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por lesiones cut&#225;neas de acantosis nigricans y retraso en la edad &#243;sea&#44; siendo diagnosticado tras estudio gen&#233;tico de SRM&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ni&#241;o de 7 a&#241;os de raza cauc&#225;sica que consulta por lesiones cut&#225;neas de acantosis nigricans desde el nacimiento y retraso en la edad &#243;sea de 3 a&#241;os&#46; En los meses previos hab&#237;a consultado al odont&#243;logo por prognatismo mandibular&#46; Entre los antecedentes personales destacaban embarazo y parto normales&#59; PRN&#58; 2&#46;600g y&#44; seguimiento en neurolog&#237;a por tartamudez&#44; con desarrollo psicomotor normal&#46; Talla baja en ambas ramas familiares &#40;madre talla 151cm&#44; padre talla 160cm&#41;&#44; sin datos de otras enfermedades metab&#243;licas ni endocrinol&#243;gicas&#46; No antecedentes de consanguinidad&#44; aunque los padres son de los municipios colindantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A la exploraci&#243;n presentaba talla 124&#44;3cm &#40;p75-90&#41;&#44; peso 23&#44;3kg &#40;p50-75&#41;&#44; IMC 15&#44;1&#37; &#40;DS&#41;&#46; Prognatismo mandibular&#46; Lesiones de acantosis nigricans en axilas y regi&#243;n cervical posterior&#46; Escaso tejido adiposo&#46; No lipoatrofias&#46; No alteraciones en dientes ni en u&#241;as&#46; Proptosis ocular&#46; No bocio&#46; Genitales masculinos de tama&#241;o normal&#44; con testes de 2ml de Prader&#44; Tanner I&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los estudios anal&#237;ticos iniciales presentaba p&#233;ptido C de 6&#44;7 ng&#47;ml &#40;valores normales 0&#44;78-1&#44;89 ng&#47;ml&#41;&#44; resultando el resto de estudio hormonal &#40;HbA<span class="elsevierStyleInf">1C</span>&#44; insulinemia&#44; ACTH&#44; cortisol&#44; hormona tirotropa&#44; IGF-1&#41;&#44; hemograma y bioqu&#237;mica normales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se realizaron controles bioqu&#237;micos mensuales que no presentaron cambios con respecto al inicial&#46; Posteriormente&#44; se objetiv&#243; una elevaci&#243;n de la insulinemia basal y valores persistentemente altos de p&#233;ptido C&#44; por lo que se solicit&#243; estudio de sobrecarga oral de glucosa&#58; glucemia basal 91mg&#47;dl&#44; insulemia basal 468&#956;U&#47;ml y p&#233;ptido C 5&#44;62 ng&#47;ml&#46; A las 120min&#44; glucemia 78mg&#47;dl&#44; insulemia 950&#956;U&#47;ml y p&#233;ptido C 68 ng&#47;ml&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con estos resultados&#44; se complet&#243; estudio con RM cerebral&#44; que objetiv&#243; aumento del tama&#241;o de la gl&#225;ndula pineal &#40;8mm&#41; y TC abdominal que result&#243; normal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ante la cl&#237;nica del paciente &#40;acantosis nigricans&#44; prognatismo&#44; retraso en edad &#243;sea&#41; y los datos obtenidos en los ex&#225;menes complementarios &#40;normoglucemia con hiperinsulinismo&#44; elevaci&#243;n de p&#233;ptido C&#44; hiperplasia pineal&#41;&#44; se plante&#243; el diagn&#243;stico de s&#237;ndrome de resistencia insul&#237;nica&#44; probablemente s&#237;ndrome de Rabson-Mendenhall&#46; Se solicit&#243; un estudio gen&#233;tico y se inici&#243; tratamiento con metformina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis gen&#233;tico del gen del receptor de insulina revel&#243; la presencia de una mutaci&#243;n en homocigosis consistente en la sustituci&#243;n de glutamina por lisina en posici&#243;n 42 &#40;Q42K&#41;&#44; lo que confirm&#243; el diagn&#243;stico de s&#237;ndrome de Rabson- Mendenhall&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tras 7 a&#241;os de evoluci&#243;n&#44; el paciente se mantiene con normoglucemias sin complicaciones metab&#243;licas asociadas al s&#237;ndrome&#46; Su velocidad de crecimiento ha sido normal con una talla 169cm &#40;P75&#41; a los 14 a&#241;os de edad &#40;talla diana 169cm&#41;&#44; IMC 14&#44;7&#37;&#40;&#8211;2&#44;8 DS&#41;&#46; Inicialmente&#44; present&#243; un desarrollo puberal normal&#44; apareciendo posteriormente macrogenitalismo en el &#250;ltimo a&#241;o&#46; La edad &#243;sea en el momento actual coincide con la edad cronol&#243;gica&#46; Se mantiene el tratamiento con metformina 1&#46;700mg&#47;d&#237;a con incumplimiento frecuente de la medicaci&#243;n&#44; debido a mala tolerancia gastrointestinal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los s&#237;ndromes de resistencia a la insulina se producen por la existencia de anticuerpos circulantes contra el receptor insul&#237;nico &#40;s&#237;ndrome tipo B&#41; o por defectos gen&#233;ticos en dicho receptor &#40;s&#237;ndrome tipo A cl&#225;sico&#44; leprechaunismo y SRM&#41;<a href="&#35;bib0005" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En este &#250;ltimo caso&#44; se han descrito diversas mutaciones en el gen del receptor de insulina localizado en el brazo largo del cromosoma 19 &#40;19p13&#46;2&#41; y que se transmiten de forma autos&#243;mica recesiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El SRM cl&#225;sicamente se considera como una forma cl&#237;nica intermedia entre el s&#237;ndrome tipo A &#40;m&#225;s leve&#41; y el leprechaunismo &#40;m&#225;s grave&#41;<a