Cartas al Editor
Síndrome de Aicardi-Goutières. Resumen de las bases genéticas y sus mecanismos
A. Sanchis Calvoa,b,†
, L. Cerveró Martía, M.L. Martínez Fríasc,d
Autor para correspondencia
amparo@sanchiscalvo.e.telefonica.net
Dra. A. Sanchis Calvo. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Dr. Peset. Avda. Gaspar Aguilar, 90. 46017 Valencia. España.
Dra. A. Sanchis Calvo. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Dr. Peset. Avda. Gaspar Aguilar, 90. 46017 Valencia. España.
a Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Doctor Peset. Valencia. España
b Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). ISCII. Madrid. España
c ECEMC. Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC). Instituto de Salud Carlos III. Madrid. España
d Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid. España
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Ante la dificultad para confirmar su diagnóstico en la práctica clínica, incluida la determinación de interferón alfa, creemos oportuno ofrecer un resumen de los recientes hallazgos sobre sus bases genéticas, ya que pueden ser de utilidad para el pediatra.</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Crow et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> describieron el primer <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> del síndrome de Aicardi-Goutieres en el brazo corto del cromosoma 3 (3p21) en algunas familias afectadas; después identificaron mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">TREX1</span> y lo denominaron AGS1. Progresivamente identificaron otros genes implicados en cromosomas diferentes. Así, para el AGS2, localizado en el cromosoma 13q.14–21, el gen es el de la RNASEH2B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. En el cromosoma 11q13.2 se localizó el AGS3, cuyo gen es el de la RNASEH2C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, y en el cromosoma 19p13.13, el AGS4, en dos pacientes nuestros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4–6</span></a>, siendo el gen responsable el de la RNASEH2A, que codifica una proteína de función no previamente definida, y que manifiesta gran ubicuidad de expresión. La identificación de este último gen permitió establecer el mecanismo por el cual varios genes localizados en diferentes cromosomas daban lugar a un mismo síndrome clínico.</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resultados del estudio anterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> habían demostrado que el gen RNASEH2B del AGS2 es ortólogo del gen <span class="elsevierStyleItalic">Rnh2Bp</span> de la levadura <span class="elsevierStyleItalic">(Saccharomyces cerevisiae)</span> en la que es un componente esencial del complejo enzimático de las ribonucleasas (RNasa) H2. Esto sugería que, en los mamíferos, el gen <span class="elsevierStyleItalic">RNASEH2B</span> podría funcionar en un complejo equivalente, y que componentes adicionales de las RNasa H, pudieran estar mutados en el síndrome de Aicardi-Goutieres. Por estudios sobre levadura se estableció que el gen del AGS3 <span class="elsevierStyleItalic">(RNASEH2C)</span> era el ortólogo humano de la segunda subunidad de la RNasa H2 de la levadura S. <span class="elsevierStyleItalic">cerevisiae</span> que codifica una proteína bioquímicamente relacionada con la RNASEH2A humana. En mamíferos, la RNasa H2 se considera que actúa removiendo los fragmentos de ARN de Okazaki durante la replicación del ADN, y la escisión de nucleótidos simples de las uniones ADN:ADN. Sin embargo, la RNASEH2A humana no se encontraba en ninguno de los tres <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> del AGS secuenciados, sino en el cromosoma 19p13.13. Por ello, el hallazgo de que en nuestra familia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> se identificara una mutación en la región cromosómica (19p13.13) que incluía el gen de la RNASEH2A demostró la existencia de un nuevo <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> responsable del síndrome, el AGS4, y llevó a establecer la estructura del gen de la RNASEH2A humana, y su relación con la tercera subunidad del complejo enzimático. Así, la homología de los tres genes del AGS2, AGS3 y AGS4 con el complejo <span class="elsevierStyleItalic">Rnh2Ap-Rnh2Bp-Rnh2Cp</span> de la levadura predecía que las proteínas humanas de estos tres genes podrían formar un complejo proteico con actividad RNasa H2. Mediante clonación de los genes humanos, se confirmó que las tres subunidades de dicho complejo proteico interactúan <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a><span class="elsevierStyleItalic">.</span></p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, la transcripción reversa resulta esencial para el proceso de replicación de los retrovirus, y los híbridos ADN-ARN que se forman durante este proceso pueden ser susceptibles a la degradación por las RNasa H endógenas. Por ello, la alteración de la actividad de la RNasa H2 modificaría las defensas frente a las infecciones virales al reducirse la destrucción de los híbridos retrovirales ADN-ARN. Como en el síndrome de Aicardi-Goutieres no se ha demostrado infección, un posible mecanismo es que, por la reducción de la función de la RNasa H2 debida a la mutación, se incrementen los valores de híbridos ARN-ADN endógenos, que estimularían la producción de interferón alfa. Como consecuencia, la sobreproducción de interferón alfa en el sistema nervioso central (SNC) podría explicar muchos de los hallazgos neuropatológicos del síndrome de Aicardi-Goutieres.