Sr. Editor:
Hemos leído con gran interés la carta de De la Fuente Juárez et al1 con la que coincidimos plenamente en la necesidad de considerar el síndrome de Aicardi-Goutieres en el diagnóstico diferencial de pacientes con cuadros clínicos de infección congénita. Ante la dificultad para confirmar su diagnóstico en la práctica clínica, incluida la determinación de interferón alfa, creemos oportuno ofrecer un resumen de los recientes hallazgos sobre sus bases genéticas, ya que pueden ser de utilidad para el pediatra.
Crow et al2 describieron el primer locus del síndrome de Aicardi-Goutieres en el brazo corto del cromosoma 3 (3p21) en algunas familias afectadas; después identificaron mutaciones en el gen TREX1 y lo denominaron AGS1. Progresivamente identificaron otros genes implicados en cromosomas diferentes. Así, para el AGS2, localizado en el cromosoma 13q.14–21, el gen es el de la RNASEH2B3. En el cromosoma 11q13.2 se localizó el AGS3, cuyo gen es el de la RNASEH2C4, y en el cromosoma 19p13.13, el AGS4, en dos pacientes nuestros4–6, siendo el gen responsable el de la RNASEH2A, que codifica una proteína de función no previamente definida, y que manifiesta gran ubicuidad de expresión. La identificación de este último gen permitió establecer el mecanismo por el cual varios genes localizados en diferentes cromosomas daban lugar a un mismo síndrome clínico.
Resultados del estudio anterior6 habían demostrado que el gen RNASEH2B del AGS2 es ortólogo del gen Rnh2Bp de la levadura (Saccharomyces cerevisiae) en la que es un componente esencial del complejo enzimático de las ribonucleasas (RNasa) H2. Esto sugería que, en los mamíferos, el gen RNASEH2B podría funcionar en un complejo equivalente, y que componentes adicionales de las RNasa H, pudieran estar mutados en el síndrome de Aicardi-Goutieres. Por estudios sobre levadura se estableció que el gen del AGS3 (RNASEH2C) era el ortólogo humano de la segunda subunidad de la RNasa H2 de la levadura S. cerevisiae que codifica una proteína bioquímicamente relacionada con la RNASEH2A humana. En mamíferos, la RNasa H2 se considera que actúa removiendo los fragmentos de ARN de Okazaki durante la replicación del ADN, y la escisión de nucleótidos simples de las uniones ADN:ADN. Sin embargo, la RNASEH2A humana no se encontraba en ninguno de los tres loci del AGS secuenciados, sino en el cromosoma 19p13.13. Por ello, el hallazgo de que en nuestra familia6 se identificara una mutación en la región cromosómica (19p13.13) que incluía el gen de la RNASEH2A demostró la existencia de un nuevo locus responsable del síndrome, el AGS4, y llevó a establecer la estructura del gen de la RNASEH2A humana, y su relación con la tercera subunidad del complejo enzimático. Así, la homología de los tres genes del AGS2, AGS3 y AGS4 con el complejo Rnh2Ap-Rnh2Bp-Rnh2Cp de la levadura predecía que las proteínas humanas de estos tres genes podrían formar un complejo proteico con actividad RNasa H2. Mediante clonación de los genes humanos, se confirmó que las tres subunidades de dicho complejo proteico interactúan in vitro6.
Por otra parte, la transcripción reversa resulta esencial para el proceso de replicación de los retrovirus, y los híbridos ADN-ARN que se forman durante este proceso pueden ser susceptibles a la degradación por las RNasa H endógenas. Por ello, la alteración de la actividad de la RNasa H2 modificaría las defensas frente a las infecciones virales al reducirse la destrucción de los híbridos retrovirales ADN-ARN. Como en el síndrome de Aicardi-Goutieres no se ha demostrado infección, un posible mecanismo es que, por la reducción de la función de la RNasa H2 debida a la mutación, se incrementen los valores de híbridos ARN-ADN endógenos, que estimularían la producción de interferón alfa. Como consecuencia, la sobreproducción de interferón alfa en el sistema nervioso central (SNC) podría explicar muchos de los hallazgos neuropatológicos del síndrome de Aicardi-Goutieres.
Los mismos autores demostraron que el gen TREX1 (AGS1) también participa en el proceso de eliminación de estructuras anómalas del ADN, y que la pérdida de esta actividad de TREX1 desencadena una alteración de la respuesta inmunológica normal a través de la exonucleasa 3′-5′ADN7. En el ratón Trexl−/−, la mutación con pérdida de función produce miocarditis inflamatoria (que se ha observado en algunos pacientes con síndrome de Aicardi-Goutiéres5,7), lo que sugiere que esta enzima tiene un papel en la regulación inmunológica.
Finalmente, el estudio de 127 familias con criterios clínicos de síndrome de Aicardi-Goutiéres ha permitido identificar mutaciones bialélicas (homocigotas o hetrocigotas compuestas) en los cuatro genes. Basándose en la correlación fenotipo-genotipo, parecen existir dos formas de presentación clínica, una más precoz y de mayor mortalidad (TREX1) y otra más tardía y de mayor supervivencia (RNASEH2B)8.
