Las enfermedades progresivas neurológicas en la infancia tienen un importante impacto en los pacientes que las padecen, sus familiares y por supuesto, también a nivel comunitario. Suponen además un auténtico reto para los profesionales y para el sistema sanitario en lo que a diagnóstico y manejo se refiere. En la literatura se utilizan diferentes términos, aunque el más usado en la bibliografía anglosajona es el de progressive intelectual and neurological deterioration1, que puede traducirse al castellano como deterioro intelectual y neurológico progresivo (DINP). La expresión encefalopatía progresiva es otro de los términos utilizados2 para referirse a estos procesos.

Aunque las diferentes entidades que pueden ocasionar DINP en la infancia tienen en general una baja incidencia y pueden considerarse enfermedades raras, el conjunto de DINP en la población infantil tiene una incidencia de 0,5 por mil nacimientos3, que es la misma que presentan los defectos del tubo neural o la hidrocefalia y la mitad que la de la parálisis cerebral infantil. En concreto en la Comunidad Valenciana (CV), la incidencia esperada sería de 26 nuevos casos anuales.

El proceso diagnóstico de la mayoría de los casos es complejo y costoso en lo que a recursos y tiempo se refiere. Aun así, en un porcentaje que oscila entre un 5 y un 20% según las series1,2 no se logra llegar a ningún diagnóstico concreto. Si consideramos el conjunto de enfermedades neurológicas sin diagnóstico, un tercio de estas se podrían clasificar como DINP4.

Existe un amplio abanico de enfermedades que pueden desencadenar DINP en la infancia. El grueso lo constituyen, sin duda alguna, los errores congénitos del metabolismo. Leucoencefalopatías, ceroidolipofuscinosis, enfermedades mitocondriales, mucopolisacaridosis, gangliosidosis y enfermedades peroxisomales son los principales errores congénitos del metabolismo causantes de enfermedades neurodegenerativas en la infancia. Pero además de las metabolopatías, existe un buen número de procesos de origen genético, infeccioso o autoinmune causantes de DINP que no debemos olvidar1,2.

La mortalidad de estos procesos es elevada, como cabe suponer. En el registro noruego de encefalopatías progresivas5 la mortalidad fue de un 36,9% en el conjunto de niños con DINP, variando esta en función de la etiología y de la edad de inicio, siendo más elevada en los cuadros de origen metabólico y de inicio más precoz.

No existen en nuestro medio estudios multicéntricos que aglutinen un determinado número de casos con el fin de mejorar el conocimiento que tenemos sobre estos procesos. El objetivo de este trabajo es conocer cuáles son las principales enfermedades causantes de DINP en nuestro medio, el número de casos que permanecen sin diagnóstico, la mortalidad y datos demográficos como la distribución por sexo y la edad al inicio de los síntomas y al diagnóstico.

Se contactó con cada una de las unidades de Neuropediatría de los diferentes hospitales de la red pública asistencial de la CV solicitando su participación en un estudio retrospectivo sobre enfermedades neurodegenerativas en la infancia.

Hemos utilizado una definición de caso clínico, descrita previamente en la literatura1. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: 1) edad al diagnóstico menor de 18 años; 2) deterioro progresivo de más de 3 meses; 3) pérdida de habilidades intelectuales o del desarrollo previamente adquiridas, y 4) aparición de signos neurológicos anormales. Fueron criterios de exclusión los siguientes: 1) inicio neonatal; 2) deterioro intelectual de tipo estático, como los casos de parálisis cerebral infantil, por ejemplo, y 3) se excluyeron también las encefalopatías epilépticas propiamente dichas, aunque no otros cuadros que en el conjunto de su sintomatología asociaran epilepsia.

Se recogió en cada caso la siguiente información: edad en la que aparecieron los primeros síntomas, sexo, origen (español o procedente de otros países), existencia de un retraso psicomotor o mental previo al inicio del proceso degenerativo, diagnóstico efectuado - en caso de que lo hubiera -, edad al diagnóstico, y si había constancia del fallecimiento del paciente.

El periodo de tiempo sobre el que se centró el estudio fue del 1 de enero de 1987 al 31 de diciembre de 2011.

En total colaboraron 9 hospitales de la CV: Hospital General de Alicante, Hospital General de Castellón, Hospital de La Plana, Hospital General de Elda, Hospital Francesc de Borja de Gandía, Hospital Clínico Universitario de Valencia, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Hospital de La Ribera y Hospital Lluis Alcanyis de Xátiva. El porcentaje de casos aportados por cada hospital fue muy variable, con un rango que oscilaba entre un 41% provenientes del Hospital La Fe y un 2,3% del Hospital de La Ribera.

