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Vol. 72. Núm. 1.
Páginas 81.e30-81.e35 (enero 2009)
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Tratamiento con medicamentos antivirales
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Tabla 1. Antivirales para la profilaxis postexposición de la gripe A/H1N1
Tabla 2. Antivirales para el tratamiento de la gripe A/H1N1
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¿Qué tratamientos farmacológicos se han mostrado eficaces para combatir la gripe pandémica A (H1N1)?

El virus de la gripe pandémica A (H1N1) es resistente a los adamantanos (amantadina y rimantadina)1,2. En caso de estar indicado el tratamiento con antivirales se usarán los inhibidores de la neuraminidasa (IN): oseltamivir (O) y zanamivir (Z). Se ha estudiado su efecto en la gripe estacional, no habiéndose publicado hasta la fecha ningún ensayo clínico sobre su utilidad en la gripe pandémica.

  • a)

    (Tamiflu®). Se administra por vía oral y está indicado para la profilaxis estacional, profilaxis postexposición y el tratamiento de la gripe en niños mayores de un año3. El Ministerio de anidad y Política Social (MSPS), al igual que otros países, ha aceptado el uso de emergencia de O para la profilaxis y el tratamiento de la gripe pandémica en niños menores de un año4,5 ya que se considera que su beneficio puede superar los riesgos.

  • b)

    Z (Relenza®). Se administra por vía inhalada mediante dispositivo Diskhaler, como polvo seco. Está indicado para la profilaxis estacional, profilaxis postexposición y el tratamiento de la gripe en niños mayores de cinco años7tabla 1.

    Tabla 1.

    Antivirales para la profilaxis postexposición de la gripe A/H1N1

    Oseltamivir (Tamiflu®)
    Niños ≥12 meses  <15kg  30mg (dosis única diaria) durante 10 días 
      16–23kg  45mg (dosis única diaria) durante 10 días 
      24–40kg  60mg (dosis única diaria) durante 10 días 
      >40kg  75mg (dosis única diaria) durante 10 días 
    Niños <3 meses  No recomendado excepto en situación crítica por falta de datos
    Niños 3–5 meses  20mg (dosis única diaria) durante 10 días
    Niños 6–11 meses  25mg (dosis única diaria) durante 10 días
    Zanamivir (Relenza®)
    Niños >5 años  2 inhalaciones de 5mg (10mg en total) una vez al día durante 10 días

    Dosis recomendadas por la guía IDSA (IDSA guidelines for seasonal influenza).IDSA: Infectious Diseases Society of America.

Utilización de antivirales para la prevención ()

Se pueden utilizar tras estar en contacto (quimioprofilaxis postexposición) o cuando hay virus circulante (quimioprofilaxis estacional)1.

La quimioprofilaxis postexposición se administra en las primeras 48h y durante 10 días, tras un contacto cercano con un caso confirmado o con sospecha clínica.

En la quimioprofilaxis previa a la exposición, se administran los antivirales durante el periodo previsto de exposición y se continúan hasta 10 días después. Según la ficha técnica el O se puede administrar durante seis semanas y el Z durante 28 días tabla 2.

Tabla 2.

Antivirales para el tratamiento de la gripe A/H1N1

Oseltamivir (Tamiflu®)
Niños ≥12 meses  <15kg  30mg, dos dosis al día, durante 5 días 
  16–23kg  45mg, dos dosis al día, durante 5 días 
  24–40kg  60mg, dos dosis al día, durante 5 días 
  >40kg  75mg, dos dosis al día, durante 5 días 
Niños<3 meses*  12mg, dos dosis al día, durante 5 días
Niños 3–5 meses*  20mg, dos dosis al día, durante 5 días
Niños 6–11 meses*  25mg , dos dosis al día, durante 5 días
Zanamivir (Relenza®)
Niños >5 años  2 inhalaciones de 5mg (10mg en total), dos dosis al día, durante 5 días

Dosis recomendadas por el MSC. Nota informativa de AEMPS (08/05/2009).

*

Cantidades aproximadas. En menores de un año, se administrará según el peso del niño, tal y como se describe en la nota informativa de la AEMPS (08/05/2009).

Utilización de antivirales en el tratamiento ()

Se recomienda en el caso de gripe confirmada o sospecha clínica, antes de 48h del inicio de los síntomas. Se puede usar O en todas las edades o Z en mayores de cinco años, durante cinco días.