href="&#35;bib0010" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0015" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Con ellos comparte datos cl&#237;nicos como acantosis nigricans&#44; retraso en el crecimiento&#44; hiperandrogenismo y pubertad precoz&#46; Sin embargo&#44; posee rasgos diferenciales espec&#237;ficos&#58; hiperplasia pineal&#44; alteraciones dentarias&#44; prognatismo o u&#241;as displ&#225;sicas y gruesas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En estadios iniciales&#44; las determinaciones hormonales y bioqu&#237;micas demuestran hiperinsulinemia con normo e hipoglucemias preprandiales&#46; En fases m&#225;s avanzadas&#44; se desarrolla hipoinsulinismo con hiperglucemias posprandiales y cetoacidosis diab&#233;tica&#46; Esta complicaci&#243;n es la que determina la mayor morbilidad en el SRM&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La sospecha diagn&#243;stica del SRM se basa en la cl&#237;nica y los datos bioqu&#237;micos del paciente&#46; El hallazgo en la RM cerebral de hiperplasia pineal apoya el diagn&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para llegar a la confirmaci&#243;n del s&#237;ndrome es necesaria la realizaci&#243;n de estudios gen&#233;ticos que objetiven la mutaci&#243;n del receptor de insulina&#46; La mutaci&#243;n que presenta nuestro paciente ya previamente descrita&#44; aparece en homocigosis&#44; si bien no hay antecedentes de consanguinidad&#44; aunque los padres son de pueblos vecinos&#46; No se ha demostrado correlaci&#243;n entre el genotipo y el fenotipo encontrado aunque&#44; se sabe que aquellas mutaciones que no anulan por completo la actividad de la insulina se relacionan con mejor pron&#243;stico&#44; lo que podr&#237;a ocurrir en el paciente descrito aunque no se ha podido determinar dicha actividad<a href="&#35;bib0020" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0025" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0030" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0035" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad&#44; el tratamiento del SRM no es curativo y presenta numerosas controversias&#46; Se basa en la administraci&#243;n de insulina a altas dosis e hipoglucemiantes orales que act&#250;an como sensibilizantes de la insulina&#44; entre ellas la metformina o las tiazolidinedionas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La metformina disminuye los niveles de insulina&#44; favorece la captaci&#243;n de glucosa en tejido perif&#233;rico y disminuye la s&#237;ntesis hep&#225;tica de &#233;sta&#46; Adem&#225;s&#44; mejora el perfil lip&#237;dico con reducci&#243;n del peso&#46; Las tiazolidinedionas disminuyen los niveles de glucosa&#44; insulina y triglic&#233;ridos&#46; La asociaci&#243;n de estos sensibilizantes ha demostrado ser efectiva en alg&#250;n paciente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; Cochran et al publicaron un estudio de dos pacientes de 13 y 11 a&#241;os diagnosticados de SRM que recibieron&#44; adem&#225;s de insulina&#44; metformina y tiazolidinedionas&#44; tratamiento con leptina &#40;a dosis de 0&#44;03mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; durante 10 meses&#44; presentando una disminuci&#243;n de los niveles de insulina&#44; glucosa pospandrial y valores de hemoglobina glucosilada&#44; as&#237; como una disminuci&#243;n en el porcentaje de masa grasa corporal de los pacientes y del apetito&#46; El mecanismo por el que la leptina mejora la sensibilidad a la insulina no est&#225; claro&#58; podr&#237;a explicarse por una activaci&#243;n de la 5&#8217;AMP cinasa o porque la leptina act&#250;e directamente sobre alg&#250;n sustrato<a href="&#35;bib0040" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0045" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0050" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro tratamiento disponible es la administraci&#243;n de IGF-1 para mejorar el metabolismo de estos pacientes al preservar la funci&#243;n da las c&#233;lulas beta del p&#225;ncreas&#46; Otros tratamientos como la hormona de crecimiento en pacientes con SRM y talla baja&#44; no han demostrado resultados alentadores<a href="&#35;bib0055" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El pron&#243;stico de los pacientes con SDR se sit&#250;a en torno a los 5-15 a&#241;os de vida&#44; edad en la que se encuentra el paciente que presentamos&#44; aunque se han descrito casos con supervivencia m&#225;s prolongada&#44; presumiblemente en aquellos cuyas mutaciones no anulan por completo la actividad de la insulina&#44; como se ha referido anteriormente<a href="&#35;bib0045" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44; </span><a href="&#35;bib0060" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><a name="sec0010" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Autor para correspondencia&#46; bgarciac&#46;hsvo&#64;salud&#46;madrid&#46;org</p>"
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Vol. 74. Núm. 5.
Páginas 349-350 (mayo 2011)
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Síndrome de Rabson-Mendenhall
Rabson-Mendenhall syndrome
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I.. Aguado Loboa, B.. Garcia Cuarteroa,
Autor para correspondencia
bgarciac.hsvo@salud.madrid.org