Se registraron 85 casos, de los que un 53% fueron mujeres y un 47% hombres. El 83,5% procedían de nuestro país, y el resto –16,5% -, de otros países: Marruecos, Rumanía y diferentes países de Sudamérica.

Respecto a la edad, la media del inicio de la sintomatología fue de 1,8 años y la media del diagnóstico fue de 3,6 años. El inicio de la sintomatología fue más precoz en aquellos casos en los que se diagnosticó un error congénito del metabolismo –1,6 años de media– frente a aquellos cuyo origen era una causa no metabólica –2,2 años de media-. Casi la mitad de los casos –un 46% - comenzó antes del primer año de vida. En la tabla 1 se muestra la distribución por edades del inicio y del diagnóstico.

En 51 –68% de los casos en los que se pudo registrar este dato - existía un retraso previo al inicio del cuadro degenerativo; en 9 casos no se registró este dato.

Fallecieron 14 casos, que corresponden al 16,4% del total de la muestra. De ellos, en 8 - 57% - se había diagnosticado un error congénito del metabolismo, 2 eran debidos a otras causas –una panencefalitis esclerosante subaguda y una enfermedad de Lafora, y en los 4 restantes no se había llegado a ningún diagnóstico, aunque en 2 de los 4 casos había una leucoencefalopatía de base. Dentro del grupo con etiología metabólica la mortalidad fue de 18,6%, frente a un 10% en aquellos casos que obedecían a otras causas.

Respecto a la etiología, se llegó a un diagnóstico concreto en 63 pacientes - el 74% de los casos -. De estos, 43 - 68% de los casos con diagnóstico conocido - fueron debidos a errores congénitos del metabolismo y 20 - 32% - correspondían a otras causas. El diagnóstico realizado con mayor frecuencia fue el de síndrome de Rett - 15 casos -, seguido del de aciduria glutárica tipo i - 8 casos– y de la adrenoleucodistrofia ligada al X –6 casos -. Hay que decir que 4 niños presentaron leucodistrofias no filiadas, y se han considerado casos sin diagnóstico etiológico definido.

Si nos ceñimos al grupo de errores congénitos del metabolismo, por grupos diagnósticos, el más frecuente fue el de enfermedades lisosomales (13 casos), seguido de acidurias orgánicas (11 casos) y de enfermedades peroxisomales y enfermedades mitocondriales, con 6 casos en cada grupo diagnóstico.

En las tablas 2 y 3 se muestran los diagnósticos encontrados en la serie.

Desde que en 1996 Will et al.6 describen 10 nuevos casos de una variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob se acrecienta el interés por mejorar el conocimiento de las enfermedades neurodegenerativas en la infancia. El método más idóneo para ello es la creación de registros que de forma periódica solicitan información a diferentes profesionales - pediatras generales, neuropediatras, genetistas, etc.– acerca de nuevos casos de DINP. Es la metodología más idónea para conocer datos epidemiológicos y etiológicos de estos procesos. Existen en la actualidad registros de esta naturaleza en el Reino Unido1 y Canadá7.

Desafortunadamente no ha sido posible seguir esta metodología en el presente trabajo ya que carecemos de registros de enfermedades neurodegenerativas en la infancia en nuestro país. No obstante pensamos que puede ser un buen punto de partida la realización de este estudio retrospectivo multicéntrico entre diferentes hospitales de la CV basándose en los casos dagnosticados de DINP. La definición de caso con sus criterios de inclusión y exclusión fue uniforme para todos los centros, pero no así las fuentes a partir de las cuales se obtuvo la información. Unos centros contaban con bases de datos muy completas y otros sencillamente carecían de ellas y la recogida de la muestra, por tanto, dependía de la memoria del investigador. Otro aspecto que consideramos de interés es el de que el diagnóstico de DINP como tal no suele recogerse en las bases de datos, por lo que los casos sin diagnóstico probablemente estén infrarrepresentados. Por tanto, es esperable que haya un sesgo de incorporación a tener en cuenta en la interpretación de los resultados.

Volviendo a la definición de caso, hemos añadido un criterio de exclusión, que no constaba en la bibliografía que hemos utilizado, que es el inicio en el periodo neonatal, ya que consideramos que es muy difícil caracterizar como neurodegenerativo un cuadro de inicio tan precoz.

La edad media de inicio de la sintomatología es baja, siendo más precoz en aquellos casos en los que se pudo detectar un origen metabólico. Un 53,3% comenzó antes del año de edad. Datos similares encontramos en la serie de Stromme et al.2 en la que más del la mitad de los casos inician la sintomatología antes del primer año de vida.

