El sistema de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano constituye un importante mecanismo para el seguimiento postautorización de la seguridad de las vacunas.
La vacuna triple vírica es una vacuna combinada de virus vivos atenuados de sarampión, rubéola y parotiditis. A pesar de que los episodios adversos asociados son considerados generalmente leves, la vacuna ha sido ampliamente cuestionada.
Nuestro objetivo fue describir las notificaciones de sospecha de reacciones adversas relacionadas con esta vacuna, realizadas al Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad Valenciana.
Material y métodosEstudio descriptivo a partir de los casos notificados entre el 15 de mayo de 2005 y el 15 de mayo de 2010.
Tras agrupar las sospechas de reacciones adversas por criterios diagnósticos, fue realizado un análisis descriptivo de las variables.
ResultadosTras la administración de 545.830 dosis fueron notificadas 96 sospechas de reacciones adversas (1,76 notificaciones/100.000 dosis), que incluyeron un total de 181 reacciones. Las reacciones descritas con más frecuencia fueron fiebre (42,7%) e inflamación en la zona de inyección (36,5%). Fueron clasificadas como graves el 8,3% de las notificaciones. En todos los casos la recuperación fue completa.
ConclusionesLas sospechas de reacciones adversas notificadas coinciden con las reacciones descritas en las fichas técnicas de las vacunas. La frecuencia de notificaciones es notablemente inferior a la descrita en la literatura, no obstante, a pesar de las probables limitaciones y con los datos obtenidos podemos afirmar que la vacuna triple vírica ofrece un buen perfil de seguridad, acorde con los datos publicados hasta ahora.
A Pharmacovigilance system is an important tool for post-marketing monitoring on vaccine safety.
Measles, mumps, rubella (MMR) vaccine is a combined vaccine of live attenuated virus. Since its approval, and although the adverse events are considered generally mild, the vaccine has been widely questioned for the controversies arising around its safety.
Our objective was to describe suspected adverse events related to MMR vaccine reported to the Valencian Pharmacovigilance Centre.
Material and methodsDescriptive study from cases reported between May 15th, 2005 and May 15th, 2010. After grouping the suspected adverse events by diagnostic criteria, a descriptive analysis of variables was performed.
ResultsAfter 545,830 doses administered, 96 notifications were reported (1.76 notifications/100,000 doses) including 181 adverse events. Fever (42.7%) and local inflammation (36.5%) were the most reported events. There were 8.3% notifications classified as severe. Recovery was complete in all cases.
ConclusionsThe suspected adverse events reported coincided with those described in the Summary of Product Characteristics of the vaccine.
The frequency of reports was lower than previously published estimates. Despite the limitations, the data obtained allowed us to conclude that MMR vaccine has a good safety profile, according to previously published studies.
La evaluación postautorización de la seguridad de las vacunas resulta crítica, ya que reacciones adversas raras, reacciones de aparición retardada o en subpoblaciones, pueden no ser detectadas antes de la autorización1. Además, la seguridad se ha convertido en un elemento crucial para garantizar la aceptabilidad de los programas de vacunación2.
Entre los mecanismos disponibles para el estudio de la seguridad de las vacunas se encuentra el Programa de Notificación espontánea basado en la comunicación, recogida y evaluación de notificaciones de sospechas de reacciones adversas a medicamentos, en el que los médicos, farmacéuticos, enfermeros y demás profesionales sanitarios, tienen la obligación de notificar las sospechas de reacción adversa de los medicamentos autorizados3. Este programa, aunque presenta las limitaciones inherentes a los sistemas de vigilancia pasiva basados en la notificación espontánea, presenta también sus ventajas, ya que incluye a toda la población y a todos los medicamentos desde su comercialización, es sencillo, rápido en la detección, no interfiere en los hábitos de prescripción y permite detectar episodios adversos poco frecuentes4.
En la Comunidad Valenciana la notificación de reacciones adversas se realiza a través de correo ordinario, de la página web de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, mediante el Registro de Vacunas Nominal (RVN) o de la historia clínica ambulatoria (SIA).