Los efectos adversos del O aparecen en 5–10% de pacientes y consisten en general en nauseas, vómitos y cefaleas. También se han descrito comportamientos extraños en niños que lo recibían (alucinaciones, delirio, comportamiento anormal)8–10. Con Z son poco frecuentes y consisten en broncoespasmo y síntomas alérgicos.

La presentación y posología se describen en las tablas 1 y 211,12.

En cuanto a la utilización en el embarazo y lactancia, no parece asociarse con efectos secundarios en el feto13. La utilización en las embarazadas se debe individualizar ya que son un grupo de riesgo al igual que en la gripe estacional. En caso de utilizarlos, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) recomienda Z durante el embarazo, ya que al ser una medicación inhalada alcanza menores concentraciones en sangre. Para las madres lactantes se recomienda O, aunque si está tomando Z, no es preciso cambiarlo5.

¿Previenen los antivirales la enfermedad si se administran de forma profiláctica?

En agosto de 200914 se publicó una revisión sistemática (RS), que actualiza otra realizada por la Colaboración Cochrane en 200715 con información de calidad sobre la profilaxis y el tratamiento de la gripe estacional en niños. En cuanto a la profilaxis, la RS incluye tres ensayos clínicos aleatorios (ECA) sobre profilaxis postexposición en niños convivientes con un caso índice. En un estudio se excluyeron los niños con inmunodeficiencias, en otro los asmáticos y en el tercero los niños con inmunodeficiencias y los que tenían enfermedades renales, hepáticas y cardíacas con repercusión clínica.

El tratamiento profiláctico de 10 días de duración con Z u O se asoció con una disminución del 8% del riesgo de desarrollar una gripe confirmada en los convivientes de un caso índice que presentaba síndrome gripal (no confirmado). Es decir, para prevenir un caso de gripe en un niño conviviente es necesario tratar a 13 niños (NNT: 13; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 9–20). Esta eficacia podría mejorar en el caso de la gripe pandémica en la que, en teoría, la tasa de ataque entre los convivientes sería mayor16.

En un informe de Nacional Institute for Clinical Excellence (NICE)17 acerca de la prevención, la utilización de IN en ambas situaciones, pre y postexposición, tiene una evidencia limitada.

¿Acortan los antivirales la duración de la enfermedad?

La RS14 incluye cuatro ECA sobre tratamiento de la gripe estacional en niños: dos con O y dos con Z. Tres ensayos se realizaron con niños sanos y uno con niños asmáticos.

Tres de los cuatro estudios utilizaron criterios clínicos para la selección de pacientes, las pruebas de confirmación se realizaron con posterioridad y se efectuó un análisis post hoc. El cuarto utilizó una prueba de detección rápida para la selección de pacientes.

El tratamiento se inició antes de las 48h del comienzo de los síntomas (fiebre >37,8°C, coriza, tos) en tres de ellos y antes de 36h en el cuarto. Edad de los pacientes: un estudio de O de 1 a 12 años. Un estudio de O y dos de Z de 5–12 años.

Los efectos del tratamiento considerados son:

  • Sobre el tiempo de resolución de los síntomas, de la enfermedad y vuelta a la actividad normal, el tratamiento con O y Z disminuyó la mediana de la duración de los síntomas entre 0,5–1,5 días. Dos de los estudios informaron sobre la evolución natural sin tratamiento de la enfermedad. La resolución de la enfermedad se producía en el 75% de los niños a los 8,7 días (90% a los 14,2 días) mientras que la mejoría de todos los síntomas se producía en el 75% de los pacientes a los 7,3 días (90% a los 13 días).

  • Sobre la disminución de la tos y la fiebre: dos estudios valoraban la duración de la fiebre; un estudio de O mostró una reducción de un día y un estudio de Z mostró una reducción de medio día en la mediana de duración de la fiebre.

¿Disminuyen los antivirales las complicaciones?

  • Sobre la gravedad del asma: un estudio de O se realizó con niños asmáticos. El tratamiento con O no redujo el número de crisis asmáticas en niños con gripe confirmada, aunque identificó una pequeña mejoría en el FEV1 entre el primero y sexto día, en comparación con el grupo control. Un estudio de Z en niños con patología pulmonar crónica no redujo el número de crisis asmáticas.

  • Sobre el uso de antibióticos: un estudio con O demostró una disminución del 10% en niños con gripe confirmada, mientras que un estudio con Z no lo disminuyó.

