El sulfato de magnesio (MgSO4) es un fármaco ampliamente utilizado en las unidades de obstetricia. Desde hace décadas, se ha empleado como agente tocolítico y como profilaxis y tratamiento de las crisis convulsivas asociadas a la preeclampsia1. Varios estudios han demostrado la asociación entre la administración de MgSO4 antenatal y la disminución en la incidencia y gravedad de la parálisis cerebral infantil y la disfunción motora severa a los dos años de vida, siendo actualmente una de sus principales indicaciones en obstetricia la neuroprotección de los recién nacidos con edades gestacionales entre 24 y 31 + 6 semanas1–7. Los mecanismos por los cuales el MgSO4 puede prevenir la parálisis cerebral aún no se conocen completamente, aunque se cree que podría deberse a su capacidad de minimizar los efectos del daño cerebral por hipoxia/isquemia al bloquear los receptores NMDA, dificultando la entrada de calcio en las células. Además, también puede revertir la capacidad destructiva de los radicales de oxígeno y amonio8–13.

Diversos autores han descrito los posibles efectos adversos para el neonato, asociados a la administración prenatal de MgSO4, entre los que destacan la hipotonía, depresión respiratoria, mayor necesidad de reanimación neonatal e intubación14,15, disfunción cardiaca16, puntuaciones más bajas en el test de Apgar al minuto y a los cinco minutos de vida12,14, hemorragia intraventricular17 o mayor tasa de ingreso en cuidados intensivos neonatales18. Sin embargo, otros estudios no relacionan la administración de MgSO4 con dichos efectos adversos19–22.

Una de las complicaciones del MgSO4 más controvertidas descritas en la literatura es la obstrucción meconial, con datos contradictorios publicados hasta la fecha. Desde que en 1972 Sokal et al.23 describieran retraso en eliminación del meconio causando obstrucción intestinal en dos neonatos de menos de 38 semanas de edad gestacional nacidos de madres que habían recibido MgSO4, se ha intentado buscar relación entre ambos eventos, aunque con resultados dispares24–26, habiéndose publicado varios artículos posteriormente en los que no se encuentra dicha asociación20. Por tanto, los objetivos de este estudio son determinar si existe relación entre la administración de MgSO4 a la madre y la evacuación de meconio en el recién nacido, así como conocer los niveles de magnesio en sangre alcanzados en los recién nacidos con respecto a la dosis acumulada de MgSO4 administradas a las madres.

Se trata de un estudio descriptivo y analítico, en el que se incluyeron recién nacidos prematuros con edad gestacional menor o igual a 32 semanas. El presente estudio cuenta con dos fases: una primera retrospectiva unicéntrica, desarrollada de enero de 2016 a diciembre de 2017 (cuyos resultados han sido publicados con anterioridad27); y una segunda prospectiva, de octubre de 2019 a septiembre de 2020, en la que se incluyeron pacientes ingresados en dos hospitales de tercer nivel asistencial. La fase prospectiva se llevó a cabo con el objetivo de ampliar la potencia estadística y validez externa de los resultados de la primera y analizar la dosis acumulada de MgSO4 administrada a las madres y los niveles alcanzados de magnesio en sangre en los recién nacidos.

Se excluyeron pacientes trasladados de otros centros con más de 48 horas de vida, pacientes con malformaciones congénitas mayores o cromosomatías conocidas y, en el caso de la fase prospectiva, pacientes en los que no se obtuvo consentimiento informado o en los que no se extrajeron los niveles de magnesio en sangre (dentro de las primeras 48 horas de vida).

En relación con el tamaño muestral, se empleó el cálculo realizado en la fase retrospectiva27, en la que se estimó que con una muestra de 201 pacientes se pueden detectar como significativas diferencias de un 23% (28-55%), con una potencia de 81% y un error alfa de 0,05.

Se definió eliminación tardía de meconio (ETM) como retraso en la evacuación meconial ≥ 48 horas y/o necesidad de estimulación rectal en ≥ 2 ocasiones para realizar deposición y/o retraso ≥ 48 horas entre la primera y la segunda deposición; dividiéndose la muestra en función de si presentaron o no ETM27.