En un 67% de los casos existía un retraso previo. No hemos encontrado referido este dato en la bibliografía consultada, ya que este hecho, junto con el inicio tan precoz, pensamos que tiene un especial interés, dado que puede dificultar la identificación de cuadros degenerativos y conducir a filiarlos como encefalopatías estáticas cuando en realidad no lo son. Establece además una diferencia clara con los procesos neurodegenerativos en la edad adulta, en los que la línea divisoria entre el antes y el después del inicio del cuadro es mucho más evidente.

Los DINP tienen una mortalidad elevada. En nuestra serie es del 14%, no obstante pensamos que hay un sesgo a tener en cuenta, ya que no en todos los niños se pudo realizar el seguimiento en el mismo centro. Strømme et al.5, en un estudio realizado en la región de Oslo, encuentran una mortalidad más elevada que la nuestra, del 36,9%. Probablemente la diferencia se explique porque son pacientes controlados en un solo centro y se pudo realizar el seguimiento de todos ellos en el mismo hospital. Estos autores encuentran un mayor mortalidad en aquellos casos de origen metabólico (43,6% en el grupo de errores congénitos del metabolismo frente al 18,5% en el grupo debido a otras etiologías). Nosotros hemos encontrado también una mayor mortalidad en los pacientes con causa metabólica - 18,62% - que en los de causa no metabólica - 10% -.

Respecto a la etiología, el primer dato a destacar es que en el 26% de los casos no se llegó a ningún diagnóstico. El porcentaje de casos no diagnosticados oscila entre el 10% en el registro del Reino Unido1 y el 28% en el registro de Oslo2. Son porcentajes importantes, si tenemos en cuenta el mal pronóstico y la mortalidad tan elevada que presentan estos procesos.

Es muy difícil llegar a conclusiones en lo que respecta al análisis comparativo de las diferentes series, debido a que estas utilizan distintas clasificaciones para agrupar la patología. El porcentaje de casos cuya etiología se puede atribuir a un error congénito del metabolismo es del 68% en nuestra serie y del 65% en la del grupo de Oslo, porcentajes similares por tanto. Agrupando los errores congénitos del metabolismo, son las enfermedades lisosomales, seguidas de las acidurias orgánicas, las que acumulan más casos (15,3 y 12,9%, respectivamente) en nuestra casuística. Ocurre también en el registro de Oslo, en que estos 2 grupos diagnósticos acumulan la mayor parte de errores congénitos del metabolismo (29,7 y 13%, respectivamente). No debemos olvidar tampoco el papel de las enfermedades mitocondriales. Se ha demostrado que un 60% de estas presentan deterioro neurológico e intelectual8,9. En nuestra serie, un 7% de los casos se puede atribuir a una enfermedad mitocondrial. Por lo tanto deben de tenerse siempre presente en todo DINP, máxime teniendo en cuanta las manifestaciones tan polimorfas que pueden tener estos cuadros. En la tabla 4 se muestra el análisis comparativo de las diferentes series publicadas.

El síndrome de Rett constituye uno de los diagnósticos más frecuentes, en concreto para nosotros es el primer diagnóstico en frecuencia, en la serie del Reino Unido es el tercero, y en la del Canadá es el quinto en frecuencia.

Es llamativo el caso de las ceroidolipofuscinosis, de las que en nuestra serie hay únicamente un caso diagnosticado y sin embargo en la serie del Reino Unido constituye el primer diagnóstico y en la del Canadá el tercero. Es cierto que existen diferencias geográficas importantes en lo que a incidencia de esta enfermedad se refiere10, pero aun así constituye uno de los trastornos neurogenéticos más frecuentes en la infancia11, por lo que pensamos que la baja frecuencia encontrada por nosotros esté indicando probablemente un fallo en el diagnóstico de esta enfermedad.

Para finalizar queremos resaltar la importancia de los procesos neurodegenerativos en cuanto a morbimortalidad se refiere. Es obvio que dada la baja incidencia y prevalencia de cada uno de los procesos que pueden conducir a un cuadro degenerativo en la infancia, debemos hacer un intento de obtener la mayor información posible agrupando el mayor número de casos. A pesar de las limitaciones metodológicas ya comentadas, queremos destacar algunos resultados que nos parecen de especial interés, como el inicio tan precoz, el amplio porcentaje de casos que permanecen sin diagnóstico etiológico, la importancia de los errores congénitos del metabolismo en la génesis de estos trastornos, y su elevada mortalidad. La creación de registros nacionales o regionales que agruparan un número importante de casos con carácter prospectivo sería la metodología adecuada que nos permitiría avanzar y mejorar en el conocimiento de la epidemiología y etiología de estas enfermedades.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.