Autor para correspondencia. bgarciac.hsvo@salud.madrid.org
, A.. González Vergaza
a Servicio de Pediatría, Hospital Severo Ochoa, Leganés, Madrid, España
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Sr. Editor:

El síndrome de Rabson-Mendenhall (SRM) es un trastorno hereditario autosómico recesivo poco frecuente que pertenece al grupo de los síndromes de resistencia a la insulina. Clínicamente, se manifiesta con la presencia de hiperinsulinismo asociado a otras alteraciones como malformaciones dentarias, hiperandrogenismo, retraso de edad ósea o hiperplasia de glándula pineal, entre otros. Para llegar al diagnóstico definitivo es necesario la realización de estudio genético. En la actualidad, no existe un tratamiento curativo. No obstante, la introducción de hipoglucemiantes orales ha supuesto una disminución de las complicaciones metabólicas asociadas al síndrome.

Presentamos el caso de un paciente de 7 años que consultó por lesiones cutáneas de acantosis nigricans y retraso en la edad ósea, siendo diagnosticado tras estudio genético de SRM.

Niño de 7 años de raza caucásica que consulta por lesiones cutáneas de acantosis nigricans desde el nacimiento y retraso en la edad ósea de 3 años. En los meses previos había consultado al odontólogo por prognatismo mandibular. Entre los antecedentes personales destacaban embarazo y parto normales; PRN: 2.600g y, seguimiento en neurología por tartamudez, con desarrollo psicomotor normal. Talla baja en ambas ramas familiares (madre talla 151cm, padre talla 160cm), sin datos de otras enfermedades metabólicas ni endocrinológicas. No antecedentes de consanguinidad, aunque los padres son de los municipios colindantes.

A la exploración presentaba talla 124,3cm (p75-90), peso 23,3kg (p50-75), IMC 15,1% (DS). Prognatismo mandibular. Lesiones de acantosis nigricans en axilas y región cervical posterior. Escaso tejido adiposo. No lipoatrofias. No alteraciones en dientes ni en uñas. Proptosis ocular. No bocio. Genitales masculinos de tamaño normal, con testes de 2ml de Prader, Tanner I.

En los estudios analíticos iniciales presentaba péptido C de 6,7 ng/ml (valores normales 0,78-1,89 ng/ml), resultando el resto de estudio hormonal (HbA1C, insulinemia, ACTH, cortisol, hormona tirotropa, IGF-1), hemograma y bioquímica normales.

Se realizaron controles bioquímicos mensuales que no presentaron cambios con respecto al inicial. Posteriormente, se objetivó una elevación de la insulinemia basal y valores persistentemente altos de péptido C, por lo que se solicitó estudio de sobrecarga oral de glucosa: glucemia basal 91mg/dl, insulemia basal 468μU/ml y péptido C 5,62 ng/ml. A las 120min, glucemia 78mg/dl, insulemia 950μU/ml y péptido C 68 ng/ml.

Con estos resultados, se completó estudio con RM cerebral, que objetivó aumento del tamaño de la glándula pineal (8mm) y TC abdominal que resultó normal.

Ante la clínica del paciente (acantosis nigricans, prognatismo, retraso en edad ósea) y los datos obtenidos en los exámenes complementarios (normoglucemia con hiperinsulinismo, elevación de péptido C, hiperplasia pineal), se planteó el diagnóstico de síndrome de resistencia insulínica, probablemente síndrome de Rabson-Mendenhall. Se solicitó un estudio genético y se inició tratamiento con metformina.