A través de la historia clínica electrónica, se recogieron antecedentes maternos (edad, hipotiroidismo, diabetes), datos clínicos de la gestación (única o múltiple, preeclampsia, corioamnionitis, administración de corticoides y MgSO4) y del parto (vía vaginal o cesárea, tipo de anestesia, puntuación del test de Apgar y nivel de reanimación, considerándose reanimación avanzada como intubación o masaje cardiaco), así como, variables del recién nacido (semanas de gestación, peso al nacimiento, antecedente de crecimiento intrauterino retardado (CIR, definido como peso fetal estimado p<10), eliminación de meconio, desarrollo de sepsis (confirmada microbiológicamente con hemocultivo positivo o sepsis clínica tratada con antibiótico cinco días), enterocolitis necrotizante (estadio de Bell II o más), días en alcanzar alimentación enteral exclusiva y exitus). En la fase prospectiva, se recogió, además, la dosis de MgSO4 administrada a la madre y los niveles de magnesio en sangre en el recién nacido dentro de las primeras 24 y 48 horas desde el nacimiento, analizados en el laboratorio de cada hospital. Se obtenían coincidiendo con la extracción de otra analítica sanguínea indicada por su médico responsable, sin suponer extraer más volumen de sangre, dentro de las primeras 24 horas; y en caso de precisar una segunda extracción entre las 24-48 horas de vida se obtenía una segunda muestra de magnesemia. El resultado de las magnesemias no se tuvo en cuenta ni condicionó el manejo de los niños, que fue el mismo que en la fase retrospectiva. Todas estas variables se compararon entre el grupo de pacientes que presentó ETM y el que no.

La pauta de administración materna de MgSO4 intravenoso siguió el protocolo del centro, basado en recomendaciones de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia: dosis de carga de 4,5 g en 30 min, seguida de dosis de mantenimiento de 1-2 g/h hasta el momento del parto o un máximo de 24 horas28.

Para el análisis estadístico, las variables cualitativas se expresaron como porcentajes y las cuantitativas como media y desviación estándar o mediana y rango intercuartílico, según si su distribución seguía o no la normalidad. La comparación entre variables cualitativas se realizó mediante la prueba de χ2 de Pearson o prueba exacta de Fisher y para las cuantitativas se usó la U de Mann-Whitney. Se consideró significación estadística como p < 0,05. Para valorar los factores que podrían condicionar la presencia de ETM se construyó un modelo de regresión logística multivariante, en el que se incluyeron como covariables las variables estadísticamente significativas; expresándose los resultados como OR e IC 95%. Y mediante la Rho de Spearman se correlacionó la dosis del MgSO4 acumulada de la madre y los niveles de magnesio en el recién nacido.

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación con Medicamentos de nuestro centro.

En el periodo de estudio hubo un total de 324 recién nacidos ≤ 32 semanas de edad gestacional (216 en la parte retrospectiva y 108 en la prospectiva); incluyéndose finalmente 283 pacientes (12 pérdidas en la parte retrospectiva por ausencia de datos con respecto a la variable ETM y 29 en la parte prospectiva por no contar con consentimiento informado o no disponer de valores de magnesemia dentro de las primeras 48 horas de vida), de los cuales 152 (53,7%) presentó ETM. En la tabla 1 se muestran los resultados de las variables del embarazo, perinatales y neonatales de ambos grupos.

Los pacientes englobados dentro del grupo ETM lo fueron por presentar retraso en meconiorrexis ≥ 48 horas (91/152, 59,87%), precisar ≥ 2 estimulaciones o enema para realizar meconio (87/152, 57,23%) y/o retraso ≥ 48 horas entre primera y segunda deposición (58/152, 38,16%). Hubo 70 pacientes que presentaron dos o más de las anteriores situaciones mencionadas.

No se encontró relación entre la administración de MgSO4, dosis acumulada MgSO4 en la madre ni en los niveles de magnesio en sangre del recién nacido con la presencia de ETM (tabla 2). Se obtuvieron 76 valores de magnesemia en las primeras 24 horas y 23 a las 48 horas de vida. Mediante el coeficiente Rho de Spearman se obtuvo que la correlación entre dosis acumulada de MgSO4 de la madre y los niveles de magnesio en el recién nacido fue de 0,653 (p < 0,001).