  • Sobre la otitis media: dos estudios, uno con O y otro con Z no demostraron diferencias en la incidencia de otitis media (niños de 5 a12 años). Un tercer estudio sobre niños de 1 a12 años no encontró diferencia en los niños de 6 o más años, pero si una disminución del 31% al 15% en los niños<6 años.

  • Sobre la necesidad de hospitalización: no existe información suficiente, ni en niños ni en adultos, obtenida a partir de ECA sobre pacientes sanos o de riesgo, para poder responder a esta pregunta. El informe de la OMS23 cita varios estudios observacionales en relación a las complicaciones que quedan sin respuesta a partir de las RS. Debemos recordar que estos estudios no están recogidos en las RS porque se consideran de poco valor en relación con los ECA para responder a preguntas sobre tratamiento, por su mayor probabilidad de incurrir en sesgos.

En una RS reciente la utilización de IN en adultos tanto sanos como de riesgo redujo la duración de los síntomas, sin embargo es escasa la información disponible acerca del efecto del tratamiento en la incidencia de complicaciones18.

¿Disminuyen los antivirales la mortalidad?

Existe información insuficiente, tanto en niños como en adultos, a partir de ECA sobre pacientes sanos o de riesgo14,18. El informe de la OMS23 cita un estudio observacional en el que se estudió la evolución de 512 pacientes con gripe. De los 185 niños (<15 años) estudiados, ninguno recibió antivirales y ninguno falleció19.

¿Cuál es la incidencia de resistencias a estos fármacos?

Las primeras resistencias se han descrito en Dinamarca, Japón (en personas que estaban tomado el medicamento como profilaxis) y Hong Kong. Éste último caso en una mujer que no había tomado el medicamento20.

El 6 de agosto los CDC han detectado dos cepas resistentes a O en dos pacientes inmunocomprometidos de Seattle (Washington) que estaban tomando la medicación21.

¿Se han de administrar antivirales a todos los pacientes o sólo a los incluidos en grupos de riesgo?a) Recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud

En un informe con fecha del 21 de mayo de 200922, la OMS recomendó tratamiento con IN en la gripe pandémica, para prevenir la evolución a enfermedad grave y muerte en los pacientes con enfermedades crónicas, embarazadas y en pacientes con infecciones respiratorias de vías bajas o neumonías.

A primeros de agosto se publican dos RS que revisan las evidencias acerca de la utilidad de los IN tanto en niños14 como en adulto18, en los que concluyen que los IN acortan la duración de la enfermedad (algo más en los grupos de riesgo) sin que exista evidencia de que prevenga las complicaciones, ni disminuya la mortalidad.

El 20 de agosto, la OMS publica las nuevas directrices23 para el tratamiento farmacológico de la gripe pandémica y por otros virus gripales. En cuanto a la utilización de antivíricos en los niños declara que la publicación de las RS descritas ha suscitado algunas dudas. A pesar de ello, en los grupos de elevado riesgo de complicaciones, incluyendo los niños menores de cinco años y los neonatos, la OMS recomienda el tratamiento con IN desde el inicio de los síntomas gripales y como profilaxis postexposición.

b) Recomendaciones para la profilaxis y el tratamiento del Ministerio de Sanidad y Política Social

El subcomité de vigilancia en su Plan Nacional de Preparación y Respuesta ante una pandemia de gripe del 28 de julio de 2009, en el documento: “Actuaciones ante la detección de casos de infección por nuevo virus de la gripe A (H1N1)”, hace las siguientes recomendaciones respecto a la profilaxis y tratamiento con antivirales2:

  • ”Aunque al comienzo de la pandemia se recomendó el uso de antivirales profilácticos como medida de contención, en la situación actual “debe limitarse la profilaxis con antivirales y reservar estos fármacos para el tratamiento de los pacientes”.

  • ”En general, únicamente se administrará tratamiento con antivirales a los casos que requieran hospitalización o a los que tengan un riesgo más elevado de sufrir complicaciones por gripe”.

  • ”En cualquier caso, la administración de antivirales es un acto terapéutico individual que debe ir asociado al correspondiente juicio clínico y valoración del riesgo”.

En la Comisión de Salud Pública el 6 de agosto de 20092 se definieron los grupos de riesgo de complicaciones por gripe.

Respecto a los niños, la definición de grupo de riesgo no es igual para todos los organismos con guías de actuación frente a la pandemia (OMS, CDC, ECDC,…) lo que demuestra la gran incertidumbre que existe al respecto de la gravedad, pronóstico, factores de riesgo, y necesidad y eficacia del tratamiento con IN.