</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mismos autores demostraron que el gen TREX1 (AGS1) también participa en el proceso de eliminación de estructuras anómalas del ADN, y que la pérdida de esta actividad de TREX1 desencadena una alteración de la respuesta inmunológica normal a través de la exonucleasa 3′-5′ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. En el ratón Trexl<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>−/−, la mutación con pérdida de función produce miocarditis inflamatoria (que se ha observado en algunos pacientes con síndrome de Aicardi-Goutiéres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>), lo que sugiere que esta enzima tiene un papel en la regulación inmunológica.</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, el estudio de 127 familias con criterios clínicos de síndrome de Aicardi-Goutiéres ha permitido identificar mutaciones bialélicas (homocigotas o hetrocigotas compuestas) en los cuatro genes. Basándose en la correlación fenotipo-genotipo, parecen existir dos formas de presentación clínica, una más precoz y de mayor mortalidad (TREX1) y otra más tardía y de mayor supervivencia (RNASEH2B)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "BIBLIOGRAFÍA" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bs0005" "bibliografiaReferencia" => array:8 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bb0005" "etiqueta" => "1." "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Síndrome de Aicardi-Goutières" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "A. De la Fuente Juárez" 1 => "L. Sánchez Pozón" 2 => "A. Muñoz Prades" 3 => "J. Campistol Plana" 4 => "R. 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Información del artículo
ISSN: 16954033Idioma original: Español
DOI:10.1157/13128014
Datos actualizados diariamente
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| 2024 Noviembre | 8 | 11 | 19 |
| 2024 Octubre | 85 | 38 | 123 |
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| 2020 Marzo | 54 | 11 | 65 |
| 2020 Febrero | 35 | 9 | 44 |
| 2020 Enero | 29 | 11 | 40 |
| 2019 Diciembre | 65 | 12 | 77 |
| 2019 Noviembre | 39 | 7 | 46 |
| 2019 Octubre | 35 | 13 | 48 |
| 2019 Septiembre | 30 | 6 | 36 |
| 2019 Agosto | 39 | 16 | 55 |
| 2019 Julio | 53 | 31 | 84 |
| 2019 Junio | 65 | 21 | 86 |
| 2019 Mayo | 95 | 16 | 111 |
| 2019 Abril | 86 | 19 | 105 |
| 2019 Marzo | 39 | 12 | 51 |
| 2019 Febrero | 31 | 16 | 47 |
| 2019 Enero | 24 | 15 | 39 |
| 2018 Diciembre | 41 | 19 | 60 |
| 2018 Noviembre | 86 | 20 | 106 |
| 2018 Octubre | 88 | 42 | 130 |
| 2018 Septiembre | 42 | 7 | 49 |
| 2018 Agosto | 1 | 0 | 1 |
| 2018 Julio | 1 | 0 | 1 |
| 2018 Junio | 10 | 0 | 10 |
| 2018 Mayo | 18 | 0 | 18 |
| 2018 Abril | 25 | 0 | 25 |
| 2018 Marzo | 21 | 0 | 21 |
| 2018 Febrero | 15 | 0 | 15 |
| 2018 Enero | 23 | 0 | 23 |
| 2017 Diciembre | 20 | 0 | 20 |
| 2017 Noviembre | 26 | 0 | 26 |
| 2017 Octubre | 20 | 0 | 20 |
| 2017 Septiembre | 22 | 0 | 22 |
| 2017 Agosto | 18 | 0 | 18 |
| 2017 Julio | 13 | 1 | 14 |
| 2017 Junio | 16 | 7 | 23 |
| 2017 Mayo | 33 | 7 | 40 |
| 2017 Abril | 18 | 4 | 22 |
| 2017 Marzo | 13 | 1 | 14 |
| 2017 Febrero | 15 | 10 | 25 |
| 2017 Enero | 15 | 1 | 16 |
| 2016 Diciembre | 23 | 4 | 27 |
| 2016 Noviembre | 61 | 4 | 65 |
| 2016 Octubre | 41 | 3 | 44 |
| 2016 Septiembre | 32 | 4 | 36 |
| 2016 Agosto | 21 | 0 | 21 |
| 2016 Julio | 14 | 1 | 15 |
| 2016 Mayo | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Abril | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Marzo | 4 | 0 | 4 |
| 2016 Febrero | 8 | 0 | 8 |
| 2016 Enero | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Diciembre | 7 | 0 | 7 |
| 2015 Noviembre | 4 | 0 | 4 |
| 2015 Agosto | 0 | 10 | 10 |
| 2015 Julio | 5 | 0 | 5 |
| 2015 Junio | 5 | 2 | 7 |
| 2015 Mayo | 11 | 0 | 11 |
| 2015 Abril | 8 | 7 | 15 |
| 2015 Marzo | 13 | 4 | 17 |
| 2015 Febrero | 11 | 8 | 19 |
| 2015 Enero | 10 | 2 | 12 |
| 2014 Diciembre | 16 | 3 | 19 |
| 2014 Noviembre | 7 | 2 | 9 |
| 2014 Octubre | 18 | 4 | 22 |
| 2014 Septiembre | 19 | 3 | 22 |
| 2014 Agosto | 19 | 4 | 23 |
| 2014 Julio | 19 | 1 | 20 |
| 2014 Junio | 42 | 5 | 47 |
| 2014 Mayo | 31 | 3 | 34 |
| 2014 Abril | 32 | 2 | 34 |
| 2014 Marzo | 30 | 7 | 37 |
| 2014 Febrero | 27 | 10 | 37 |
| 2014 Enero | 24 | 6 | 30 |
| 2013 Diciembre | 37 | 7 | 44 |
| 2013 Noviembre | 23 | 11 | 34 |
| 2013 Octubre | 33 | 4 | 37 |
| 2013 Septiembre | 35 | 18 | 53 |
| 2013 Agosto | 33 | 10 | 43 |
| 2013 Julio | 24 | 5 | 29 |
| 2013 Junio | 4 | 2 | 6 |
| 2013 Mayo | 4 | 0 | 4 |
| 2013 Abril | 2 | 1 | 3 |
| 2013 Marzo | 2 | 3 | 5 |
| 2013 Febrero | 17 | 2 | 19 |
| 2013 Enero | 3 | 0 | 3 |
| 2012 Diciembre | 8 | 0 | 8 |
| 2012 Noviembre | 2 | 0 | 2 |
| 2012 Octubre | 2 | 2 | 4 |
| 2012 Agosto | 1 | 1 | 2 |
| 2008 Noviembre | 1386 | 0 | 1386 |
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