En el modelo de regresión logística multivariante, definiendo como variable dependiente la ETM e introduciendo como covariables la edad gestacional, la administración de corticoides antenatales, la necesidad de reanimación avanzada y el Apgar a los 5 min; solo dos de las variables resultaron significativas en el modelo. Se obtuvo que la mayor edad gestacional (OR 0,8, IC 0,69-0,93, p = 0,003) constituía un factor protector independiente de ETM, mientras que la necesidad de reanimación avanzada (OR 2,24, IC 1,04-4,86, p = 0,04) era factor de riesgo independiente de ETM.

Por último, se realizó un modelo de regresión logística binaria en el que no se encontró relación entre la dosis acumulada de MgSO4 en la madre y la necesidad de reanimación avanzada en el recién nacido (OR 0,91, IC 0,80-1,04) y un segundo modelo que tampoco encontró relación entre los niveles de magnesio en sangre del recién nacido en las primeras 24 horas de vida y la necesidad de reanimación avanzada (OR 0,99, IC 0,46-2,12).

En el presente estudio se evalúa la relación entre la administración prenatal de MgSO4 y la presencia de obstrucción por meconio en recién nacidos con edad gestacional ≤ 32 semanas, no encontrándose relación entre ambos. Tampoco se encontró relación con la dosis de MgSO4 acumulada en la madre ni con los niveles de magnesemia del recién nacido.

Una de las complicaciones asociadas al MgSO4 más controvertidas descritas en la literatura es la obstrucción meconial, tanto por los resultados contradictorios publicados hasta la fecha como por la falta de consenso en su definición. Clatworthy et al.29 fueron los primeros en describir el síndrome de tapón meconial como la obstrucción intestinal por la incapacidad del colon de eliminar el meconio. Sin embargo, esta entidad ha recibido otras denominaciones, como son síndrome de retención de meconio, enfermedad meconial o síndrome de meconio espeso, entre otros. Además, la obstrucción intestinal por meconio incluye un amplio espectro de entidades que incluyen íleo meconial, íleo transicional funcional del recién nacido enfermo y síndrome de tapón meconial. Por otro lado, algunos autores diferencian la obstrucción meconial de la prematuridad de las entidades previamente mencionadas, definiéndola como la presencia de síntomas obstructivos que ocurre varios días después de haber expulsado algo de meconio inicial en pacientes de muy bajo peso30. En nuestro caso, la ETM se definió como el retraso en la evacuación meconial a las 48 horas o más y/o la necesidad de estimulación rectal en dos o más ocasiones para realizar deposición y/o retraso en 48 horas o más entre la primera y la segunda deposición, siguiendo la definición empleada en la fase retrospectiva previamente publicada27.

Los estudios publicados hasta la fecha muestran datos contradictorios respecto a la asociación entre la administración prenatal de MgSO4 a la madre y la presencia de obstrucción meconial en el recién nacido. Sokal et al.23 fueron los primeros en describir retraso en eliminación del meconio causando obstrucción intestinal en dos neonatos de menos de 38 semanas de edad gestacional cuyas madres habían recibido MgSO4. Desde entonces, varios autores han intentado estudiar la relación entre la administración de MgSO4 y la presencia de obstrucción meconial aunque con resultados poco claros24,25. En el estudio prospectivo de Lloreda-García et al.20 en el que estudian a neonatos menores de 32 semanas de edad gestacional tampoco encuentran diferencia entre el número de neonatos que no ha hecho deposición a las 48 y 72 horas de vida entre el grupo control y el grupo que recibe MgSO4, resultados similares a los nuestros. Sin embargo, en un reciente estudio realizado Sung et al.26 en el que estudiaron a 226 neonatos menores de 25 semanas de edad gestacional, sí observaron mayor tasa de íleo meconial en el periodo en el que emplearon sulfato de magnesio como neuroprotector que previamente a la implantación del protocolo y tras suspenderlo por aumento de complicaciones intestinales.

En este estudio también se evaluaron otros factores que pudieran afectar a la expulsión del meconio, encontrando como estadísticamente significativos la menor edad gestacional, menor peso al nacimiento, la ausencia de pauta completa de corticoides prenatales, una menor puntuación de Apgar, mayor necesidad de reanimación avanzada y una mayor necesidad de FiO2.