El análisis genético del gen del receptor de insulina reveló la presencia de una mutación en homocigosis consistente en la sustitución de glutamina por lisina en posición 42 (Q42K), lo que confirmó el diagnóstico de síndrome de Rabson- Mendenhall.

Tras 7 años de evolución, el paciente se mantiene con normoglucemias sin complicaciones metabólicas asociadas al síndrome. Su velocidad de crecimiento ha sido normal con una talla 169cm (P75) a los 14 años de edad (talla diana 169cm), IMC 14,7%(–2,8 DS). Inicialmente, presentó un desarrollo puberal normal, apareciendo posteriormente macrogenitalismo en el último año. La edad ósea en el momento actual coincide con la edad cronológica. Se mantiene el tratamiento con metformina 1.700mg/día con incumplimiento frecuente de la medicación, debido a mala tolerancia gastrointestinal.

Los síndromes de resistencia a la insulina se producen por la existencia de anticuerpos circulantes contra el receptor insulínico (síndrome tipo B) o por defectos genéticos en dicho receptor (síndrome tipo A clásico, leprechaunismo y SRM)1. En este último caso, se han descrito diversas mutaciones en el gen del receptor de insulina localizado en el brazo largo del cromosoma 19 (19p13.2) y que se transmiten de forma autosómica recesiva.

El SRM clásicamente se considera como una forma clínica intermedia entre el síndrome tipo A (más leve) y el leprechaunismo (más grave)2, 3. Con ellos comparte datos clínicos como acantosis nigricans, retraso en el crecimiento, hiperandrogenismo y pubertad precoz. Sin embargo, posee rasgos diferenciales específicos: hiperplasia pineal, alteraciones dentarias, prognatismo o uñas displásicas y gruesas.

En estadios iniciales, las determinaciones hormonales y bioquímicas demuestran hiperinsulinemia con normo e hipoglucemias preprandiales. En fases más avanzadas, se desarrolla hipoinsulinismo con hiperglucemias posprandiales y cetoacidosis diabética. Esta complicación es la que determina la mayor morbilidad en el SRM.

La sospecha diagnóstica del SRM se basa en la clínica y los datos bioquímicos del paciente. El hallazgo en la RM cerebral de hiperplasia pineal apoya el diagnóstico.

Para llegar a la confirmación del síndrome es necesaria la realización de estudios genéticos que objetiven la mutación del receptor de insulina. La mutación que presenta nuestro paciente ya previamente descrita, aparece en homocigosis, si bien no hay antecedentes de consanguinidad, aunque los padres son de pueblos vecinos. No se ha demostrado correlación entre el genotipo y el fenotipo encontrado aunque, se sabe que aquellas mutaciones que no anulan por completo la actividad de la insulina se relacionan con mejor pronóstico, lo que podría ocurrir en el paciente descrito aunque no se ha podido determinar dicha actividad4, 5, 6, 7.

En la actualidad, el tratamiento del SRM no es curativo y presenta numerosas controversias. Se basa en la administración de insulina a altas dosis e hipoglucemiantes orales que actúan como sensibilizantes de la insulina, entre ellas la metformina o las tiazolidinedionas.

La metformina disminuye los niveles de insulina, favorece la captación de glucosa en tejido periférico y disminuye la síntesis hepática de ésta. Además, mejora el perfil lipídico con reducción del peso. Las tiazolidinedionas disminuyen los niveles de glucosa, insulina y triglicéridos. La asociación de estos sensibilizantes ha demostrado ser efectiva en algún paciente.

Por otro lado, Cochran et al publicaron un estudio de dos pacientes de 13 y 11 años diagnosticados de SRM que recibieron, además de insulina, metformina y tiazolidinedionas, tratamiento con leptina (a dosis de 0,03mg/kg/día) durante 10 meses, presentando una disminución de los niveles de insulina, glucosa pospandrial y valores de hemoglobina glucosilada, así como una disminución en el porcentaje de masa grasa corporal de los pacientes y del apetito. El mecanismo por el que la leptina mejora la sensibilidad a la insulina no está claro: podría explicarse por una activación de la 5’AMP cinasa o porque la leptina actúe directamente sobre algún sustrato8, 9, 10.

Otro tratamiento disponible es la administración de IGF-1 para mejorar el metabolismo de estos pacientes al preservar la función da las células beta del páncreas. Otros tratamientos como la hormona de crecimiento en pacientes con SRM y talla baja, no han demostrado resultados alentadores11.

El pronóstico de los pacientes con SDR se sitúa en torno a los 5-15 años de vida, edad en la que se encuentra el paciente que presentamos, aunque se han descrito casos con supervivencia más prolongada, presumiblemente en aquellos cuyas mutaciones no anulan por completo la actividad de la insulina, como se ha referido anteriormente9, 12.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Autor para correspondencia. bgarciac.hsvo@salud.madrid.org

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