La vacuna triple vírica es una vacuna combinada que contiene virus vivos atenuados de sarampión, rubéola y parotiditis. La vacuna fue incluida en 1981 en el calendario de vacunación infantil, recomendando la administración de una sola dosis a niños de 15 meses de edad5. A partir de 1999 se recomendó una segunda dosis a los 6 años6. En la Comunidad Valenciana, en noviembre de 2011, la primera dosis fue adelantada a los 12 meses. Este adelanto se considera transitorio y se mantendrá mientras la situación epidemiológica así lo requiera o se produzca una modificación del Calendario Oficial de Vacunaciones7.
A pesar de que los episodios adversos asociados a esta vacuna son generalmente leves8, desde su autorización se han generado controversias en torno a su seguridad, ya que ha sido asociada con una variedad de episodios adversos poco frecuentes9. La polémica más mediática fue iniciada en 1998 con la publicación de un artículo en The Lancet10, en el que se sugería que la vacuna producía alteraciones intestinales que conducían a un síndrome de malabsorción, que eventualmente, favorecía la aparición de autismo u otras alteraciones del desarrollo11. Posteriormente, se advirtió que los resultados no se pudieron replicar, que el laboratorio utilizó técnicas que dieron falsos positivos frente al virus del sarampión y que además, el estudio estaba sujeto a un conflicto de intereses. Por todo esto, el autor fue condenado por el Colegio de Médicos por falta de ética y The Lancet se retractó de la publicación12. Rigurosos estudios, organismos e instituciones han revisado la posible asociación y no han encontrado evidencias que apoyen la asociación de la vacuna triple vírica con las alteraciones del desarrollo neurológico, ni a la enfermedad de Crohn o a la colitis ulcerosa11.
El objetivo de este estudio fue describir las notificaciones de sospechas de reacciones adversas relacionadas con la vacuna triple vírica realizadas al Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad Valenciana.
Material y métodosEstudio descriptivo retrospectivo realizado a partir de la información obtenida de la base de datos del sistema de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano.
Población y periodo de estudioNiños menores de 15 años residentes en la Comunidad Valenciana con notificaciones de sospecha de reacciones adversas relacionadas con la vacuna triple vírica, realizadas al Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad Valenciana, durante el periodo comprendido entre el 15 de mayo de 2005 y el 15 de mayo de 2010.
Obtención de los datosSe obtuvieron de la base de datos FEDRA (Farmacovigilancia Española, Datos de Reacciones Adversas) las notificaciones, realizadas al Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad Valenciana en el periodo anteriormente establecido, en las que se sospechaba relación con alguna de las formulaciones comerciales de vacuna triple vírica utilizadas (tabla 1).
Formulaciones de vacuna triple vírica disponibles en primovacunación infantil en la Comunidad Valenciana durante el periodo de estudio
| Vacunas | M-M-RVAXPRO® (Sanofi Pasteur MSD) | Priorix® (Glaxo SmithKline) |
| Cepas incluidas | Sarampión: cepa Edmonston atenuada por Enders | Sarampión: cepa Schwarz |
| Parotiditis: cepa Jeryl-Lynn | Parotiditis: cepa RIT 4385 (derivada de la cepa Jeryl Lynn) | |
| Rubéola: cepa Wistar RA 27/3 | Rubéola: cepa Wistar RA 27/3 |
Tras agrupar las sospechas de reacciones adversas por criterios diagnósticos, fue realizado un análisis descriptivo de las variables tanto cualitativas como cuantitativas mediante el paquete estadístico SPSS® 15.0.
ResultadosDurante el periodo estudiado fueron administradas en la Comunidad Valenciana 545.830 dosis de vacuna triple vírica y notificados un total de 96 casos de sospecha de reacciones adversas.
Además, fueron notificados 2 casos de afectación neurológica en niños vacunados en 2007 declarados como autismo e intoxicación por metales respectivamente. Ambos casos, que se imputaban a todas las vacunas del calendario de vacunación, fueron descartados al aplicar los criterios de causalidad propios del sistema de Farmacovigilancia, y por lo tanto excluidos del análisis. Entre estos criterios destacaba la ausencia de relación entre la vacuna triple vírica y el autismo12,13 y la ausencia de relación entre la intoxicación por mercurio y la vacuna, no presente en la formulación disponible en 2007.
Descripción de las notificacionesSe notificaron 6 casos en 2005 (15 mayo-31 diciembre), 3 en 2006, 24 en 2007, 39 en 2008, 11 en 2009 y 13 en 2010 (1 enero-15 mayo), todos notificados desde centros de Atención Primaria. El personal de enfermería fue el principal notificador, 74% (71), seguido por los médicos, 24% (23) y los farmacéuticos, 2% (2).
El 49,0% de los casos correspondían a niños de entre 2 y 6 años de edad, el 46,9% a lactantes de 15 meses y el resto, fueron notificados en niños de 2, 8 y 10 años.
Con respecto al sexo, el 55,2% de los casos fueron en niñas.
El 35,4% de las notificaciones (36) declararon reacciones adversas exclusivamente locales y el 49,0% de las notificaciones (47) exclusivamente sistémicas.
Del total de notificaciones con sospecha de reacciones adversas, el 8,3% fueron clasificadas como graves. Estos casos pertenecían a 7 notificaciones de reacciones sistémicas y a una notificación de reacción local.
En las 96 notificaciones de sospechas se incluyeron 181 reacciones adversas, con una mediana de dos reacciones por notificación, pero con un rango de hasta 8, tratándose de reacciones locales en el 45,3% (82) y el 54,7% (99) sistémicas.
Las sospechas de reacciones adversas notificadas, fueron clasificadas en función de la afectación, en locales y sistémicas y en función de la gravedad, en graves y no graves.
Notificaciones de reacciones adversas localesLas reacciones adversas locales descritas con mayor frecuencia fueron la inflamación y el enrojecimiento en la zona de inyección que aparecieron, respectivamente, en 36,5% (35) y 22,9% (22) del total notificaciones. En 10 casos fueron notificadas conjuntamente ambas sospechas. En 8 de estas notificaciones, siempre asociadas a inflamación y enrojecimiento, se describió calor, prurito o dolor en la zona de inyección.
De las 35 notificaciones de inflamación, descritas por el personal notificador como hinchazón, edema, induración, masa o inflamación en la zona de inyección, 77,1% (27) tenían información de un periodo de latencia de hasta 14 días con una mediana correspondiente al día siguiente de la vacunación.
Las 22 notificaciones de enrojecimiento fueron descritas como eritema, erupción o reacción en la zona de inyección. El 81,8% (18) de estas notificaciones disponían del dato del periodo de latencia, que fue de hasta 13 días, con una mediana de aparición de 2 días tras la vacunación.
Además se notificaron 2 casos de absceso en la zona de inyección y una celulitis, considerada esta última como reacción adversa grave.
Notificaciones de reacciones adversas sistémicasLas sospechas más frecuentes fueron fiebre y exantema, descritas respectivamente en el 42,7% (41) y en el 21,9% (21) del total de las notificaciones, coincidiendo estos síntomas en 9 de los niños. En estos casos, la fiebre asociada a exantema comenzó hasta 17 días tras la vacunación con una mediana de 8 días. Dos de estos casos, fueron considerados graves.
La mediana en el periodo de latencia de la fiebre fue de 7 días aunque osciló entre el mismo día de la vacunación y hasta 16 días después. En el 43,9% de los casos (18) apareció entre los 7 y los 12 días tras la vacunación.
El rango de duración fue de 2 a 15 días con una mediana, en los 31 pacientes de los que se dispone de la información, de 3 días.
Los exantemas, en los 19 niños de los que se dispone de la información, aparecieron hasta 17 días después de la vacunación con una mediana de 7 días. La duración, en los 14 casos de los que se dispone de información, fue de hasta 7 días con una mediana de 4 días y medio.
Fue notificado un caso de tumefacción parotídea y fiebre en un lactante de un año, cuyos síntomas aparecieron 48h después de la administración de la vacuna y se resolvieron a los 8 días.
Además, se notificaron 3 casos de urticaria y uno de volumen espiratorio forzado disminuido.
Notificaciones de reacciones adversas gravesSe notificaron 8 sospechas de reacciones adversas graves.
Una de las notificaciones fue exclusivamente local, una celulitis en el punto de inyección, sin fiebre, acompañada de eritema, edema, inflamación y calor local, que se resolvió al cabo de 9 días.