Arnoldi et al.31 estudiaron los factores asociados al retraso de la expulsión de meconio, encontrando que, en una población de neonatos con un peso < 1.500 g, el 81% de los casos realizaban la primera deposición después de las primeras 48 horas de vida. Además, observaron que la persistencia del ductus arterioso, la necesidad de ventilación mecánica y la insuficiencia uteroplacentaria se relacionaban con el retraso en la expulsión de meconio. De igual modo que en nuestro trabajo, encontraron que, a menor peso y menor edad gestacional, existe mayor probabilidad de retraso en evacuación del meconio. Sin embargo, en nuestro caso no encontramos diferencia respecto a la necesidad de ventilación mecánica invasiva en las primeras 72 horas de vida.

Kim et al.32 investigaron la incidencia y los factores de riesgo de la obstrucción meconial en una serie retrospectiva, no encontrando diferencia con la administración de MgSO4. Sin embargo, a diferencia de nuestro estudio, en el que encontramos que la ausencia de pauta completa de corticoide antenatal se relaciona con retraso en evacuación del meconio, ellos no encuentran diferencia entre el grupo control y el grupo con obstrucción de meconio independientemente de la dosis de corticoide administradas.

También evaluamos la relación entre la dosis acumulada de MgSO4 en la madre y los niveles de magnesio del recién nacido, obteniendo una relación positiva con una R de Spearman de 0,65; es decir, a mayor dosis de MgSO4 de la madre, mayores niveles de magnesio sérico en las primeras 24 horas de los recién nacidos. García Alonso et al.13 también estudiaron esta asociación en un estudio prospectivo de 42 recién nacidos < 29 semanas de edad gestacional, en los que en 28 casos se administró MgSO4 a la madre, con una media de dosis de 10,09 g, obteniendo una magnesemia neonatal media de 2,68 mg/dL, significativamente mayor que en el grupo control. Sin embargo, obtuvieron una correlación menor que la obtenida en nuestro estudio, con una R2 de 0,436. Kim et al.32 también midieron niveles de magnesio en las primeras 48 horas de vida de los recién nacidos cuyas madres habían recibido sulfato de magnesio antenatal, obteniendo un magnesio sérico en los pacientes que presentaron ETM de 3,7 ± 0,7 mg/dL y en el grupo control de 3,8 ± 1,3 mg/dL.

La exposición a MgSO4 también se ha relacionado con menor función cardiaca16 y niveles elevados de magnesio sérico en el recién nacido con peores puntuaciones en el Apgar12,14. Por ello, en este estudio se analizó si existía relación entre la dosis de MgSO4 administrada a la madre o los niveles de magnesemia en las primeras 24 horas de vida del recién nacido con la necesidad de reanimación avanzada, no encontrándose relación entre ambos. Estos resultados están en consonancia con lo descrito en la literatura, habiendo varios estudios que tampoco encuentran dicha asociación13,19,22.

Este trabajo presenta una serie de puntos fuertes como son el hecho de que se trata de un estudio multicéntrico. Además, a diferencia de muchos de los artículos publicados, en este caso parte de los datos se han recogido de manera prospectiva y, además, se añade la magnesemia de los recién nacidos en las primeras 24-48 horas de vida.

Sin embargo, también presenta una serie de limitaciones que hay que tener en consideración. En primer lugar, parte de los datos se recogieron de manera retrospectiva, con los posibles sesgos que ello conlleva. Por otro lado, dado que no hay una definición estandarizada ni homogénea en la literatura de obstrucción de meconio ni de retraso en la eliminación del meconio en recién nacidos menores de 32 semanas de edad gestacional, es difícil el diseño de estudios de este tipo y compararlos con otros publicados. Además, no se incluyeron otros síntomas que pueden estar relacionados con la ETM como son la intolerancia digestiva o la distensión abdominal grave. Finalmente, la magnesemia solo se analizó en aquellos pacientes a los que, por razones clínicas, se les tenía que extraer una analítica de sangre, lo que supuso la pérdida de varios pacientes, así como un escaso número de magnesemias a las 48 horas de vida.

Con los resultados de nuestro estudio podemos concluir que los niveles alcanzados de magnesio en sangre en el neonato, en relación con las dosis de MgSO4 administradas a las madres, según protocolo actual en nuestros centros, no se relacionan con la ETM. La menor edad gestacional y la necesidad de reanimación avanzada sí que se relacionan con mayor riesgo de dicha complicación.

Este trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación.

Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses.