimibe. Clauss et al mostraron, mediante un estudio retrospectivo, una respuesta terapéutica importante al ezetimibe en niños con hipercolesterolemia17. Yeste et al también obtuvieron resultados similares en cuanto a la disminución de LDL en un estudio prospectivo en niños con distintos tipos de hipercolesterolemia. A diferencia de nuestros resultados, también encontraron disminución de los niveles de HDL18. Los pacientes que no alcanzaron sus metas con la dieta y el ezetimibe como monodroga, recibieron estatinas para lograr los objetivos de tratamiento. La dosis media de la atorvastatina utiliza para aquellos pacientes que requirieron estatinas fueron más bajas que las habituales, 4,5mg/día (2,3-10mg/día) (datos no presentados). Creemos que se trata de una ventaja en la etapa pediátrica, ya que estos pacientes tienen muchos años de tratamiento por delante en los que pueden presentarse complicaciones secundarias a medicamentos con mayor acción sistémica. El ezetimibe fue bien tolerado y aceptado por los pacientes. No se observaron cambios estadística o clínicamente significativos en las transaminasas hepáticas o creatinfosfoquinasa. Solo un paciente, que tenía doce años, presentó cefalea al principio del tratamiento por lo que el ezetimibe fue suspendido por un mes. Al reiniciar el tratamiento no refirió nuevos episodios de cefalea ni otros síntomas, lo que nos llevó a creer que esta sintomatología no fue el resultado del uso de la droga. Ningún paciente refirió síntomas gastrointestinales. El seguimiento durante varios años sin complicaciones es un hecho importante a la hora de decidir el tratamiento para una enfermedad genética que requiere medicación de por vida. La adherencia al tratamiento con ezetimibe fue muy buena, a diferencia de lo que se conoce en el caso de la colestiramina. Solo dos pacientes abandonaron el tratamiento debido a razones socioeconómicas. Dado que hasta la fecha no hay ninguna titulación de ezetimibe definida en pediatría, indicamos 5mg/día para pacientes menores de diez años de edad, y 10mg/día para los pacientes mayores de diez años. Está claro que se necesitan más estudios farmacológicos para resolver la dosis en pediatría, pero en nuestra experiencia, las dosis usadas fueron bien toleradas y efectivas. Algunos pacientes tuvieron síntomas gastrointestinales o musculares leves cuando se asoció ezetimibe con estatinas. Creemos que estos síntomas se debieron a las estatinas y no al ezetimibe.

Las guías actuales de tratamiento diseñadas por la Asociación Americana de Cardiología, la Academia Americana de Pediatría, el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica del Reino Unido, y por otras sociedades científicas proponen el uso de las estatinas como tratamiento de primera elección para la hipercolesterolemia en niños y adolescentes, a partir de los 8 a 10 años de edad. Estas guías descartan el uso de colestiramina porque, a pesar del hecho de que es un medicamento seguro y estudiado, la adherencia al tratamiento es muy baja en esta población. Las guías no mencionan al ezetimibe, ya que no hay suficientes estudios publicados que avalen el uso de este fármaco en pediatría19,20. Sin embargo, esta droga tiene importantes ventajas: su mecanismo de acción se limita a los canales de absorción del colesterol intestinal12–14. Estudios farmacocinéticos en adultos muestran que un porcentaje muy bajo de la droga aparece en el plasma u otros tejidos13. Esto hace al ezetimibe una opción de tratamiento a investigar en las dislipemias secundarias a enfermedad renal o hepática, u otras patologías que requieran medicamentos sistémicos, como la dislipidemia secundaria a medicación inmunosupresora o tratamientos antirretrovirales, entre muchas otras situaciones que pueden aparecer en pacientes pediátricos. En estos casos, el uso de estatinas parece arriesgado, dado que comparte vías metabólicas hepáticas con muchos medicamentos con la posibilidad de aumentar los efectos secundarios. El sesenta por ciento de los pacientes que vienen a nuestra clínica de dislipidemia tienen antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura y severa, con antecedentes de algún pariente cercano fallecido, o con necesidad de angioplastias. Es un hecho conocido que las lesiones ateroscleróticas comienzan temprano en la infancia, por lo que creemos que en esta población seleccionada de pacientes se justifica el uso de medicamentos para conseguir reducir los niveles de colesterol LDL, ya que los cambios de hábitos y la dieta generalmente no son suficientes para alcanzar niveles seguros de lípidos plasmáticos. Un buen porcentaje de los pacientes obtuvieron estos objetivos con ezetimibe como monodroga durante un período variable de tiempo. Los pacientes que debieron agregar estatinas necesitaron dosis bajas, disminuyendo la probabilidad de efectos secundarios. En conclusión el ezetimibe puede ser una opción de tratamiento seguro en niños con hipercolesterolemia familiar, ya que mejora los niveles plasmáticos de colesterol LDL.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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