Las otras 7 notificaciones descritas como graves incluían un total de 24 sospechas de reacciones sistémicas.
Dos casos de convulsiones febriles aparecieron en 2 niños de 15 meses, a los 5 y a los 12 días tras la vacunación. En un sujeto con sospecha de epilepsia de pequeño mal. En el segundo lactante acompañadas de tos.
Una tercera notificación de convulsiones, aunque sin fiebre, apareció en una niña de 8 años, el mismo día de la administración de la vacuna que seguían a bradicardia, hiperhidrosis, presíncope, pérdida de conciencia, somnolencia, palidez e hipotensión. Los síntomas son interpretados como una convulsión anóxica sincopal.
Otras 2 notificaciones graves correspondían a cuadros febriles con trastorno gastrointestinal, vómitos y vómitos y diarrea, en una niña de 5 años y en un niño de 15 meses respectivamente. Además, en la niña fue descrita cefalea. En ambos casos, el inicio de los síntomas coincidió con el día de la vacunación.
Las notificaciones también graves en 2 niños de 15 meses que cursaron con exantema y fiebre fueron notificadas como diagnóstico de sarampión y aparecieron a los 7 y 9 días tras la administración de la vacuna.
En todos los casos graves la recuperación fue completa.
DiscusiónLas sospechas de reacciones adversas notificadas al Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad Valenciana coinciden con las reacciones descritas en las fichas técnicas de las vacunas.
La fiebre fue la reacción sistémica notificada con más frecuencia, coincidiendo con lo referido en la literatura14. En un ensayo clínico aleatorizado doble ciego realizado en 581 pares de gemelos, se observó que tras la irritabilidad la fiebre era el signo más frecuente hallado entre los vacunados, y que el porcentaje de fiebre superior a 38,5°C en los primeros 6 días tras la vacunación fue del 0,8% sin diferenciarse del grupo placebo. Pero entre los días 7-12 tras la vacunación el porcentaje de fiebre en el grupo control aumentó al 28%, a diferencia del 14% hallado en el grupo placebo15. También se ha descrito que hasta el 5-15% de los vacunados pueden desarrollar fiebre superior a 39°C en los 7-12 días tras recibir la vacuna y que suele durar uno o 2 días8. Esta fiebre es atribuible al pico de replicación del virus, por lo que los casos con fiebre antes de este periodo, pueden sugerir que se trata de otros procesos infecciosos coincidentes en el tiempo con la vacuna8.
La notificación de sospecha de exantema dentro del periodo de latencia descrito por la literatura, es decir, entre 7 y 10 días tras la administración de la vacuna triple vírica8, apareció en el 47,3% de los 19 niños de los que se dispone de datos. En el 42,1% de los casos, aparece hasta en los 5 primeros días por lo que, exantemas parecidos a sarampión desarrollados menos de 6 días después de la administración de la vacuna, pueden indicar que se trata también de procesos infecciosos coincidentes en el tiempo con la vacuna8.
Se ha descrito que el riesgo de convulsión febril se incrementa aproximadamente el triple en los 8-14 días tras la vacunación de la vacuna triple vírica16, coincidiendo con el periodo de latencia de los 2 casos notificados. No obstante, es importante considerar que la frecuencia de convulsiones febriles notificadas al sistema ha sido inferior a la esperada según la literatura14 y que este riesgo es mucho menor que tras la propia enfermedad del sarampión8,16.
Si comparamos los casos notificados y los esperados de algunas reacciones adversas según el número de dosis administradas (tabla 2) destaca la ausencia de notificación de púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), reacción grave asociada a la vacuna triple vírica con una incidencia que oscila entre 2,13-5/100.000 dosis de vacuna administradas17–20. Además, existe un riesgo incrementado si la administración de la vacuna se produce durante el segundo año de vida y se describe que el 76% de los casos de PTI en niños entre 12 y 23 meses de edad son atribuibles a la vacuna triple vírica20, por lo que se recomienda precaución en aquellos niños con trombocitopenia o historia previa de PTI. No obstante, el riesgo durante la infección natural por sarampión o rubéola es mucho mayor que el riesgo después de la vacunación21.