Conclusione

  • Los IN están autorizados en el tratamiento y prevención de las infecciones por virus de la gripe. En la actual pandemia gripal, el virus de la gripe A (H1N1) es sensible a los IN.

  • Los IN en niños y adolescentes acortan la duración de la enfermedad entre 0,5 y 1,5 días. No hay evidencia en el momento actual de que prevenga las complicaciones, la hospitalización o muerte, tanto en la gripe estacional como pandémica. La profilaxis postexposición reduce el riesgo de infección en un 8% (NNT: 13).

  • Durante el otoño, tras el comienzo de la escolarización, los niños pequeños experimentan numerosos procesos febriles que cursan con síntomas respiratorios de forma similar a la gripe. A diferencia de un adulto o un niño mayor en los que la clínica puede ser más definida, no se podrá diferenciar en base a la clínica si se trata de una infección por gripe pandémica o por otros virus.

  • En estudios realizados de aislamientos en niños con síntomas gripales, tan solo en el 30–39% se aisló el virus de la gripe24. Recientemente en Argentina, el 80% de los virus aislados en menores de cinco años correspondían al VRS. En los mayores de esta edad esta situación cambiaba, detectando un mayor aislamiento de virus gripales25.

  • Un problema que se plantea especialmente en los niños pequeños con episodios febriles de repetición es que, al tratarse de un diagnóstico clínico (sobre todo a nivel ambulatorio) podría conllevar a que, en la práctica, se administrasen antivirales ante un proceso no gripal, y en cambio, en otro proceso que sí fuera gripe no se administrasen.

  • Con los conocimientos actuales la utilización de antivirales debe restringirse a los casos graves y a los pacientes de los grupos de riesgo del MSPS y siempre haciendo una valoración individual de a quiénes y cuándo.

  • Considerando las dudas sobre la relación coste-beneficio (o la relevancia clínica de su efecto) del tratamiento con IN, su prescripción generalizada en población de riesgo puede aumentar de forma importante su uso, a diferencia de una indicación restringida a casos graves. Por ello debe valorarse de forma individualizada en cada caso la verosimilitud del diagnóstico (a ser posible en casos confirmados), el nivel de riesgo de la enfermedad de base y el grado de afectación del paciente.

Cuadro resumen

Evidencias (en la gripe estacional):

  • En niños con gripe estacional, la administración de IN al comienzo de la enfermedad acorta la duración de los síntomas entre 0,5 y 1,5 días (nivel de evidencia 1a)

  • En niños asmáticos con gripe estacional la utilización de O no fue eficaz en la prevención de las crisis asmáticas (nivel de evidencia 1a).

  • En niños con gripe estacional, la administración de IN podría tener algún efecto en la disminución de la prescripción de antibióticos (nivel de evidencia 1b-).

  • En niños con gripe estacional, no hay información suficiente acerca de que la administración de IN reduzca el riesgo de hospitalización (nivel de evidencia 4)

  • En niños con gripe estacional, no hay información suficiente acerca de que la administración de IN reduzca la mortalidad

  • La profilaxis postexposición con IN tiene una eficacia limitada en la prevención de la gripe estacional en niños (NNT=13) (nivel de evidencia 1a)

Recomendaciones (en la gripe pandémica):

No se recomienda el uso general de IN en pacientes con gripe pandémica. (Grado de recomendación D; nivel de evidencia 5).

En niños pertenecientes a grupos de riesgo de complicaciones de la gripe, de forma individualizada, podrían recomendarse los IN para la profilaxis postexposición comenzando en las primeras 48h tras el contacto (Grado de recomendación D; nivel de evidencia 5).

En niños pertenecientes a grupos de riesgo de complicaciones de la gripe, podrían utilizarse los IN para el tratamiento, valorando individualmente en cada caso la verosimilitud del diagnóstico (a ser posible casos confirmados), la enfermedad de base y el grado de afectación del paciente, comenzando el tratamiento en las primeras 48h del inicio de la sintomatología (Grado de recomendación D; nivel de evidencia 5).

En los menores de un año se puede utilizar el O para el tratamiento y profilaxis postexposición de la gripe pandémica (Grado de recomendación C; nivel de evidencia 4).

Durante el embarazo y la lactancia se pueden utilizar los IN para el tratamiento y prevención de la gripe pandémica (Grado de recomendación C; nivel de evidencia 4).

Por favor, referencie en el texto las siguientes citas

6.

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