Reacciones adversas esperadas y observadas por dosis administradas
| Sospecha de reacciones adversas | Incidencia esperada | Frecuencia observadaa | Frecuencia esperadaa |
| Convulsiones febriles | 0,9/100.00014 | 2 | 5 |
| Convulsiones sin definir | 0,07/100.00014 | 1 | 0,4 |
| Urticaria | 0,8/100.00014 | 2 | 4,4 |
| Púrpura trombocitopénica idiopática | 2,5-5/100.0008,17,19,20 | 0 | 14-27 |
| 2,13/100.000)18b | 8,5-16b | ||
| Anafilaxia | 1-3,5/1.000.0008 | 0 | 0,5-1,9 |
| Encefalitis | 0,4-2,3/1.000.0008 | 0 | 0,2-1,3 |
| Tumefacción parotídea | 0,03-1,6/10017,27c | 1 | 163-8.733c |
| Síndrome Guillain-Barré | 0,07/100.00014 | 0 | 0,4 |
| Meningitis aséptica | 1/800.00027c | 0 | 0,68c |
| Artritis y artralgias | 0,3/100.00028 | 0 | 1,6 |
| Orquitis | 0,03/100.00014 | 0 | 0,2 |
Tampoco han sido notificados casos de encefalitis, síndrome de Guillain-Barré, meningitis aséptica, artritis y artralgias ni orquitis que aunque en baja frecuencia sí han sido incluidas en las fichas técnicas como reacciones adversas asociadas a la vacuna triple vírica.
Solo ha sido notificado un caso de tumefacción parotídea. Esta frecuencia se sitúa muy por debajo del límite inferior referenciado, perteneciente a un ensayo clínico abierto multicéntrico realizado en diferentes países europeos donde se estudia la seguridad de la segunda dosis de vacuna combinada de sarampión, rubéola, parotiditis y varicela (ProQuad®), formulación que contiene la misma cepa de parotiditis y en el que se ha detectado tan solo un caso de tumefacción parotídea en 3.342 niños vacunados22.
Por otra parte, no se recibió ninguna notificación por reacciones de hipersensibilidad debidas a alergia al huevo. Este resultado es consistente con lo descrito en la literatura23,24 donde se ha observado que no existe evidencia al respecto y que la causa principal de las reacciones de hipersensibilidad inmediata a la vacuna es una reacción causada por la gelatina utilizada como estabilizador de la misma25.
A pesar de que los sistemas de notificación espontánea presentan dificultad en medir la incidencia de episodios adversos y en la detección de reacciones adversas de aparición retardada, variabilidad en las tasas de notificación y especialmente infranotificación, la contribución del sistema de Farmacovigilancia ha sido fundamental y ha dado lugar a retiradas de medicamentos4. Nuestros datos de Farmacovigilancia correspondientes a más de 500.000 dosis administradas a lo largo de 5 años sugieren que la vacuna triple vírica ofrece un buen perfil de seguridad, acorde con los datos publicados hasta ahora, no obstante, las probables limitaciones en nuestro estudio se deben fundamentalmente a la infranotificación, ya que la frecuencia de notificaciones, 1,76/100.000 dosis de vacuna, es notablemente inferior a las 16,3/100.000 dosis registradas en VAERS (Vaccine Adverse Events Reporting System) en el periodo 1991-200126. Además, se detecta escasa notificación del pediatra de Atención Primaria y ausencia de esta desde el entorno hospitalario que sugiere la necesidad de implementación de programas para fomentar la participación de todos los profesionales implicados, siendo importante recordar la importancia de notificar las sospechas de reacciones adversas y especialmente las graves y las inesperadas.
Por otra parte, la ausencia de reacciones graves asociadas a la vacuna, especialmente la PTI, que si bien se produce en muy baja incidencia por el número de dosis administradas en el periodo descrito debería aparecer notificada18, sugiere además la necesidad de implementar los sistemas de Farmacovigilancia existentes, con estudios desarrollados a partir de registros y grandes bases de datos sanitarias que exploren y confirmen la seguridad de las vacunas, mediante la búsqueda de casos y la relación de éstos con las mismas, mediante el uso de indicadores o sistemas de vigilancia activa.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
